Menée à l'aide de modèles murins et d'organoïdes, cette étude démontre que les mécanismes d'élimination des mutations peuvent conduire à la cancérisation des tissus mammaires

Mechanisms that clear mutations drive field cancerization in mammary tissue

Ciwinska, Marta ; Messal, Hendrik A. ; Hristova, Hristina R. ; Lutz, Catrin ; Bornes, Laura ; Chalkiadakis, Theofilos ; Harkes, Rolf ; Langedijk, Nathalia S. M. ; Hutten, Stefan J. ; Menezes, Renée X. ; Jonkers, Jos ; Prekovic, Stefan ; Wesseling, Jelle ; Thompson, Alastair M. ; Nik-Zainal, Serena ; Sawyer, Elinor J. ; Davies, Helen R. ; Futreal, Andrew ; Navin, Nicholas E. ; Hwang, E. Shelley ; van Rheenen, Jacco ; Behbod, Fariba ; Lips, Esther H. ; Schmidt, Marjanka ; Wessels, Lodewyk F. A. ; Rea, Daniel ; Bhattacharjee, Proteeti ; Stobart, Hilary ; Collyar, Deborah ; Pinto, Donna ; Verschuur, Ellen ; van Oirsouw, Marja ; Simons, Benjamin D. ; Scheele, Colinda L. G. J. ; Grand Challenge, Precision Consortium

Oncogenic mutations are abundant in the tissues of healthy individuals, but rarely form tumours1–3. Yet, the underlying protection mechanisms are largely unknown. To resolve these mechanisms in mouse mammary tissue, we use lineage tracing to map the fate of wild-type and Brca1−/−;Trp53−/− cells, and find that both follow a similar pattern of loss and spread within ducts. Clonal analysis reveals that ducts consist of small repetitive units of self-renewing cells that give rise to short-lived [...]

Menée à partir de l'analyse de 65 lignées d'organoïdes dérivés de tumeurs pancréatiques issues de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des conditions hypoxiques et la déficience de Wnt favorisent l'évolution épidermoïde de la tumeur

Wnt-deficient and hypoxic environment orchestrates squamous reprogramming of human pancreatic ductal adenocarcinoma

Tamagawa, Hiroki ; Fujii, Masayuki ; Togasaki, Kazuhiro ; Seino, Takashi ; Kawasaki, Shintaro ; Takano, Ai ; Toshimitsu, Kohta ; Takahashi, Sirirat ; Ohta, Yuki ; Matano, Mami ; Kawasaki, Kenta ; Machida, Yujiro ; Sekine, Shigeki ; Machinaga, Akihito ; Sasai, Ken ; Kodama, Yuzo ; Kakiuchi, Nobuyuki ; Ogawa, Seishi ; Hirano, Tomonori ; Seno, Hiroshi ; Kitago, Minoru ; Kitagawa, Yuko ; Iwasaki, Eisuke ; Kanai, Takanori ; Sato, Toshiro

Human pancreatic cancer is characterized by the molecular diversity encompassing native duct-like and squamous cell-like identities, but mechanisms underlying squamous transdifferentiation have remained elusive. To comprehensively capture the molecular diversity of human pancreatic cancer, we here profiled 65 patient-derived pancreatic cancer organoid lines, including six adenosquamous carcinoma lines. H3K27me3-mediated erasure of the ductal lineage specifiers and hijacking of the TP63-driven [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un adénocarcinome ou d'un carcinome épidermoïde du poumon et menée à partir d'échantillons pulmonaires sains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine oncofoetale IGF2BP3 favorise la production de certaines isoformes de microARNs

Oncofetal IGF2BP3-mediated control of microRNA structural diversity in the malignancy of early-stage lung adenocarcinoma

Fujiwara, Yuko ; Takahashi, Ryou-u ; Saito, Motonobu ; Umakoshi, Michinobu ; Shimada, Yoko ; Koyama, Kei ; Yatabe, Yasushi ; Watanabe, Shun-ichi ; Koyota, Souichi ; Minamiya, Yoshihiro ; Tahara, Hidetoshi ; Kono, Koji ; Shiraishi, Kouya ; Kohno, Takashi ; Goto, Akiteru ; Tsuchiya, Naoto

Dysfunction of microRNAs (miRNAs) has been implicated in the pathogenesis of cancer and its principle is expected to be applicable for diagnosis. However, we do not know enough about the nature of miRNA dysfunction as an integrated cellular system. We show that oncofetal IGF2BP3 selectively regulates isoform production of miRNAs, resulting in significant changes in the cellular seed occupancy and structural component of cancer-related miRNAs, which contributes to the establishment of malignant [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un mésothéliome pleural, cette étude identifie 54 programmes d'expression génique et dresse une cartographie cellulaire du microenvironnement tumoral

Single-Cell View of Tumor Microenvironment Gradients in Pleural Mesothelioma

Giotti, Bruno ; Dolasia, Komal ; Zhao, William ; Cai, Peiwen ; Sweeney, Robert ; Merritt, Elliot ; Kiner, Evgeny ; Kim, Grace S. ; Bhagwat, Atharva ; Nguyen, Thinh ; Hegde, Samarth ; Fitzgerald, Bailey G. ; Shroff, Sanjana ; Dawson, Travis ; García-Barros, Mónica ; Abdul-Ghafar, Jamshid ; Chen, Rachel ; Gnjatic, Sacha ; Soto, Alan ; Brody, Rachel ; Kim-Schulze, Seunghee ; Chen, Zhihong ; Beaumont, Kristin G. ; Merad, Miriam ; Flores, Raja M. ; Sebra, Robert P. ; Horowitz, Amir ; Marron, Thomas U. ; Tocheva, Anna ; Wolf, Andrea ; Tsankov, Alexander M.

Immunotherapies have shown great promise in pleural mesothelioma (PM), yet most patients still do not achieve significant clinical response, highlighting the importance of improving the understanding of the tumor microenvironment (TME). Here, we utilized high-throughput, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to de novo identify 54 expression programs and construct a comprehensive cellular catalog of the PM TME. We found four cancer-intrinsic programs associated with poor disease outcome and a [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique spatiale d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas et menée à l'aide de cocultures tridimensionnelles de fibroblastes CAFs et de cellules cancéreuses d'origine murine, cette étude met en évidence un remodelage du microenvironnement tumoral lié à un traitement néoadjuvant comportant une chimiothérapie de type FOLFIRINOX suivie d'une radiothérapie fractionnée en combinaison avec le 5-fluorouracile ou la capécitabine

Spatially resolved analysis of pancreatic cancer identifies therapy-associated remodeling of the tumor microenvironment

Shiau, Carina ; Cao, Jingyi ; Gong, Dennis ; Gregory, Mark T. ; Caldwell, Nicholas J. ; Yin, Xunqin ; Cho, Jae-Won ; Wang, Peter L. ; Su, Jennifer ; Wang, Steven ; Reeves, Jason W. ; Kim, Tae Kyung ; Kim, Youngmi ; Guo, Jimmy A. ; Lester, Nicole A. ; Bae, Jung Woo ; Zhao, Ryan ; Schurman, Nathan ; Barth, Jamie L. ; Ganci, Maria L. ; Weissleder, Ralph ; Jacks, Tyler ; Qadan, Motaz ; Hong, Theodore S. ; Wo, Jennifer Y. ; Roberts, Hannah ; Beechem, Joseph M. ; Castillo, Carlos Fernandez-del ; Mino-Kenudson, Mari ; Ting, David T. ; Hemberg, Martin ; Hwang, William L.

In combination with cell-intrinsic properties, interactions in the tumor microenvironment modulate therapeutic response. We leveraged single-cell spatial transcriptomics to dissect the remodeling of multicellular neighborhoods and cell–cell interactions in human pancreatic cancer associated with neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy. We developed spatially constrained optimal transport interaction analysis (SCOTIA), an optimal transport model with a cost function that includes both spatial [...]