Nouveau programme AcSé

Objectifs du nouveau programme AcSé

Ce nouveau programme AcSé doit permettre de :

• répondre aux questions de recherche clinique actuelles posées par les dernières thérapies ciblées autorisées, grâce à un programme multi-bras, multi-cibles et multi-médicaments ;
• fournir à un plus grand nombre de patients, dans un cadre optimisé et sécurisé, des traitements innovants jusqu'alors réservés à un nombre limité de patients. 

L'évaluation de médicaments ciblant une anomalie moléculaire dans des indications autres que celles disposant d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) demeure l'objectif général de ce programme. Il est donc maintenu, dans une approche renouvelée, au bénéfice des patients. Il est régi par une charte AcSé, qui a été actualisée le 26 juin 2023 et pour laquelle le Comité de déontologie et d’éthique de l’Institut a émis un avis favorable.

Ce nouveau programme sera amené à évoluer. Il s'appuiera sur des méthodologies innovantes, comme l'utilisation de critères principaux composites, combinant des critères cliniques et de qualité de vie. Les cohortes, ciblant une question biologique, pourront être composées de plusieurs bras de traitement. Des combinaisons de traitements peuvent également être envisagées.

Depuis les premiers essais AcSé, les programmes de dépistage moléculaire se sont considérablement développés, avec la généralisation du séquençage de nouvelle génération (NGS), désormais disponible dans les 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire mis en place par l'Institut, ou dans ceux du plan France Médecine Génomique 2025. Ces tests de dépistage peuvent également être réalisés dans le cadre de programmes de recherche chez des patients en première ligne de traitement. Ces initiatives permettront d'identifier les patients éligibles pour ce nouvel essai et de leur donner accès à un traitement correspondant aux anomalies identifiées, ce qui n'est pas toujours possible actuellement.

Enfin, ce nouveau programme vise à fournir davantage de preuves d'efficacité et de comparaison.

Mise en place de quatre premières cohortes

Quatre premières cohortes, construites avec les nouveaux contours du programme de recherche clinique AcSé, doivent être mises en place. Elles seront ouvertes aux maladies non ciblées par les AMM, ou par le remboursement de ces médicaments.

Cohorte ciblant les fusions de gènes pour tous les cancers 

Les réarrangements géniques sont des événements extrêmement rares dans la plupart des cancers. Leur prévalence globale est de moins de 1 %. Certains d’entre eux, comme ceux des gènes ALK, ROS1, NTRK, NRG2, RET et FGFR, peuvent être ciblés par des inhibiteurs spécifiques qui ont démontré leur efficacité. Bien qu’ils soient retrouvés dans de nombreux types de cancers (localisations différentes ou sous-types d’une même localisation), ces inhibiteurs ne sont actuellement autorisés en France que pour un nombre réduit de cancers. Par exemple, les inhibiteurs de NTRK sont uniquement disponibles pour les enfants atteints de cancers avec un réarrangement de NTRK. Les inhibiteurs de ROS1 ne sont disponibles que pour les patients atteints de cancers bronchiques avec un réarrangement de ROS1. 

Cohorte ciblant les anomalies sensibles aux inhibiteurs de PARP dans les tumeurs solides hors AMM

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la réparation homologue de l’ADN tumoral, induisent une sensibilité particulière aux inhibiteurs de PARP, en particulier dans la prise en soins des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire ou d’un cancer du sein et plus récemment du cancer du pancréas et de la prostate. Ils permettent d’améliorer significativement leur pronostic. Outre les gènes BRCA, d’autres gènes de la « recombinaison homologue », sont corrélés à une efficacité toute particulière de ces inhibiteurs de PARP. Ces altérations sont retrouvées dans de nombreux types de cancers différents. Pourtant en France, les inhibiteurs de PARP ne sont aujourd’hui pas accessibles à l’ensemble d’entre eux. Des questions se posent sur leur utilisation en combinaison à d’autres traitements. 

Cohorte ciblant les anomalies du gène ErBb2 pour les cancers solides ou hématologiques 

Les altérations de la voie HER2, que ce soit les amplifications ou les mutations, sont retrouvées dans de nombreux types tumoraux. Le développement récent de nouvelles technologies a conduit à une troisième génération de conjugués anticorps-médicaments (ADC) qui combinent un index thérapeutique plus large avec un profil de toxicité optimal. Parmi ce type d’ADC, certains ont démontré une activité significative dans un large éventail de tumeurs solides présentant une expression élevée ou faible de HER2 ou des mutations de HER2. En France, ces médicaments ne restent aujourd’hui uniquement disponibles que pour certaines patientes atteintes d'un cancer du sein avec amplification de l’HER2. 

Cohorte ciblant les instabilités microsatellitaires, hors cancers colorectaux et de l’endomètre 

Les tumeurs à phénotype d’instabilité des microsatellites et deficient Mismatch Repair (MSI/dMMR) sont liées à des altérations de gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Les tumeurs solides de l’adulte, qu’elles soient sporadiques ou familiales (syndrome de Lynch), et suivant la nature de la tumeur primitive, représentent jusqu’à 10 % des cas, lorsqu’ils sont à un stade avancé. Il a été notamment démontré l’efficacité des anticorps ciblant PD1 ou PD-L1 chez des patients avec un cancer colorectal ou un cancer de l’endomètre avancé. Actuellement en France, seuls les patients atteints d’un cancer colorectal ont accès à ces médicaments en première ligne de traitement.

Deux premiers essais cliniques lancés en 2024

Dans le cadre de ce nouveau programme, le réseau des centres de lutte français contre le cancer Unicancer promeut deux premiers essais cliniques de phase 2 : "Pan-MSI-AcSé" et "AcSé FGFR", avec le soutien financier de l’Institut.

L’essai Pan-MSI-AcSé est coordonné par le Pr Thierry André (Hôpital Saint-Antoine – APHP), en collaboration avec le laboratoire pharmaceutique GSK. Il vise à évaluer l'efficacité du dostarlimab, un traitement d’immunothérapie, pour certains cancers avancés et non opérables. Ce traitement est destiné aux cancers présentant des anomalies génétiques spécifiques appelées dMMR/MSI, et concerne plusieurs types de cancers, comme ceux de l'estomac et du pancréas. L'objectif est de comparer le dostarlimab à la chimiothérapie standard pour déterminer quel traitement est le plus efficace. Les inclusions ont déjà commencé (à Brest) et, à terme, 120 patients seront inclus dans 25 centres en France.

L’essai AcSé FGFR est coordonné par le Pr Christophe Le Tourneau (Institut Curie, Paris), en collaboration avec le laboratoire Incyte. Il vise à tester le pemigatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les anomalies des gènes FGFR. Ce traitement est déjà prescrit dans les cancers urothéliaux et les cholangiocarcinomes. L'essai vise à déterminer son efficacité sur d’autres types de cancers présentant les anomalies FGFR ciblées par le pemigatinib. Cet essai se distingue par une méthodologie innovante en ce qu'il évaluera l'efficacité du pemigatinib utilisé seul, en se concentrant sur la croissance et la réponse des tumeurs. Les premiers patients devraient être inclus d'ici à la fin de l’année 2024.

En savoir plus sur le nouveau programme AcSé : communiqué de presse du 19/04/2022

En savoir plus sur les essais cliniques Pan-MSI-ACSE et AcSé FGFR : communiqué de presse du 31/05/2024