Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons tissulaires hépatiques et d'échantillons sériques issus de patients présentant une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et atteints ou non d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une population de macrophages dérivés de monocytes contribuent à la progression d'une MASH vers un carcinome hépatocellulaire en rendant le microenvironnement tumoral favorable à cette transformation

Compromised macrophages contribute to progression of MASH to hepatocellular carcinoma in FGF21KO mice

Shi, Xiaoju ; Zheng, Qianqian ; Wang, Xingtong ; Guo, Wei ; Lin, Ziqi ; Gao, Yonglin ; Shore, Emily ; Martin, Robert C. ; Lv, Guoyue ; Li, Yan

Metabolic dysfunction–associated steatohepatitis is well accepted as a potential precursor of hepatocellular carcinoma. Previously, we reported that fibroblast growth factor 21 (FGF21) revealed a novel anti-inflammatory activity via inhibiting the TLR4–IL-17A signaling, which could be a potential anticarcinogenetic mechanism to prevent to MASH-HCC transition. Here, we set out to determine whether FGF21 has a major impact on Kupffer cells’ (KCs) ability during MASH-HCC transition. We found [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer gastrique et d'un modèle murin de métastases pulmonaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine IQGAP3 augmente la croissance tumorale en maintenant l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules cancéreuses

IQGAP3 signalling mediates intratumoral functional heterogeneity to enhance malignant growth

Shimura, Mitsuhiro ; Matsuo, Junichi ; Pang, ShuChin ; Jangphattananont, Nawaphat ; Hussain, Aashiq ; Rahmat, Muhammad Bakhait ; Lee, Jung-Won ; Douchi, Daisuke ; Tong, Jasmine Jie Lin ; Myint, Khine ; Srivastava, Supriya ; Teh, Ming ; Koh, Vivien ; Yong, Wei Peng ; So, Jimmy Bok Yan ; Tan, Patrick ; Yeoh, Khay-Guan ; Unno, Michiaki ; Chuang, Linda Shyue Huey ; Ito, Yoshiaki

Background : The elevation of IQGAP3 expression in diverse cancers indicates a key role for IQGAP3 in carcinogenesis. Although IQGAP3 was established as a proliferating stomach stem cell factor and a regulator of the RAS-ERK pathway, how it drives cancer growth remains unclear. Objective : We define the function of IQGAP3 in gastric cancer (GC) development and progression. Design : We studied the phenotypic changes caused by IQGAP3 knockdown in three molecularly diverse GC cell lines by [...]

Menée notamment à l'aide de modèles murins transgéniques de carcinome hépatocellulaire et d'échantillons tumoraux issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine WDR20 prévient la sénescence des cellules cancéreuses en favorisant, via l'orchestration de la déubiquitination du facteur de transcription c-Myc par les peptidases USP12 et USP46, l'activation transcriptionnelle du gène codant pour la kinase CDKN1A

WDR20 prevents hepatocellular carcinoma senescence by orchestrating the simultaneous USP12/46-mediated deubiquitination of c-Myc

Jiang, Li ; Qi, Xuxin ; Lai, Minshan ; Zhou, Jiahao ; Yuan, Meng ; You, Jieqiong ; Liu, Qiang ; Pan, Jinchang ; Zhao, Luyao ; Ying, Meidan ; Ji, Junfang ; Li, Ke ; Zhang, Yan ; Pan, Weiwei ; He, Qiaojun ; Yang, Bo ; Cao, Ji

The dysfunction of the ubiquitin–proteasome system (UPS) facilitates the malignant progression of hepatocellular carcinoma (HCC). While targeting the UPS for HCC therapy has been proposed, identifying effective targets has been challenging. In this study, we conducted a focused screen of siRNA libraries targeting UPS-related WD40 repeat (WDR) proteins and found that silencing WDR20, a deubiquitinating enzyme activating factor, selectively inhibited the proliferation of HCC cells without [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de l'oesophage, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la quiescine sulfhydryl oxydase 1 (QSOX1) facilite l'échappement immunitaire des cellules souches cancéreuses dormantes en favorisant l'expression de PD-L1 et l'exclusion des lymphocytes T CD8+

QSOX1 facilitates dormant esophageal cancer stem cells to evade immune elimination via PD-L1 upregulation and CD8 T cell exclusion

Wei, Jia-Ru ; Zhang, Baifeng ; Zhang, Yu ; Chen, Wo-Ming ; Zhang, Xiao-Ping ; Zeng, Ting-Ting ; Li, Yan ; Zhu, Ying-Hui ; Guan, Xin-Yuan ; Li, Lei

Dormant tumors, akin to the Sword of Damocles, can be reactivated after an unpredictable latency period, leading to lethal recurrence. Due to the absence of effective means to eradicate dormant tumors, tumor dormancy represents one of the most formidable challenges in clinical treatment. In this study, we have revealed that quiescent fibroblast-derived quiescin sulfhydryl oxidase 1 (QSOX1) shapes an oxidative niche, facilitating dormant cancer stem cells (DCSCs) to evade immune elimination by [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la nucléotidase CD73 favorise le développement de métastases en déclenchant la transition épithélio-mésenchymateuse via l'interaction avec la protéine Axl

CD73 promotes non–small cell lung cancer metastasis by regulating Axl signaling independent of GAS6

Zhu, Jianjie ; Du, Wenwen ; Zeng, Yuanyuan ; Liu, Ting ; Li, Jianjun ; Wang, Anqi ; Li, Yue ; Zhang, Weijie ; Huang, Jian-an ; Liu, Zeyi

Cancer metastasis is the dominant cause of mortality in non–small cell lung cancer (NSCLC) patients. Therefore, identification of metastasis-promoting molecules is important for cancer management and research. We demonstrate that CD73 was highly expressed in NSCLC tissues and cell lines, and overexpression of CD73 can promote NSCLC cell metastasis via the Axl/Smad3 signaling pathway. Moreover, we found that secreted CD73 can directly bind with site R55 located in Axl extracellular domain to [...]

Menée in vitro et ex vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la différence de rigidité entre les vaisseaux sanguins du cerveau et le parenchyme cérébral favorise la migration et l'infiltration des cellules cancéreuses

Differential stiffness between brain vasculature and parenchyma promotes metastatic infiltration through vessel co-option

Uroz, Marina ; Stoddard, Amy E. ; Sutherland, Bryan P. ; Courbot, Olivia ; Oria, Roger ; Li, Linqing ; Ravasio, Cara R. ; Ngo, Mai T. ; Yang, Jinling ; Tefft, Juliann B. ; Eyckmans, Jeroen ; Han, Xue ; Elosegui-Artola, Alberto ; Weaver, Valerie M. ; Chen, Christopher S.

In brain metastasis, cancer cells remain in close contact with the existing vasculature and can use vessels as migratory paths—a process known as vessel co-option. However, the mechanisms regulating this form of migration are poorly understood. Here we use ex vivo brain slices and an organotypic in vitro model for vessel co-option to show that cancer cell invasion along brain vasculature is driven by the difference in stiffness between vessels and the brain parenchyma. Imaging analysis [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux d'origine humaine et de modèles murins, cette étude identifie une population de lymphocytes T CD4+ présentant des propriétés de cellules souches et dont la différenciation va conditionner la réponse antitumorale du système immunitaire

Differentiation fate of a stem-like CD4 T cell controls immunity to cancer

Cardenas, Maria A. ; Prokhnevska, Nataliya ; Sobierajska, Ewelina ; Gregorova, Petra ; Medina, Christopher B. ; Valanparambil, Rajesh M. ; Greenwald, Rachel ; DelBalzo, Luke ; Bilen, Mehmet Asim ; Joshi, Shreyes ; Naryan, Vikram ; Master, Viraj A. ; Sanda, Martin G. ; Kissick, Haydn T.

The T cell response to cancer controls disease progression and response to immunotherapy1–3. Despite extensive knowledge regarding CD8 T cells, how CD4 T cells contribute to this process is less well understood. Here we identified a population of PD1+TCF1+ CD4 T cells with stem-like properties that are capable of self-renewal and differentiation into canonical CD4 effector cells. Primarily residing in tumour-draining lymph nodes (TDLNs), these tumour-specific CD4 T cells are restricted by T [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'une co-culture d'organoïdes de tumeurs et de lymphocytes T ainsi que d'une technique de criblage par mutagenèse utilisant la technologie d'édition CRISPR, cette étude met en évidence des variants régulant la sensibilité d'anticancéreux et identifie les mécanismes impliqués

Base editing screens define the genetic landscape of cancer drug resistance mechanisms

Coelho, Matthew A. ; Strauss, Magdalena E. ; Watterson, Alex ; Cooper, Sarah ; Bhosle, Shriram ; Illuzzi, Giuditta ; Karakoc, Emre ; Dinçer, Cansu ; Vieira, Sara F. ; Sharma, Mamta ; Moullet, Marie ; Conticelli, Daniela ; Koeppel, Jonas ; McCarten, Katrina ; Cattaneo, Chiara M. ; Veninga, Vivien ; Picco, Gabriele ; Parts, Leopold ; Forment, Josep V. ; Voest, Emile E. ; Marioni, John C. ; Bassett, Andrew ; Garnett, Mathew J.

Drug resistance is a principal limitation to the long-term efficacy of cancer therapies. Cancer genome sequencing can retrospectively delineate the genetic basis of drug resistance, but this requires large numbers of post-treatment samples to nominate causal variants. Here we prospectively identify genetic mechanisms of resistance to ten oncology drugs from CRISPR base editing mutagenesis screens in four cancer cell lines using a guide RNA library predicted to install 32,476 variants in 11 [...]

A partir de l'analyse de 16 049 dossiers d'autopsies réalisées sur des animaux issus de 292 espèces couvrant 3 clades de tétrapodes (amphibiens, sauropsides et mammifères), cette étude examine la prévalence des cancers chez les vertébrés et identifie les facteurs associés

Cancer Prevalence across Vertebrates

Compton, Zachary T. ; Mellon, Walker ; Harris, Valerie K. ; Rupp, Shawn ; Mallo, Diego ; Kapsetaki, Stefania E. ; Wilmot, Mallory ; Kennington, Ryan ; Noble, Kathleen ; Baciu, Cristina ; Ramirez, Lucia N. ; Peraza, Ashley ; Martins, Brian ; Sudhakar, Sushil ; Aksoy, Selin ; Furukawa, Gabriela ; Vincze, Orsolya ; Giraudeau, Mathieu ; Duke, Elizabeth G. ; Spiro, Simon ; Flach, Edmund ; Davidson, Hannah ; Li, Christopher I. ; Zehnder, Ashley ; Graham, Trevor A. ; Troan, Brigid V. ; Harrison, Tara M. ; Tollis, Marc ; Schiffman, Joshua D. ; Aktipis, C. Athena ; Abegglen, Lisa M. ; Maley, Carlo C. ; Boddy, Amy M.

Cancer is pervasive across multicellular species, but what explains the differences in cancer prevalence across species ? Using 16,049 necropsy records for 292 species spanning three clades of tetrapods (amphibians, sauropsids, and mammals), we found that neoplasia and malignancy prevalence increases with adult mass (contrary to Peto’s paradox) and somatic mutation rate but decreases with gestation time. The relationship between adult mass and malignancy prevalence was only apparent when we [...]

Cet article passe en revue les techniques d'imagerie multiplexée qui ont émergé durant la dernière décennie et ont permis de mieux comprendre l'organisation des tumeurs et leur microenvironnement

Spatial analysis by current multiplexed imaging technologies for the molecular characterisation of cancer tissues

Semba, Takashi ; Ishimoto, Takatsugu

Tumours are composed of tumour cells and the surrounding tumour microenvironment (TME), and the molecular characterisation of the various elements of the TME and their interactions is essential for elucidating the mechanisms of tumour progression and developing better therapeutic strategies. Multiplex imaging is a technique that can quantify the expression of multiple protein markers on the same tissue section while maintaining spatial positioning, and this method has been rapidly developed in [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation de l'ARN de transfert de la sélénocystéine favorise la résistance des métastases au stress oxydatif

Selenocysteine tRNA methylation promotes oxidative stress resistance in melanoma metastasis

Nease, Leona A. ; Church, Kellsey P. ; Delclaux, Ines ; Murakami, Shino ; Astorkia, Maider ; Zerhouni, Marwa ; Cascio, Graciela ; Hughes, Riley O. ; Aguirre, Kelsey N. ; Zumbo, Paul ; Dow, Lukas E. ; Jaffrey, Samie ; Betel, Doron ; Piskounova, Elena

Selenocysteine-containing proteins play a central role in redox homeostasis. Their translation is a highly regulated process and is dependent on two tRNASec isodecoders differing by a single 2′-O-ribose methylation called Um34. Here we characterized FTSJ1 as the Um34 methyltransferase and show that its activity is required for efficient selenocysteine insertion at the UGA stop codon during translation. Specifically, loss of Um34 leads to ribosomal stalling and decreased UGA recoding. [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le complexe protéique eI4F contrôle la signalisation des kinases ERK et MAPK dans les cellules de mélanome avec mutation BRAF ou NRAS

eIF4F controls ERK MAPK signaling in melanomas with BRAF and NRAS mutations

Valcikova, Barbora ; Vadovicova, Natalia ; Smolkova, Karolina ; Zacpalova, Magdalena ; Krejci, Pavel ; Lee, Shannon ; Rauch, Jens ; Kolch, Walter ; von Kriegsheim, Alexander ; Dorotikova, Anna ; Andrysik, Zdenek ; Vichova, Rachel ; Vacek, Ondrej ; Souček, Karel ; Uldrijan, Stjepan

The eIF4F translation initiation complex plays a critical role in melanoma resistance to clinical BRAF and MEK inhibitors. In this study, we uncover a function of eIF4F in the negative regulation of the rat sarcoma (RAS)/rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF)/mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK) mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway. We demonstrate that eIF4F is essential for controlling ERK signaling intensity in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de xénogreffes sur des modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un neuroblastome à haut risque de récidive, cette étude identifie les cellules cancéreuses qui persistent après une chimiothérapie puis examine leurs mécanismes de résistance

Identification and Characterization of Chemotherapy-Resistant High-Risk Neuroblastoma Persister Cells

Grossmann, Liron D. ; Chen, Chia-Hui ; Uzun, Yasin ; Thadi, Anusha ; Wolpaw, Adam J. ; Louault, Kévin ; Goldstein, Yael ; Surrey, Lea F. ; Martinez, Daniel ; Calafatti, Matteo ; Gerelus, Mark ; Gao, Peng ; Lee, Lobin ; Patel, Khushbu ; Kaufman, Rebecca S. ; Shani, Guy ; Farrel, Alvin ; Moshitch-Moshkovitz, Sharon ; Grimaldi, Paris ; Shapiro, Matthew ; Kendsersky, Nathan M. ; Lindsay, Jarrett M. ; Casey, Colleen E. ; Krytska, Kateryna ; Scolaro, Laura ; Tsang, Matthew ; Groff, David ; Matkar, Smita ; Kalna, Josh R. ; Mycek, Emily ; McDevitt, Jayne ; Runbeck, Erin ; Patel, Tasleema ; Bernt, Kathrin M. ; Asgharzadeh, Shahab ; DeClerck, Yves A. ; Mosse, Yael P. ; Tan, Kai ; Maris, John M.

Relapse rates in high-risk neuroblastoma remain exceedingly high. The malignant cells that are responsible for relapse have not been identified, and mechanisms of therapy resistance remain poorly understood. In this study, we used single-nucleus RNA sequencing and bulk whole-genome sequencing to identify and characterize the residual malignant persister cells that survive chemotherapy from a cohort of 20 matched diagnosis and definitive surgery tumor samples from patients treated with high-risk [...]