Menée à l'aide de modèles murins de carcinome hépatocellulaire, de la cytométrie en flux et d'une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une cellule unique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la translocation nucléaire de l'adénylate cyclase 7, en favorisant la transcription de la chimiokine CCL5, augmente l'immunité antitumorale induite par les lymphocytes T CD8+

Nuclear translocation of plasma membrane protein ADCY7 potentiates T cell-mediated antitumour immunity in HCC

Chen, Jianan ; Jiang, Youhai ; Hou, Minghui ; Liu, Chunliang ; Liu, Erdong ; Zong, Yali ; Wang, Xiang ; Meng, Zhengyuan ; Gu, Mingye ; Su, Yu ; Wang, Hongyang ; Fu, Jing

Background : The potency of T cell-mediated responses is a determinant of immunotherapy effectiveness in treating malignancies; however, the clinical efficacy of T-cell therapies has been limited in hepatocellular carcinoma (HCC) owing to the extensive immunosuppressive microenvironment. Objective : Here, we aimed to investigate the key genes contributing to immune escape in HCC and raise a new therapeutic strategy for remoulding the HCC microenvironment. Design : The genome-wide in vivo [...]

Menée à partir de données de séquençage du génome entier d'échantillons tumoraux, cette étude examine le rôle des amplifications de l'ADN extrachromosomique dans la progression tumorale

Mapping extrachromosomal DNA amplifications during cancer progression

Kim, Hoon ; Kim, Soyeon ; Wade, Taylor ; Yeo, Eunchae ; Lipsa, Anuja ; Golebiewska, Anna ; Johnson, Kevin C. ; An, Sepil ; Ko, Junyong ; Nam, Yoonjoo ; Lee, Hwa Yeon ; Kang, Seunghyun ; Chung, Heesuk ; Niclou, Simone P. ; Moon, Hyo-Eun ; Paek, Sun Ha ; Bafna, Vineet ; Luebeck, Jens ; Verhaak, Roel G. W.

To understand the role of extrachromosomal DNA (ecDNA) amplifications in cancer progression, we detected and classified focal amplifications in 8,060 newly diagnosed primary cancers, untreated metastases and heavily pretreated tumors. The ecDNAs were detected at significantly higher frequency in untreated metastatic and pretreated tumors compared to newly diagnosed cancers. Tumors from chemotherapy-pretreated patients showed significantly higher ecDNA frequency compared to untreated cancers. In [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de mélanome, de sphéroïdes, d'échantillons tumoraux d'origine humaine et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle de l'apolipoprotéine E dans la résistance des cellules cancéreuses invasives à la ferroptose

Secreted Apoe rewires melanoma cell state vulnerability to ferroptosis

More, Sanket ; Bonnereau, Julie ; Wouters, David ; Spotbeen, Xander ; Karras, Panagiotis ; Rizzollo, Francesca ; Killian, Theo ; Venken, Tom ; Naulaerts, Stefan ; Vervoort, Ellen ; Ganne, Maarten ; Nittner, David ; Verhoeven, Jelle ; Bechter, Oliver ; Bosisio, Francesca ; Lambrechts, Diether ; Sifrim, Alejandro ; Stockwell, Brent R. ; Swinnen, Johannes V. ; Marine, Jean Christophe ; Agostinis, Patrizia

A major therapeutic barrier in melanoma is the coexistence of diverse cellular states marked by distinct metabolic traits. Transitioning from a proliferative to an invasive melanoma phenotype is coupled with increased ferroptosis vulnerability. However, the regulatory circuits controlling ferroptosis susceptibility across melanoma cell states are unknown. In this work, we identified Apolipoprotein E (APOE) as the top lipid-metabolism gene segregating the melanoma MITFhigh/AXLlow [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les macrophages MerTK+ favorisent la progression tumorale et la résistance aux immunothérapies via l'activation de la voie de signalisation de l'axe "récepteur d'aryl hydrocarbone - ligand ALKAL1"

MerTK+ macrophages promote melanoma progression and immunotherapy resistance through AhR-ALKAL1 activation

Wu, Naming ; Li, Jun ; Li, Lu ; Yang, Liu ; Dong, Liyun ; Shen, Chen ; Sha, Shanshan ; Fu, Yangxue ; Dong, Enzhu ; Zheng, Fang ; Tan, Zheng ; Tao, Juan

Despite our increasing understanding of macrophage heterogeneity, drivers of macrophage phenotypic and functional polarization in the microenvironment are not fully elucidated. Here, our single-cell RNA sequencing data identify a subpopulation of macrophages expressing high levels of the phagocytic receptor MER proto-oncogene tyrosine kinase (MerTK+ macrophages), which is closely associated with melanoma progression and immunotherapy resistance. Adoptive transfer of the MerTK+ macrophages into [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la sémaphorine 3D favorise la progression tumorale et le développement de métastases via la modification de la polarisation des macrophages associés à la tumeur

Semaphorin 3D promotes pancreatic ductal adenocarcinoma progression and metastasis through macrophage reprogramming

Thielman, Noelle R. J. ; Funes, Vanessa ; Davuluri, Sanjana ; Ibanez, Hector E. ; Sun, Wei-Chih ; Fu, Juan ; Li, Keyu ; Muth, Stephen ; Pan, Xingyi ; Fujiwara, Kenji ; Henderson, MacKenzie ; Teh, Selina Shiqing ; Zhu, Qingfeng ; Thompson, Elizabeth ; Jaffee, Elizabeth M. ; Kolodkin, Alex ; Meng, Fengxi ; Zheng, Lei

Axon guidance molecules are frequently altered in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) and influence PDA progression. However, the molecular mechanism remained unclear. Using genetically engineered mouse models to examine semaphorin 3D (SEMA3D), we identified a dual role for tumor- and nerve-derived SEMA3D in the malignant transformation of pancreatic epithelial cells and invasive PDA development. Pancreatic-specific knockout of the SEMA3D gene from the KRASG12D and TP53R172H mutation [...]

Menée à partir de l'analyse génomique d'échantillons tissulaires normaux ou d'échantillons tumoraux provenant de patients atteints d'un cancer urothélial, cette étude met en évidence le rôle des variants structurels complexes de l'ADN extrachromosomique dans l'évolution tumorale et la résistance thérapeutique

The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution

Nguyen, Duy D. ; Hooper, William F. ; Liu, Weisi ; Chu, Timothy R. ; Geiger, Heather ; Shelton, Jennifer M. ; Shah, Minita ; Goldstein, Zoe R. ; Winterkorn, Lara ; Helland, Adrienne ; Sigouros, Michael ; Manohar, Jyothi ; Moyer, Jenna ; Al Assaad, Majd ; Semaan, Alissa ; Cohen, Sandra ; Madorsky Rowdo, Florencia ; Wilkes, David ; Osman, Mohamed ; Singh, Rahul R. ; Sboner, Andrea ; Valentine, Henkel L. ; Abbosh, Phillip ; Tagawa, Scott T. ; Nanus, David M. ; Nauseef, Jones T. ; Sternberg, Cora N. ; Molina, Ana M. ; Scherr, Douglas ; Inghirami, Giorgio ; Mosquera, Juan Miguel ; Elemento, Olivier ; Robine, Nicolas ; Faltas, Bishoy M.

Advanced urothelial cancer is a frequently lethal disease characterized by marked genetic heterogeneity1. In this study, we investigated the evolution of genomic signatures caused by endogenous and external mutagenic processes and their interplay with complex structural variants (SVs). We superimposed mutational signatures and phylogenetic analyses of matched serial tumours from patients with urothelial cancer to define the evolutionary dynamics of these processes. We show that APOBEC3-induced [...]