La recherche sur les CAR T-cells

L’immunothérapie à base de cellules T chimériques à récepteur d'antigène (CAR T-cells) a révolutionné le traitement clinique contre les formes sévères de cancer. En conséquence, la recherche académique sur les CAR T-cells se développe rapidement.

Le prélèvement des lymphocytes chez les patients éligibles au traitement par des CAR T-cells autologues ne peut être réalisé que dans un établissement autorisé à prélever des cellules à des fins thérapeutiques conformément aux articles R. 1242-8 et suivants du Code de la santé publique. Le stockage des cellules prélevées est organisé dans l'attente de leur prise en charge par l'établissement pharmaceutique exploitant l'autorisation de mise sur le marché.

Un cadre juridique pour l'utilisation des CAR T-cells en France

Les avancées dans ce domaine soulèvent de nombreuses questions d’ordre éthique, pratique et juridique. Pour y répondre, et à la demande du ministère en charge de la Santé, l’Institut a réuni en 2017 l’ensemble des acteurs (scientifiques, cliniciens, professionnels de la santé, sociétés savantes, institutionnels, laboratoires pharmaceutiques) impliqués dans l’utilisation et la recherche sur ces thérapies, afin d’engager des discussions et proposer des pistes de travaux à mener. Toutes les questions liées aux CAR T-cells ont été discutées, notamment sur leur utilisation et la gestion des stratégies thérapeutiques et du profil d'innocuité, ainsi que l'organisation des soins et la recherche.

En s’appuyant sur ces réunions, la Direction des recommandations et du médicament de l’Institut a mené un travail collaboratif pour définir les critères d’utilisation des CAR T-cells au niveau national. Ces critères définissent des prérequis en termes réglementaires – plateau technique, transports (avant et après transformation) – et de ressources humaines – qualifications, compétences des personnels médicaux et paramédicaux – pour des CAR T-cells utilisés dans les indications de leur AMM. Ce cadre juridique a fait l’objet d’un arrêté, daté du 28 mars 2019 et modifié le 8 août 2019.

Par ailleurs, l’arrêté du 30 avril 2019 et l’arrêté du 8 juillet 2019 précisent que la prise en charge du tisagenlecleucel et de l’axicabtagene ciloleucel par l’assurance maladie est subordonnéeau recueil et à la transmission de certaines informations relatives à la prescription de ces produits et au suivi des patients à l’Agence technique de l’information sur l’hospitalisation (ATIH).

Enfin, l'arrêté du 19 mai 2021 limite l'utilisation des CAR T-cells autologues à certains établissements de santé, et en dresse la liste des critères requis.

Un groupe de travail dédié à la recherche académique sur les CAR T-cells

En novembre 2017, à la demande du Pr. Agnès Buzyn, alors ministre des Solidarités et de la Santé, l’Institut a réuni l’ensemble des acteurs impliqués dans l’utilisation et la recherche sur cette technique afin d’engager des discussions et proposer des pistes de travaux à mener. Un groupe de travail dédié à la recherche académique sur les CAR T-cells a ainsi été constitué.

En 2018 et 2019, l'Institut a animé les travaux de trois sous-groupes de travail dédiés :

• à la recherche fondamentale et translationnelle ;
• aux prérequis de produits et de production ;
• à la recherche clinique.

La restitution de l’ensemble de ces travaux a été présentée au cours d'un séminaire national sur les CAR T-cells le 15 avril 2019, en lien avec les acteurs nationaux : Direction générale de l'organisation des soins (DGOS), Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), INSERM, Haute Autorité de santé (HAS), chercheurs académiques, et avec la participation d’experts internationaux (European Hematology Association (EHA), European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), chercheurs académiques).

Au-delà des priorités nationales pour la recherche académique sur les CAR T-cells, les principaux problèmes soulevés concernent les vecteurs, les bonnes pratiques de fabrication (BPF) pour la recherche fondamentale, les aspects réglementaires et le transfert à la recherche clinique, le financement de projets coûteux et le suivi épidémiologique et biologique des patients.

Labellisation d'un réseau national de recherche sur les CAR T-cells

Un appel à candidatures lancé en 2023

La France dispose d'excellentes structures et équipes dans le domaine de la recherche sur les CAR T-cells, mais cette recherche peine à être reconnue au niveau international et à faire passer les CAR T-cells académiques à la phase de développement clinique. Pour soutenir la structuration de la recherche académique sur les CAR T-cells et autres thérapies géniques innovantes en cancérologie, l'Institut a lancé un appel à candidatures intitulé "Labellisation d’un réseau national de recherche sur les CAR T-cells et autres thérapies géniques innovantes en cancérologie" en 2023.

Suite à cette diffusion, le consortium national de recherche sur les thérapies cellulaires (UNITC) a déposé un dossier de candidature pour faire de la France un acteur majeur de la recherche sur les CAR T-cells.

Ce consortium regroupe les cinq structures françaises d'excellence suivantes :

• la Société française d'immunothérapie du cancer (FITC) ;
• l’Institut Carnot CALYM (consortium pour l'accélération de l'innovation et son transfert dans le domaine des lymphomes) ;
• l’Institut Carnot OPALE (organisation pour le partenariat dans les leucémies) ;
• le registre DESCAR-T, registre national des patients traités par CAR-T cells en France ;
• la Société française d'immunologie (SFI).

Le comité international d'évaluation scientifique a considéré que cette candidature répondait aux objectifs généraux définis dans l'AAC et, conformément à son avis, l'Institut a labellisé le consortium UNITC le 24 avril 2024.

Cette labellisation d’une durée de trois ans, assortie d’un financement de 300 000 euros, doit permettre de répondre aux défis posés par les connaissances actuelles et d'anticiper les besoins sur les années à venir.

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Objectifs du réseau UNITC, labellisé en 2024

Les objectifs de ce réseau seront multiples :

• promouvoir les aspects multidisciplinaires et transversaux de la recherche sur les cellules CAR T et autres thérapies géniques innovantes de manière complémentaire, cohérente et intégrée ;
• encourager le regroupement et la collaboration entre les groupes existants au niveau national ;
• renforcer les capacités académiques en termes d'innovation, de conception et de gestion de projets de recherche fondamentale, translationnelle et clinique ;
• améliorer le profil international et l'attractivité de la recherche française sur les cellules CAR T ;
• développer la coopération européenne et internationale dans ce domaine.

Le développement d'un réseau fort dédié à l'avancement des thérapies cellulaires n'est pas seulement une quête scientifique ou clinique. En favorisant la collaboration, en accélérant l'innovation et en élargissant l'accès aux traitements de pointe, un tel réseau constitue une clé pour ouvrir de nouvelles perspectives dans la lutte contre le cancer. En structurant et en pilotant ainsi la recherche sur les CAR T-cells, le consortium UNITC espère faire de la France un acteur majeur de la recherche dans ce domaine.

Valorisation scientifique, institutionnelle et internationale

Les progrès de la recherche sur les CAR T-cells en France ont fait l’objet de plusieurs présentations faites par l’Institut au cours de congrès internationaux.

En 2019, notamment, l'Institut a présenté :

• un poster intitulé : "CAR T-cells challenge in France: a work developed by the French National Cancer Institute" au premier congrès européen CAR T-cells coorganisé par l’European Hematology Association (EHA) et l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT), en février à Paris ;
• une communication orale intitulée :"Steps to take into account with the arrival of CAR T-cells therapy" au 24^e congrès de l’EHA, en juin à Amsterdam.

Par ailleurs, un registre spécifique a été créé pour enregistrer et suivre les traitements par CAR T-cells. Il s'agit du registre DESCART. Ce Dispositif d’Enregistrement et de Suivi des CAR-T regroupe actuellement les industriels Gilead, Novartis et Bristol-Myers-Squibb, ainsi que les groupes d’experts LYSA, IFM, GRAALL, SFCE et SFGM-TC. Il comptait 1824 patients enregistrés (85 % lymphomes, 8 % ALL et 7 % myélome) en date du 12 septembre 2022, soit environ 50 patients/mois sur 37 centres autorisés.

Les CAR T-cells et le projet T2EVOLVE

L'Institut participe à T2EVOLVE ("Accelerating development and improving access to CAR and TCR engineered T cell therapy" - Accélérer le développement et améliorer l'accès à la thérapie cellulaire CAR et TCR), une entreprise commune européenne pilotée par l'Initiative en matière de médicaments innovants (IMI). L'IMI est un partenariat public-privé de l'Union européeene qui finance l'innovation dans le domaine de la santé et de la recherche, et qui est actuellement en cours de transition vers l'initiative en matière de santé innovante.

Lancé opérationnellement en janvier 2021, T2EVOLVE est un projet d'une durée de 5 ans. Sous la codirection et la coordination du Pr Michael Hudecek, MD (Universitätsklinikum Würzburg, Allemagne) et du Dr Hélène Negre, PhD (Servier Iris et chef de projet EPFIA), T2EVOLVE vise à résoudre plusieurs problèmes liés à l'accès aux cellules T modifiées en Europe : coût de fabrication, manque de standardisation entre les essais cliniques dans ce domaine, besoin de biomarqueurs pour mieux prédire la sécurité et l'efficacité de ces thérapies, équité d'accès dans les différents pays et systèmes de soins de santé en Europe.

L'Institut est responsable de plusieurs tâches dans deux modules de travail :

• le WP2, qui traite spécifiquement du besoin d'information des patients, de leur engagement et de leur participation aux décisions de santé dans le domaine des cellules T modifiées. L'objectif final de ce WP est de fournir un livre blanc à la Commission européenne résumant les obstacles à l'accès aux cellules T modifiées en Europe et suggérant des sources de levier pour y remédier ;
• le WP5, qui traite des besoins de normalisation des pratiques analytiques dans ce domaine, dans le but d'améliorer la prédiction et la comparaison de la sécurité et de l'efficacité des produits. L'objectif final de ce groupe de travail est de fournir des lignes directrices pour la normalisation des essais analytiques, qui seront largement distribuées aux principales parties prenantes en Europe.

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