Menée à l'aide d'un modèle murin et d'échantillons tumoraux infectés par le virus de l'hépatite B ainsi que d'échantillons tissulaires adjacents aux tissus infectés par le virus, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine X du virus de l'hépatite B favorise, en augmentant la stabilité de la protéine GRP78 via la protéine TRIM25, l'expression de la mannosidase MAN1B1 et facilite l'hépatocarcinogenèse

Hepatitis B virus X protein promotes MAN1B1 expression by enhancing stability of GRP78 via TRIM25 to facilitate hepatocarcinogenesis

You, Hongjuan ; Zhang, Ning ; Yu, Tong ; Ma, Lihong ; Li, Qi ; Wang, Xing ; Yuan, Dongchen ; Kong, Delong ; Liu, Xiangye ; Hu, Wei ; Liu, Dongsheng ; Kong, Fanyun ; Zheng, Kuiyang ; Tang, Renxian

Background : GRP78 has been implicated in hepatocarcinogenesis. However, the clinical relevance, biological functions and related regulatory mechanisms of GRP78 in hepatitis B virus (HBV)-associated hepatoma carcinoma (HCC) remain elusive. Methods : The association between GRP78 expression and HBV-related HCC was investigated. The effects of HBV X protein (HBX) on GRP78 and MAN1B1 expression, biological functions of GRP78 and MAN1B1 in HBX-mediated HCC cells and mechanisms related to TRIM25 on [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du poumon, de la technologie d'édition CRISPER/Cas9 et de modèles murins, cette étude identifie deux paralogues de RAS (HRAS et NRAS) impliqués dans la suppression tumorale

Multiplexed screens identify RAS paralogues HRAS and NRAS as suppressors of KRAS-driven lung cancer growth

Tang, Rui ; Shuldiner, Emily G. ; Kelly, Marcus ; Murray, Christopher W. ; Hebert, Jess D. ; Andrejka, Laura ; Tsai, Min K. ; Hughes, Nicholas W. ; Parker, Mitchell I. ; Cai, Hongchen ; Li, Yao-Cheng ; Wahl, Geoffrey M. ; Dunbrack, Roland L. ; Jackson, Peter K. ; Petrov, Dmitri A. ; Winslow, Monte M.

Oncogenic KRAS mutations occur in approximately 30% of lung adenocarcinoma. Despite several decades of effort, oncogenic KRAS-driven lung cancer remains difficult to treat, and our understanding of the regulators of RAS signalling is incomplete. Here to uncover the impact of diverse KRAS-interacting proteins on lung cancer growth, we combined multiplexed somatic CRISPR/Cas9-based genome editing in genetically engineered mouse models with tumour barcoding and high-throughput barcode sequencing. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome gastrique humain, d'échantillons de tissus tumoraux ou sains, d'organoïdes et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine PTBP1, en préservant la protéine c-Myc de sa dégradation protéasomique, maintient le caractère "souche" des cellules cancéreuses et favorise la progression tumorale

PTBP1 drives c-Myc-dependent gastric cancer progression and stemness

Ni, Tengyang ; Chu, Zewen ; Tao, Li ; Zhao, Yang ; Zhu, Miao ; Luo, Yuanyuan ; Sunagawa, Masataka ; Wang, Haibo ; Liu, Yanqing

Background : Gastric cancer (GC) tumorigenesis and treatment failure are caused by cancer stem cells. Polypyrimidine tract binding protein 1 (PTBP1) was shown to be involved in the development of embryonic stem cells and is now being considered as a therapeutic target for tumour progression and stem-cell characteristics. Methods : PTBP1 expression in GC samples was detected using tissue microarrays. Proliferation, colony formation, spheroid formation and stem-cell analysis were used to examine [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer hépatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine CLOCK cytosolique, en acétylant la PRPP synthétase, favorise la synthèse de nucléotides et la croissance tumorale

Nucleus-exported CLOCK acetylates PRPS to promote de novo nucleotide synthesis and liver tumour growth

Liu, Tong ; Wang, Zheng ; Ye, Leiguang ; Duan, Yuran ; Jiang, Hongfei ; He, Haiyan ; Xiao, Liwei ; Wu, Qingang ; Xia, Yan ; Yang, Mengke ; Wu, Ke ; Yan, Meisi ; Ji, Guimei ; Shen, Yuli ; Wang, Lei ; Li, Lin ; Zheng, Peixiang ; Dong, Bofei ; Shao, Fei ; Qian, Xu ; Yu, Rilei ; Zhang, Zhiren ; Lu, Zhimin ; Xu, Daqian

Impairment of the circadian clock is linked to cancer development. However, whether the circadian clock is modulated by oncogenic receptor tyrosine kinases remains unclear. Here we demonstrated that receptor tyrosine kinase activation promotes CK2-mediated CLOCK S106 phosphorylation and subsequent disassembly of the CLOCK–BMAL1 dimer and suppression of the downstream gene expression in hepatocellular carcinoma (HCC) cells. In addition, CLOCK S106 phosphorylation exposes its nuclear export [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine S100A10, via son transfert dans les vésicules extracellulaires et la régulation des protéines cargo de ces cellules, favorise le développement de la maladie et sa progression

S100A10 promotes HCC development and progression via transfer in extracellular vesicles and regulating their protein cargos

Wang, Xia ; Huang, Hongyang ; Sze, Karen Man-Fong ; Wang, Jin ; Tian, Lu ; Lu, Jingyi ; Tsui, Yu-Man ; Ma, Hoi Tang ; Lee, Eva ; Chen, Ao ; Lee, Joyce ; Wang, Ying ; Yam, Judy Wai Ping ; Cheung, Tan-To ; Guan, Xinyuan ; Ng, Irene Oi-Lin

Objective : Growing evidence indicates that tumour cells exhibit characteristics similar to their lineage progenitor cells. We found that S100 calcium binding protein A10 (S100A10) exhibited an expression pattern similar to that of liver progenitor genes. However, the role of S100A10 in hepatocellular carcinoma (HCC) progression is unclear. Furthermore, extracellular vesicles (EVs) are critical mediators of tumourigenesis and metastasis, but the extracellular functions of S100A10, particularly [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux d'origine humaine et d'un modèle murin, cette étude met en évidence, chez certains patients, une association entre l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et une hyperprogression de la tumeur puis démontre que les interactions entre les voies oncogènes, métaboliques et immunogènes favorisent cette hyperprogression

Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy

Li, Gaopeng ; Choi, Jae Eun ; Kryczek, Ilona ; Sun, Yilun ; Liao, Peng ; Li, Shasha ; Wei, Shuang ; Grove, Sara ; Vatan, Linda ; Nelson, Reagan ; Schaefer, Grace ; Allen, Steven G. ; Sankar, Kamya ; Fecher, Leslie A. ; Mendiratta-Lala, Mishal ; Frankel, Timothy L. ; Qin, Angel ; Waninger, Jessica J. ; Tezel, Alangoya ; Alva, Ajjai ; Lao, Christopher D. ; Ramnath, Nithya ; Cieslik, Marcin ; Harms, Paul W. ; Green, Michael D. ; Chinnaiyan, Arul M. ; Zou, Weiping

Immune checkpoint blockade (ICB) can produce durable responses against cancer. We and others have found that a subset of patients experiences paradoxical rapid cancer progression during immunotherapy. It is poorly understood how tumors can accelerate their progression during ICB. In some preclinical models, ICB causes hyperprogressive disease (HPD). While immune exclusion drives resistance to ICB, counterintuitively, patients with HPD and complete response (CR) following ICB manifest comparable [...]

Menée à partir d'échantillons plasmatiques et d'échantillons tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine après prélèvement sur des patients atteints d'un mélanome et participant à un essai multicentrique de phase III évaluant le bévacizumab, cette étude met en évidence le rôle de la galectine-1 dans la reprogrammation des cellules endothéliales et dans la réponse au bévacizumab

Circulating galectin-1 delineates response to bevacizumab in melanoma patients and reprograms endothelial cell biology

Bannoud, Nadia ; Stupirski, Juan C. ; Cagnoni, Alejandro J. ; Hockl, Pablo F. ; Pérez Sáez, Juan M. ; García, P. Alfredo ; Mahmoud, Yamil D. ; Gambarte Tudela, Julián ; Scheidegger, Marco A. ; Marshall, Andrea ; Corrie, Pippa G. ; Middleton, Mark R. ; Mariño, Karina V. ; Girotti, M. Romina ; Croci, Diego O. ; Rabinovich, Gabriel A.

Blockade of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling with bevacizumab, a humanized anti-VEGF monoclonal antibody (mAb), or with receptor tyrosine kinase inhibitors, has improved progression-free survival and, in some indications, overall survival across several types of cancers by interrupting tumor angiogenesis. However, the clinical benefit conferred by these therapies is variable, and tumors from treated patients eventually reinitiate growth. Previously we demonstrated, in mouse [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons sanguins et de xénogreffes de mélanomes d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur NGFR, en réduisant l'expression des ligands activant les cellules NK et en augmentant l'expression de la stéaroyl-coenzyme A désaturase 1, préserve les cellules cancéreuses de la destruction

Escape from NK cell tumor surveillance by NGFR-induced lipid remodeling in melanoma

Lehmann, Julia ; Caduff, Nicole ; Krzywińska, Ewelina ; Stierli, Salome ; Salas-Bastos, Adrian ; Loos, Benjamin ; Levesque, Mitchell P. ; Dummer, Reinhard ; Stockmann, Christian ; Münz, Christian ; Diener, Johanna ; Sommer, Lukas

Metastatic disease is a major cause of death for patients with melanoma. Melanoma cells can become metastatic not only due to cell-intrinsic plasticity but also due to cancer-induced protumorigenic remodeling of the immune microenvironment. Here, we report that innate immune surveillance by natural killer (NK) cells is bypassed by human melanoma cells expressing the stem cell marker NGFR. Using in vitro and in vivo cytotoxic assays, we show that NGFR protects melanoma cells from NK [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes de cancer du pancréas sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses, via l'augmentation de l'expression du récepteur LPAR4 induite par le stress environnemental ou la chimiothérapie, favorisent la production d'une matrice extracellulaire riche en fibronectine ainsi que l'initiation tumorale

Pancreatic cancer cells upregulate LPAR4 in response to isolation stress to promote an ECM-enriched niche and support tumour initiation

Wu, Chengsheng ; Rakhshandehroo, Taha ; Wettersten, Hiromi I. ; Campos, Alejandro ; von Schalscha, Tami ; Jain, Shashi ; Yu, Ziqi ; Tan, Jiali ; Mose, Evangeline ; Childers, Betzaira G. ; Lowy, Andrew M. ; Weis, Sara M. ; Cheresh, David A.

Defining drivers of tumour initiation can provide opportunities to control cancer progression. Here we report that lysophosphatidic acid receptor 4 (LPAR4) becomes transiently upregulated on pancreatic cancer cells exposed to environmental stress or chemotherapy where it promotes stress tolerance, drug resistance, self-renewal and tumour initiation. Pancreatic cancer cells gain LPAR4 expression in response to stress by downregulating a tumour suppressor, miR-139-5p. Even in the absence of [...]

Menée à partir de données moléculaires du projet "The Cancer Genome Atlas" et de la base CARIS, cette étude analyse les caractéristiques moléculaires des tumeurs gastro-intestinales avec microsatellites stables (MSS) et charge mutationnelle élevée par rapport aux tumeurs gastro-intestinales avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN et instabilité des microsatellites ou des tumeurs avec MSS et faible charge mutationnelle

Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study

Wang, Jingyuan ; Xiu, Joanne ; Farrell, Alex ; Baca, Yasmine ; Arai, Hiroyuki ; Battaglin, Francesca ; Kawanishi, Natsuko ; Soni, Shivani ; Zhang, Wu ; Millstein, Joshua ; Shields, Anthony F. ; Grothey, Axel ; Weinberg, Benjamin A. ; Marshall, John L. ; Lou, Emil ; Khushman, Moh'd ; Sohal, Davendra P. S. ; Hall, Michael J. ; Liu, Tianshu ; Oberley, Matthew ; Spetzler, David ; Korn, W. Michael ; Shen, Lin ; Lenz, Heinz-Josef

Background : Genomic signatures contributing to high tumour mutational burden (TMB-H) independent from mismatch-repair deficiency (dMMR) or microsatellite instability-high (MSI-H) status are not well studied. We aimed to characterise molecular features of microsatellite stable (MSS) TMB-H gastrointestinal tumours. Methods : Molecular alterations of 48 606 gastrointestinal tumours from Caris Life Sciences (CARIS) identified with next-generation sequencing were compared among MSS–TMB-H, [...]

Cet article passe en revue les modèles murins humanisés pour la recherche en immuno-cancérologie, examine leurs avantages et leurs limites, décrit les protocoles permettant de greffer sur des souris immunodéficientes des tumeurs d'origine humaine ou des éléments du système immunitaire humain puis identifie les futurs axes de recherche

Humanized mouse models for immuno-oncology research

Chuprin, Jane ; Buettner, Hannah ; Seedhom, Mina O. ; Greiner, Dale L. ; Keck, James G. ; Ishikawa, Fumihiko ; Shultz, Leonard D. ; Brehm, Michael A.

Immunotherapy has emerged as a promising treatment paradigm for many malignancies and is transforming the drug development landscape. Although immunotherapeutic agents have demonstrated clinical efficacy, they are associated with variable clinical responses, and substantial gaps remain in our understanding of their mechanisms of action and specific biomarkers of response. Currently, the number of preclinical models that faithfully recapitulate interactions between the human immune system and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du microbiote intestinal dans les effets antitumoraux de la restriction calorique

The antitumour effects of caloric restriction are mediated by the gut microbiome

Mao, Yu-Qin ; Huang, Jia-Ting ; Zhang, Shi-Long ; Kong, Chao ; Li, Zhan-Ming ; Jing, Hui ; Chen, Hui-Ling ; Kong, Chao-Yue ; Huang, Sheng-Hui ; Cai, Pei-Ran ; Han, Bing ; Wang, Li-Shun

Calorie restriction (CR) and intermittent fasting (IF) without malnutrition reduce the risk of cancer development. Separately, CR and IF can also lead to gut microbiota remodelling. However, whether the gut microbiota has a role in the antitumour effect related to CR or IF is still unknown. Here we show that CR, but not IF, protects against subcutaneous MC38 tumour formation through a mechanism that is dependent on the gut microbiota in female mice. After CR, we identify enrichment of [...]

Cet article compare les effets biologiques d'une irradiation par ions carbone avec ceux d'une irradiation photonique et identifie les mécanismes pouvant expliquer une plus grande efficacité antitumorale des ions carbone par rapport aux photons

The ‘stealth-bomber’ paradigm for deciphering the tumour response to carbon-ion irradiation

Wozny, Anne-Sophie ; Rodriguez-Lafrasse, Claire

Numerous studies have demonstrated the higher biological efficacy of carbon-ion irradiation (C-ions) and their ballistic precision compared with photons. At the nanometre scale, the reactive oxygen species (ROS) produced by radiation and responsible for the indirect effects are differentially distributed according to the type of radiation. Photon irradiation induces a homogeneous ROS distribution, whereas ROS remain condensed in clusters in the C-ions tracks. Based on this linear energy [...]