Menée à l'aide de lignées cellulaires dérivées du pancréas de modèles murins et menée à l'aide de données transcriptionnelles portant sur 36 échantillons de néoplasies mucineuses papillaires intracanalaires d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression du gène muté GNAS R201C favorise la transformation métaplasique des cellules épithéliales pancréatiques avec mutation KRAS G12D

Metabolic reprogramming by mutant GNAS creates an actionable dependency in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas

Makino, Yuki ; Rajapakshe, Kimal I ; Chellakkan Selvanesan, Benson ; Okumura, Takashi ; Date, Kenjiro ; Dutta, Prasanta ; Abou-Elkacem, Lotfi ; Sagara, Akiko ; Min, Jimin ; Sans, Marta ; Yee, Nathaniel ; Siemann, Megan J ; Enriquez, Jose ; Smith, Paytience ; Bhattacharya, Pratip ; Kim, Michael ; Dede, Merve ; Hart, Traver ; Maitra, Anirban ; Thege, Fredrik Ivar

Background : Oncogenic ‘hotspot’ mutations of KRAS and GNAS are two major driver alterations in intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs), which are bona fide precursors to pancreatic ductal adenocarcinoma. We previously reported that pancreas-specific KrasG12D and GnasR201C co-expression in p48Cre; KrasLSL-G12D; Rosa26LSL-rtTA; Tg (TetO-GnasR201C) mice (‘Kras;Gnas’ mice) caused development of cystic lesions recapitulating IPMNs. Objective : We aim to unveil the consequences of mutant [...]

Menée notamment à l'aide de xénogreffes de tumeurs gastriques sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine kinase DCLK1 favorise la progression tumorale en induisant le développement d'un phénotype pro-tumorigène

DCLK1 induces a pro-tumorigenic phenotype to drive gastric cancer progression

Afshar-Sterle, Shoukat ; Carli, Annalisa L.E. ; O’Keefe, Ryan ; Tse, Janson ; Fischer, Stefanie ; Azimpour, Alexander I. ; Baloyan, David ; Elias, Lena ; Thilakasiri, Pathum ; Patel, Onisha ; Ferguson, Fleur M. ; Eissmann, Moritz F. ; Chand, Ashwini L. ; Gray, Nathanael S. ; Busuttil, Rita ; Boussioutas, Alex ; Lucet, Isabelle S. ; Ernst, Matthias ; Buchert, Michael

Doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) is a proposed driver of gastric cancer (GC) that phosphorylates serine and threonine residues. Here, we showed that the kinase activity of DCLK1 orchestrated cancer cell–intrinsic and–extrinsic processes that led to pro-invasive and pro-metastatic reprogramming of GC cells. Inhibition of the kinase activity of DCLK1 reduced the growth of subcutaneous xenograft tumors formed from MKN1 human gastric carcinoma cells in mice and decreased the abundance of the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux ou d'échantillons de tissus adjacents normaux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du foie, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'acyl-coenzyme A synthétase ACSL6 favorise l'échappement immunitaire et la progression tumorale via l'activation de l'axe interleukine IL-18-facteur nucléaire NF-kappaB

ACSL6-activated IL-18R1–NF-κB promotes IL-18–mediated tumor immune evasion and tumor progression

Di, Yuqin ; Wang, Ziyang ; Xiao, Jing ; Zhang, Xiang ; Ye, Lvlan ; Wen, Xiangqiong ; Qin, Jiale ; Lu, Ligong ; Wang, Xiongjun ; He, Weiling

Aberrant activation of IL-18 signaling regulates tumor immune evasion and progression. However, the underlying mechanism remains unclear. Here, we report that long-chain acyl-CoA synthase 6 (ACSL6) is highly expressed in liver cancer and correlated with poor prognosis. ACSL6 promotes tumor growth, metastasis, and immune evasion mediated by IL-18, independent of its metabolic enzyme activity. Mechanistically, upon IL-18 stimulation, ACSL6 is phosphorylated by ERK2 at S674 and recruits IL-18RAP [...]

Cet article examine les mécanismes par lesquels le virus Epstein-Barr régule le métabolisme des cellules tumorales et leur microenvironnement

Metabolic regulation of the tumour and its microenvironment: The role of Epstein–Barr virus

Lee, Shen-Han ; Khoo, Alan Soo-Beng ; Griffiths, John R. ; Mat Lazim, Norhafiza

The Epstein–Barr virus (EBV), the first identified human tumour virus, infects over 95% of the individuals globally and has the potential to induce different types of cancers. It is increasingly recognised that EBV infection not only alters cellular metabolism, contributing to neoplastic transformation, but also utilises several non-cell autonomous mechanisms to shape the metabolic milieu in the tumour microenvironment (TME) and its constituent stromal and immune cells. In this review, we [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de tumeur mammaire ou pancréatique et de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le blocage intratumoral de la kinase MNK1 restreint l'adaptation métabolique de la tumeur et supprime les métastases hépatiques en réduisant la glycolyse et en augmentant la dépendance des cellules cancéreuses à la phosphorylation oxydative

Blocking tumor-intrinsic MNK1 kinase restricts metabolic adaptation and diminishes liver metastasis

Preston, Samuel E. J. ; Dahabieh, Michael S. ; Flores González, Raúl Ernesto ; Gonçalves, Christophe ; Richard, Vincent R. ; Leibovitch, Matthew ; Dakin, Eleanor ; Papadopoulos, Theodore ; Lopez Naranjo, Carolina ; McCallum, Paige A. ; Huang, Fan ; Gagnon, Natascha ; Perrino, Stephanie ; Zahedi, René P. ; Borchers, Christoph H. ; Jones, Russell G. ; Brodt, Pnina ; Miller, Wilson H. ; del Rincón, Sonia V.

Dysregulation of the mitogen-activated protein kinase interacting kinases 1/2 (MNK1/2)–eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) signaling axis promotes breast cancer progression. MNK1 is known to influence cancer stem cells (CSCs); self-renewing populations that support metastasis, recurrence, and chemotherapeutic resistance, making them a clinically relevant target. The precise function of MNK1 in regulating CSCs, however, remains unexplored. Here, we generated MNK1 knockout cancer cell lines, [...]

Cet article examine le rôle des mutations JAK2 V617F dans les néoplasies myéloprolifératives

New advances in the role of JAK2 V617F mutation in myeloproliferative neoplasms

Zhang, Yongchao ; Zhao, Yue ; Liu, Yusi ; Zhang, Minyu ; Zhang, Jihong

The JAK2 V617F mutation is the most common driver gene in myeloproliferative neoplasm (MPN), which means that the JAK/STAT signaling pathway is persistently activated independent of cytokines, and plays an important part in the onset and development of MPN. The JAK inhibitors, although widely used in the clinical practice, are unable to eradicate MPN. Therefore, the unavoidable long-term treatment poses a serious burden for patients with MPN. It is established that the JAK2 V617F mutation, in [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique spatiale d'échantillons de tumeurs primitives ou de métastases issues de patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence l'hétérogénéité du microenvironnement tumoral

Spatial transcriptomic analysis of primary and metastatic pancreatic cancers highlights tumor microenvironmental heterogeneity

Khaliq, Ateeq M. ; Rajamohan, Meenakshi ; Saeed, Omer ; Mansouri, Kimia ; Adil, Asif ; Zhang, Chi ; Turk, Anita ; Carstens, Julienne L. ; House, Michael ; Hayat, Sikander ; Nagaraju, Ganji P. ; Pappas, Sam G. ; Wang, Y. Alan ; Zyromski, Nicholas J. ; Opyrchal, Mateusz ; Lee, Kelvin P. ; O’Hagan, Heather ; El Rayes, Bassel ; Masood, Ashiq

Although the spatial, cellular and molecular landscapes of resected pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are well documented, the characteristics of its metastatic ecology remain elusive. By applying spatially resolved transcriptomics to matched primary and metastatic PDAC samples, we discovered a conserved continuum of fibrotic, metabolic and immunosuppressive spatial ecotypes across anatomical regions. We observed spatial tumor microenvironment heterogeneity spanning beyond that previously [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de carcinome mammaire métastatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'hétérogénéité vasculaire, induite par le processus inflammatoire, facilite l'installation des cellules cancéreuses en favorisant la suppression des jonctions serrées formées par les claudines

Vascular heterogeneity of tight junction Claudins guides organotropic metastasis

Zhou, Xunian ; LeBleu, Valerie S. ; Fletcher-Sananikone, Eliot ; Kim, Jiha ; Dai, Jianli ; Li, Bingrui ; Wu, Chia-Chin ; Sugimoto, Hikaru ; Miyake, Toru ; Becker, Lisa M. ; Volpert, Olga V. ; Lawson, Erica ; Espinosa Da Silva, Cristina ; Patel, Sarah I. ; Kizu, Akane ; Ehsanipour, Ehsan A. ; Sha, Di ; Karam, Jose Antonio ; McAndrews, Kathleen M. ; Kalluri, Raghu

Carcinomas are associated with metastasis to specific organs while sparing others. Breast cancer presents with lung metastasis but rarely kidney metastasis. Using this difference as an example, we queried the mechanism(s) behind the proclivity for organ-specific metastasis. We used spontaneous and implant models of metastatic mammary carcinoma coupled with inflammatory tissue fibrosis, single-cell sequencing analyses and functional studies to unravel the causal determinants of organ-specific [...]