Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte d'expression du suppresseur de tumeur MLL3 favorise le processus métastatique en induisant, via l'augmentation de la signalisation de l'interféron gamma, le développement de cellules cancéreuses présentant à la fois des caractéristiques épithéliales et mésenchymateuses

MLL3 loss drives metastasis by promoting a hybrid epithelial–mesenchymal transition state

Cui, Jihong ; Zhang, Chi ; Lee, Ji-Eun ; Bartholdy, Boris A. ; Yang, Dapeng ; Liu, Yu ; Erler, Piril ; Galbo, Phillip M. ; Hodge, Dayle Q. ; Huangfu, Danwei ; Zheng, Deyou ; Ge, Kai ; Guo, Wenjun

Phenotypic plasticity associated with the hybrid epithelial–mesenchymal transition (EMT) is crucial to metastatic seeding and outgrowth. However, the mechanisms governing the hybrid EMT state remain poorly defined. Here we showed that deletion of the epigenetic regulator MLL3, a tumour suppressor frequently altered in human cancer, promoted the acquisition of hybrid EMT in breast cancer cells. Distinct from other EMT regulators that mediate only unidirectional changes, MLL3 loss enhanced [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules, de tissus tumoraux et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription ATOH8, en se liant à la protéine SMAD3, favorise la sénescence cellulaire et prévient la tumorigenèse induite par l'oncogène RAS

ATOH8 binds SMAD3 to induce cellular senescence and prevent Ras-driven malignant transformation

Liu, Ximeng ; Li, Xu ; Wang, Shuang ; Liu, Qin ; Feng, Xianming ; Wang, Wenting ; Huang, Zhangduo ; Huang, Yongbo ; Wu, Jueheng ; Cai, Muyan ; Cai, Xiuyu ; Xu, Xiaonan ; Cai, Junchao ; Li, Mengfeng

The process of oncogene-induced senescence (OIS) and the conversion between OIS and malignant transformation during carcinogenesis is poorly understood. Here, we show that following overactivation of oncogene Ras in lung epithelial cells, high-level transforming growth factor β1 (TGF-β1)–activated SMAD3, but not SMAD2 or SMAD4, plays a determinant role in inducing cellular senescence independent of the p53/p16/p15 senescence pathways. Importantly, SMAD3 binds a potential tumor suppressor ATOH8 [...]

A partir d'une méta-analyse d'études d'association sur le génome entier incluant 100 204 patients atteints d'un cancer colorectal et 154 587 témoins (patients et témoins d'ascendance européenne ou est-asiatique), puis à partir de l'analyse multi-omique de muqueuses colorectales et d'autres tissus, cette étude identifie des gènes liés au développement de la maladie

Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries

Fernández-Rozadilla, Ceres ; Timofeeva, Maria ; Chen, Zhishan ; Law, Philip ; Thomas, Minta ; Schmit, Stephanie ; Díez-Obrero, Virginia ; Hsu, Li ; Fernandez-Tajes, Juan ; Palles, Claire ; Sherwood, Kitty ; Briggs, Sarah ; Svinti, Victoria ; Donnelly, Kevin ; Farrington, Susan ; Blackmur, James ; Vaughan-Shaw, Peter ; Shu, Xiao-Ou ; Long, Jirong ; Cai, Qiuyin ; Guo, Xingyi ; Lu, Yingchang ; Broderick, Peter ; Studd, James ; Huyghe, Jeroen ; Harrison, Tabitha ; Conti, David ; Dampier, Christopher ; Devall, Mathew ; Schumacher, Fredrick ; Melas, Marilena ; Rennert, Gad ; Obón-Santacana, Mireia ; Martín-Sánchez, Vicente ; Moratalla-Navarro, Ferran ; Oh, Jae Hwan ; Kim, Jeongseon ; Jee, Sun Ha ; Jung, Keum Ji ; Kweon, Sun-Seog ; Shin, Min-Ho ; Shin, Aesun ; Ahn, Yoon-Ok ; Kim, Dong-Hyun ; Oze, Isao ; Wen, Wanqing ; Matsuo, Keitaro ; Matsuda, Koichi ; Tanikawa, Chizu ; Ren, Zefang ; Gao, Yu-Tang ; Jia, Wei-Hua ; Hopper, John ; Jenkins, Mark ; Win, Aung Ko ; Pai, Rish ; Figueiredo, Jane ; Haile, Robert ; Gallinger, steven ; Woods, Michael ; Newcomb, Polly ; Duggan, David ; Cheadle, Jeremy ; Kaplan, Richard ; Maughan, Timothy ; Kerr, Rachel ; Kerr, David ; Kirac, Iva ; Bohm, Jan ; Mecklin, Lukka-Pekka ; Jousilahti, Pekka ; Knekt, Paul ; Aaltonen, Lauri ; Rissanen, Harri ; Pukkala, Eero ; Eriksson, Johan ; Cajuso, Tatiana ; Hänninen, Ulrika ; Kondelin, Johanna ; Palin, Kimmo ; Tanskanen, Tomas ; Renkonen-Sinisalo, Laura ; Zanke, Brent ; Mannisto, Satu ; Albanes, Demetrius ; Weinstein, Stephanie ; Ruiz-Narvaez, Edward ; Palmer, Julie ; Buchanan, Daniel ; Platz, Elizabeth ; Visvanathan, Kala ; Ulrich, Cornelia ; Siegel, Erin ; Brezina, Stefanie ; Gsur, Andrea ; Campbell, Peter ; Chang-Claude, Jenny ; Hoffmeister, Michael ; Brenner, Hermann ; Slattery, Martha ; Potter, John ; Tsilidis, Konstantinos ; Schulze, Matthias ; Gunter, Marc ; Murphy, Neil ; Castells, Antoni ; Castellvi-Bel, Sergi ; Moreira, Leticia ; Arndt, Volker ; Shcherbina, Anna ; Stern, Mariana ; Pardamean, Bens ; Bishop, Timothy ; Giles, Graham ; Southey, Melissa ; Idos, Gregory ; McDonnell, Kevin ; Abu-Ful, Zomoroda ; Greenson, Joel ; Shulman, Katerina ; Lejbkowicz, Flavio ; Offit, Kenneth ; Su, Yu-Ru ; Steinfelder, Robert ; Keku, Temitope ; Van Guelpen, Bethany ; Hudson, Thomas ; Hampel, Heather ; Pearlman, Rachel ; Berndt, Sonja ; Hayes, Richard ; Martinez, Marie Elena ; Thomas, Sushma ; Corley, Douglas ; Pharoah, Paul ; Larsson, Susanna ; Yen, Yun ; Lenz, Heinz-Josef ; White, Emily ; Li, Li ; Doheny, Kimberly ; Pugh, Elizabeth ; Shelford, Tameka ; Chan, Andrew ; Cruz-Correa, Marcia ; Lindblom, Annika ; Hunter, David ; Joshi, Amit ; Schafmayer, Clemens ; Scacheri, Peter ; Kundaje, Anshul ; Nickerson, Deborah ; Schoen, Robert ; Hampe, Jochen ; Stadler, Zsofia ; Vodicka, Pavel ; Vodickova, Ludmila ; Vymetalkova, Veronika ; Papadopoulos, Nickolas ; Edlund, Chistopher ; Gauderman, William ; Thomas, Duncan ; Shibata, David ; Toland, Amanda ; Markowitz, Sanford ; Kim, Andre ; Chanock, Stephen ; van Duijnhoven, Franzel ; Feskens, Edith ; Sakoda, Lori ; Gago-Dominguez, Manuela ; Wolk, Alicja ; Naccarati, Alessio ; Pardini, Barbara ; FitzGerald, Liesel ; Lee, Soo Chin ; Ogino, Shuji ; Bien, Stephanie ; Kooperberg, Charles ; Li, Christopher ; Lin, Yi ; Prentice, Ross ; Qu, Conghui ; Bézieau, Stéphane ; Tangen, Catherine ; Mardis, Elaine ; Yamaji, Taiki ; Sawada, Norie ; Iwasaki, Motoki ; Haiman, Christopher ; Le Marchand, Loic ; Wu, Anna ; Qu, Chenxu ; McNeil, Caroline ; Coetzee, Gerhard ; Hayward, Caroline ; Deary, Ian ; Harris, Sarah ; Theodoratou, Evropi ; Reid, Stuart ; Walker, Marion ; Ooi, Li Yin ; Moreno, Víctor ; Casey, Graham ; Gruber, Stephen ; Tomlinson, Ian ; Zheng, Wei ; Dunlop, Malcolm ; Houlston, Richard ; Peters, Ulrike

Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of mortality worldwide. We conducted a genome-wide association study meta-analysis of 100,204 CRC cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestry, identifying 205 independent risk associations, of which 50 were unreported. We performed integrative genomic, transcriptomic and methylomic analyses across large bowel mucosa and other tissues. Transcriptome- and methylome-wide association studies revealed an additional 53 risk associations. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ligase E3 TRIM21, en gouvernant la protéolyse de CD73, favorise l'immunité antitumorale

Proteolytic regulation of CD73 by TRIM21 orchestrates tumor immunogenicity

Fu, Ziyi ; Chen, Siqi ; Zhu, Yueming ; Zhang, Donghong ; Xie, Ping ; Jiao, Qiao ; Chi, Junlong ; Xu, Shipeng ; Xue, Yifan ; Lu, Xinghua ; Song, Xinxin ; Cristofanilli, Massimo ; Gradishar, William J. ; Kalinsky, Kevin ; Yin, Yongmei ; Zhang, Bin ; Wan, Yong

Despite the rapid utilization of immunotherapy, emerging challenges to the current immune checkpoint blockade need to be resolved. Here, we report that elevation of CD73 levels due to its aberrant turnover is correlated with poor prognosis in immune-cold triple-negative breast cancers (TNBCs). We have identified TRIM21 as an E3 ligase that governs CD73 destruction. Disruption of TRIM21 stabilizes CD73 that in turn enhances CD73-catalyzed production of adenosine, resulting in the suppression of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de mélanome et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression de l'isoforme LAP1C au niveau de la membrane nucléaire interne contribue à l'agressivité de la maladie en rendant le noyau capable de s'adapter au processus migratoire et invasif des cellules cancéreuses

LAP1 supports nuclear adaptability during constrained melanoma cell migration and invasion

Jung-Garcia, Yaiza ; Maiques, Oscar ; Monger, Joanne ; Rodriguez-Hernandez, Irene ; Fanshawe, Bruce ; Domart, Marie-Charlotte ; Renshaw, Matthew J. ; Marti, Rosa M. ; Matias-Guiu, Xavier ; Collinson, Lucy M. ; Sanz-Moreno, Victoria ; Carlton, Jeremy G.

Metastasis involves dissemination of cancer cells away from a primary tumour and colonization at distal sites. During this process, the mechanical properties of the nucleus must be tuned since they pose a challenge to the negotiation of physical constraints imposed by the microenvironment and tissue structure. We discovered increased expression of the inner nuclear membrane protein LAP1 in metastatic melanoma cells, at the invasive front of human primary melanoma tumours and in metastases. [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire métastatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le répresseur transcriptionnel ZBTB18, en réduisant l'accessibilité des promoteurs des gènes impliqués dans le processus métastatique, réprime la voie de signalisation du facteur de croissance TGF bêta 1 et réduit la migration ainsi que l'invasion des cellules cancéreuses

ZBTB18 restricts chromatin accessibility and prevents transcriptional adaptations that drive metastasis

Wang, Ruishan ; Bhatt, Akshita B. ; Minden-Birkenmaier, Benjamin A. ; Travis, Olivia K. ; Tiwari, Srishti ; Jia, Hong ; Rosikiewicz, Wojciech ; Martinot, Ophelie ; Childs, Eleanor ; Loesch, Robin ; Tossou, Guenole ; Jamieson, Sophie ; Finkelstein, David ; Xu, Beisi ; Labelle, Myriam

Metastases arise from rare cancer cells that successfully adapt to the diverse microenvironments encountered during dissemination through the bloodstream and colonization of distant tissues. How cancer cells acquire the ability to appropriately respond to microenvironmental stimuli remains largely unexplored. Here, we report an epigenetic pliancy mechanism that allows cancer cells to successfully metastasize. We find that a decline in the activity of the transcriptional repressor ZBTB18 defines [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome rhinopharyngé, de modèles murins et d'échantillons tumoraux inclus en paraffine après prélèvement sur des patients, cette étude met en évidence le rôle du facteur de transcription TEAD4 dans le caractère agressif et la progression de la maladie

TEAD4 is a master regulator of high-risk nasopharyngeal carcinoma

Wang, Ya-Qin ; Wu, Dong-Hong ; Wei, Denghui ; Shen, Jia-Yi ; Huang, Zi-Wei ; Liang, Xiao-Yu ; Cho, William C.S. ; Ma, Jun ; Lv, Jiawei ; Chen, Yu-Pei

The molecular basis underlying nasopharyngeal carcinoma (NPC) remains unclear. Recent progress in transcriptional regulatory network analysis helps identify the master regulator (MR) proteins that transcriptionally define malignant tumor phenotypes. Here, we investigated transcription factor-target interactions and identified TEA domain transcription factor 4 (TEAD4) as an MR of high-risk NPC. Precisely, TEAD4 promoted NPC migration, invasion and cisplatin resistance, depending on its [...]

Cet article passe en revue les principales fonctions des lymphocytes T delta gamma dans l'immunité antitumorale, examine leur valeur pronostique et identifie les concepts et approches thérapeutiques reposant sur ces cellules

The emerging roles of gamma delta T cells in cancer immunotherapy

Mensurado, Sofia ; Blanco-Domínguez, Rafael ; Silva-Santos, Bruno

Current cancer immunotherapies are primarily predicated on αβ T cells, with a stringent dependence on MHC-mediated presentation of tumour-enriched peptides or unique neoantigens that can limit their efficacy and applicability in various contexts. After two decades of preclinical research and preliminary clinical studies involving very small numbers of patients, γδ T cells are now being explored as a viable and promising approach for cancer immunotherapy. The unique features of γδ T cells, [...]

Cet article présente une méthode de séquençage compatible avec les échantillons tumoraux congelés et permettant d'amplifier simultanément l'ARN et l'ADN pour déterminer l'hétérogénéité transcriptomique et génomique des cellules

scONE-seq: A single-cell multi-omics method enables simultaneous dissection of phenotype and genotype heterogeneity from frozen tumors

Yu, Lei ; Wang, Xinlei ; Mu, Quanhua ; Tam, Sindy Sing Ting ; Loi, Danson Shek Chun ; Chan, Aden K. Y. ; Poon, Wai Sang ; Ng, Ho-Keung ; Chan, Danny T. M. ; Wang, Jiguang ; Wu, Angela Ruohao

Single-cell multi-omics can provide a unique perspective on tumor cellular heterogeneity. Most previous single-cell whole-genome RNA sequencing (scWGS-RNA-seq) methods demonstrate utility with intact cells from fresh samples. Among them, many are not applicable to frozen samples that cannot produce intact single-cell suspensions. We have developed scONE-seq, a versatile scWGS-RNA-seq method that amplifies single-cell DNA and RNA without separating them from each other and hence is compatible [...]

Menée notamment à partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas" et d'échantillons tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine après prélèvement sur 335 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules traité par anti-PD1/PDL-1, cette étude présente une approche méthodologique pour prédire l'immunogénicité des néo-épitopes, en particulier ceux associés au complexe majeur d'histocompatibilité II (CMH II), et met en évidence le rôle du CMH II dans la sélection immunitaire

MHC II immunogenicity shapes the neoepitope landscape in human tumors

Kim, Jeong Yeon ; Cha, Hongui ; Kim, Kyeonghui ; Sung, Changhwan ; An, Jinhyeon ; Bang, Hyoeun ; Kim, Hyungjoo ; Yang, Jin Ok ; Chang, Suhwan ; Shin, Incheol ; Noh, Seung-Jae ; Shin, Inkyung ; Cho, Dae-Yeon ; Lee, Se-Hoon ; Choi, Jung Kyoon

Despite advances in predicting physical peptide-major histocompatibility complex I (pMHC I) binding, it remains challenging to identify functionally immunogenic neoepitopes, especially for MHC II. By using the results of >36,000 immunogenicity assay, we developed a method to identify pMHC whose structural alignment facilitates T cell reaction. Our method predicted neoepitopes for MHC II and MHC I that were responsive to checkpoint blockade when applied to >1,200 samples of various tumor types. [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et à partir de l'analyse génomique, transcriptomique et protéomique de 86 échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un glioblastome primitif ou récidivant, cette étude examine l'effet des traitements sur l'évolution des caractéristiques tumorales, cartographie l'évolution du profil transcriptomique à l'échelle cellulaire puis identifie des cibles thérapeutiques

A single-cell atlas of glioblastoma evolution under therapy reveals cell-intrinsic and cell-extrinsic therapeutic targets

Wang, Lin ; Jung, Jangham ; Babikir, Husam ; Shamardani, Karin ; Jain, Saket ; Feng, Xi ; Gupta, Nalin ; Rosi, Susanna ; Chang, Susan ; Raleigh, David ; Solomon, David ; Phillips, Joanna J. ; Diaz, Aaron A.

Recent longitudinal studies of glioblastoma (GBM) have demonstrated a lack of apparent selection pressure for specific DNA mutations in recurrent disease. Single-cell lineage tracing has shown that GBM cells possess a high degree of plasticity. Together this suggests that phenotype switching, as opposed to genetic evolution, may be the escape mechanism that explains the failure of precision therapies to date. We profiled 86 primary-recurrent patient-matched paired GBM specimens with [...]