Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin de leucémogenèse, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des ARN circulaires favorisent les translocations chromosomiques oncogènes entre le gène MLL/KMT2A et des gènes partenaires

Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia

Conn, Vanessa M. ; Gabryelska, Marta ; Toubia, John ; Kirk, Kirsty ; Gantley, Laura ; Powell, Jason A. ; Cildir, Gökhan ; Marri, Shashikanth ; Liu, Ryan ; Stringer, Brett W. ; Townley, Scott ; Webb, Stuart T. ; Lin, He ; Samaraweera, Saumya E. ; Bailey, Sheree ; Moore, Andrew S. ; Maybury, Mellissa ; Liu, Dawei ; Colella, Alex D. ; Chataway, Timothy ; Wallington-Gates, Craig T. ; Walters, Lucie ; Sibbons, Jane ; Selth, Luke A. ; Tergaonkar, Vinay ; D’Andrea, Richard J. ; Pitson, Stuart M. ; Goodall, Gregory J. ; Conn, Simon J.

The first step of oncogenesis is the acquisition of a repertoire of genetic mutations to initiate and sustain the malignancy. An important example of this initiation phase in acute leukemias is the formation of a potent oncogene by chromosomal translocations between the mixed lineage leukemia (MLL) gene and one of 100 translocation partners, known as the MLL recombinome. Here, we show that circular RNAs (circRNAs)—a family of covalently closed, alternatively spliced RNA molecules—are enriched [...]

Menée auprès de 3 980 patients atteints d'un cancer colorectal de stade précoce et ayant bénéficié d'un test clinique multigénique (âge : 15 à 49 ans), cette étude analyse, en fonction de l'origine ethnique, la présence de variants constitutionnels associés à la maladie

Clinical Multigene Panel Testing Identifies Racial and Ethnic Differences in Germline Pathogenic Variants Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer

Hannah M. Seagle ; Samantha R. Keller ; Sean V. Tavtigian ; Carolyn Horton ; Andreana N. Holowatyj

PURPOSE : The early-onset colorectal cancer (EOCRC) burden differs across racial/ethnic groups, yet the role of germline genetic predisposition in EOCRC disparities remains uncharacterized. We defined the prevalence and spectrum of inherited colorectal cancer (CRC) susceptibility gene variations among patients with EOCRC by race and ethnicity. PATIENTS AND METHODS : We included individuals diagnosed with a first primary CRC between age 15 and 49 years who identified as Ashkenazi Jewish, Asian, [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la spermidine issue des cellules tumorales bloque l'activation des lymphocytes T CD8+ en inhibant la signalisation du récepteur TCR

Tumor cell–derived spermidine is an oncometabolite that suppresses TCR clustering for intratumoral CD8+ T cell activation

Hibino, Sana ; Eto, Shotaro ; Hangai, Sho ; Endo, Keiko ; Ashitani, Sanae ; Sugaya, Maki ; Osawa, Tsuyoshi ; Soga, Tomoyoshi ; Taniguchi, Tadatsugu ; Yanai, Hideyuki

The activation and expansion of T cells that recognize cancer cells is an essential aspect to antitumor immunity. Tumors may escape destruction by the immune system through ectopic expression of inhibitory immune ligands typically exemplified by the PD-L1/PD-1 pathway. Here, we reveal another facet of tumor evasion from T cell surveillance. By secretome profiling of necrotic tumor cells, we identified an oncometabolite spermidine as a unique inhibitor of T cell receptor (TCR) signaling. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle du pyrimidosome, un complexe protéique constitué des enzymes CAD, UMPS, DHODH, VDAC3 et GOT1, dans la prolifération des cellules cancéreuses et leur défense contre la ferroptose

De novo pyrimidine biosynthetic complexes support cancer cell proliferation and ferroptosis defence

Yang, Chuanzhen ; Zhao, Yiliang ; Wang, Liao ; Guo, Zihao ; Ma, Lingdi ; Yang, Ronghui ; Wu, Ying ; Li, Xuexue ; Niu, Jing ; Chu, Qiaoyun ; Fu, Yanxia ; Li, Binghui

De novo pyrimidine biosynthesis is achieved by cytosolic carbamoyl-phosphate synthetase II, aspartate transcarbamylase and dihydroorotase (CAD) and uridine 5′-monophosphate synthase (UMPS), and mitochondrial dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). However, how these enzymes are orchestrated remains enigmatical. Here we show that cytosolic glutamate oxaloacetate transaminase 1 clusters with CAD and UMPS, and this complex then connects with DHODH, which is mediated by the mitochondrial outer [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons biopsiques prélevés sur des patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence le rôle de l'axe CD58-CD2 dans l'immunité antitumorale

The CD58-CD2 axis is co-regulated with PD-L1 via CMTM6 and shapes anti-tumor immunity

Ho, Patricia ; Melms, Johannes C. ; Rogava, Meri ; Frangieh, Chris J. ; Poźniak, Joanna ; Shah, Shivem B. ; Walsh, Zachary ; Kyrysyuk, Oleksandr ; Amin, Amit Dipak ; Caprio, Lindsay ; Fullerton, Benjamin T. ; Soni, Rajesh Kumar ; Ager, Casey R. ; Biermann, Jana ; Wang, Yiping ; Khosravi-Maharlooei, Mohsen ; Zanetti, Giorgia ; Mu, Michael ; Fatima, Hijab ; Moore, Emily K. ; Vasan, Neil ; Bakhoum, Samuel F. ; Reiner, Steven L. ; Bernatchez, Chantale ; Sykes, Megan ; Mace, Emily M. ; Wucherpfennig, Kai W. ; Schadendorf, Dirk ; Bechter, Oliver ; Shah, Parin ; Schwartz, Gary K. ; Marine, Jean-Christophe ; Izar, Benjamin

The cell-autonomous balance of immune-inhibitory and -stimulatory signals is a critical process in cancer immune evasion. Using patient-derived co-cultures, humanized mouse models, and single-cell RNA-sequencing of patient melanomas biopsied before and on immune checkpoint blockade, we find that intact cancer cell-intrinsic expression of CD58 and ligation to CD2 is required for anti-tumor immunity and is predictive of treatment response. Defects in this axis promote immune evasion through [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un adénocarcinome du poumon avec mutation du gène KRAS, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la déficience de la kinase LKB1 dans les cellules cancéreuses augmente la sécrétion de lactate via le transporteur MCT4 et favorise la suppression de l'immunité antitumorale

MCT4-dependent lactate secretion suppresses antitumor immunity in LKB1-deficient lung adenocarcinoma

Qian, Yu ; Galan-Cobo, Ana ; Guijarro, Irene ; Dang, Minghao ; Molkentine, David ; Poteete, Alissa ; Zhang, Fahao ; Wang, Qi ; Wang, Jing ; Parra, Edwin ; Panda, Apekshya ; Fang, Jacy ; Skoulidis, Ferdinandos ; Wistuba, Ignacio I. ; Verma, Svena ; Merghoub, Taha ; Wolchok, Jedd D. ; Wong, Kwok-Kin ; DeBerardinis, Ralph J. ; Minna, John D. ; Vokes, Natalie I. ; Meador, Catherine B. ; Gainor, Justin F. ; Wang, Linghua ; Reuben, Alexandre ; Heymach, John V.

Inactivating STK11/LKB1 mutations are genomic drivers of primary resistance to immunotherapy in KRAS-mutated lung adenocarcinoma (LUAD), although the underlying mechanisms remain unelucidated. We find that LKB1 loss results in enhanced lactate production and secretion via the MCT4 transporter. Single-cell RNA profiling of murine models indicates that LKB1-deficient tumors have increased M2 macrophage polarization and hypofunctional T cells, effects that could be recapitulated by the addition of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate, cette étude identifie des domaines hypométhylés détectables dans les cellules tumorales circulantes et associés à la répression de gènes impliqués dans l'immunité antitumorale

DNA hypomethylation silences anti-tumor immune genes in early prostate cancer and CTCs

Guo, Hongshan ; Vuille, Joanna A. ; Wittner, Ben S. ; Lachtara, Emily M. ; Hou, Yu ; Lin, Maoxuan ; Zhao, Ting ; Raman, Ayush T. ; Russell, Hunter C. ; Reeves, Brittany A. ; Pleskow, Haley M. ; Wu, Chin-Lee ; Gnirke, Andreas ; Meissner, Alexander ; Efstathiou, Jason A. ; Lee, Richard J. ; Toner, Mehmet ; Aryee, Martin J. ; Lawrence, Michael S. ; Miyamoto, David T. ; Maheswaran, Shyamala ; Haber, Daniel A.

Cancer is characterized by hypomethylation-associated silencing of large chromatin domains, whose contribution to tumorigenesis is uncertain. Through high-resolution genome-wide single-cell DNA methylation sequencing, we identify 40 core domains that are uniformly hypomethylated from the earliest detectable stages of prostate malignancy through metastatic circulating tumor cells (CTCs). Nested among these repressive domains are smaller loci with preserved methylation that escape silencing and [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tissulaires provenant de patients présentant des métastases hépatiques ayant pour origine un cancer colorectal, cette étude met en évidence l'intérêt d'algorithmes d'apprentissage automatique, utilisant des données d'IRM et de tomographies numériques par émission de positrons, pour quantifier l'hétérogénéité intratumorale

Quantification of intratumoural heterogeneity in mice and patients via machine-learning models trained on PET–MRI data

Katiyar, Prateek ; Schwenck, Johannes ; Frauenfeld, Leonie ; Divine, Mathew R. ; Agrawal, Vaibhav ; Kohlhofer, Ursula ; Gatidis, Sergios ; Kontermann, Roland ; Königsrainer, Alfred ; Quintanilla-Martinez, Leticia ; la Fougère, Christian ; Schölkopf, Bernhard ; Pichler, Bernd J. ; Disselhorst, Jonathan A.

In oncology, intratumoural heterogeneity is closely linked with the efficacy of therapy, and can be partially characterized via tumour biopsies. Here we show that intratumoural heterogeneity can be characterized spatially via phenotype-specific, multi-view learning classifiers trained with data from dynamic positron emission tomography (PET) and multiparametric magnetic resonance imaging (MRI). Classifiers trained with PET–MRI data from mice with subcutaneous colon cancer quantified phenotypic [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation des récepteurs adrénergiques alpha-2 déclenche le rejet immunitaire de la tumeur

Tumour immune rejection triggered by activation of alpha2-adrenergic receptors

Zhu, Jingjing ; Naulaerts, Stefan ; Boudhan, Loubna ; Martin, Manon ; Gatto, Laurent ; Van den Eynde, Benoît J.

Immunotherapy based on immunecheckpoint blockade (ICB) using antibodies induces rejection of tumours and brings clinical benefit in patients with various cancer types1. However, tumours often resist immune rejection. Ongoing efforts trying to increase tumour response rates are based on combinations of ICB with compounds that aim to reduce immunosuppression in the tumour microenvironment but usually have little effect when used as monotherapies2,3. Here we show that agonists of α2-adrenergic [...]

Menée à partir de données portant sur 221 patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B ayant progressé ou récidivé après un traitement de première ligne et menée à partir d'échantillons biopsiques, cette étude met en évidence une relation entre le délai avant récidive, l'évolution génétique de la tumeur et les résultats d'une chimiothérapie de seconde ligne en combinaison ou non avec une immunothérapie

Relapse Timing Is Associated With Distinct Evolutionary Dynamics in Diffuse Large B-Cell Lymphoma

Laura K. Hilton ; Henry S. Ngu ; Brett Collinge ; Kostiantyn Dreval ; Susana Ben-Neriah ; Christopher K. Rushton ; Jasper C.H. Wong ; Manuela Cruz ; Andrew Roth ; Merrill Boyle ; Barbara Meissner ; Graham W. Slack ; Pedro Farinha ; Jeffrey W. Craig ; Alina S. Gerrie ; Ciara L. Freeman ; Diego Villa ; Judith A. Rodrigo ; Kevin Song ; Michael Crump ; Lois Shepherd ; Annette E. Hay ; John Kuruvilla ; Kerry J. Savage ; Robert Kridel ; Aly Karsan ; Marco A. Marra ; Laurie H. Sehn ; Christian Steidl ; Ryan D. Morin ; David W. Scott

PURPOSE : Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is cured in more than 60% of patients, but outcomes remain poor for patients experiencing disease progression or relapse (refractory or relapsed DLBCL [rrDLBCL]), particularly if these events occur early. Although previous studies examining cohorts of rrDLBCL have identified features that are enriched at relapse, few have directly compared serial biopsies to uncover biological and evolutionary dynamics driving rrDLBCL. Here, we sought to confirm [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du pancréas, cette étude présente un système d'imagerie microscopique utilisant une lignée cellulaire à double fluorescence permettant de quantifier l'hypoxie tumorale et d'analyser, à l'aide d'un anticorps anti-CD31 conjugué à l'allophycocyanine, la relation entre l'hypoxie tumorale, la microvascularisation et les structures du collagène associé à la tumeur

Quantitative intravital imaging for real-time monitoring of pancreatic tumor cell hypoxia and stroma in an orthotopic mouse model

Samuel, Timothy ; Rapic, Sara ; O’Brien, Cristiana ; Edson, Michael ; Zhong, Yuan ; DaCosta, Ralph S.

Pancreatic cancer is a lethal disease with few successful treatment options. Recent evidence demonstrates that tumor hypoxia promotes pancreatic tumor invasion, metastasis, and therapy resistance. However, little is known about the complex relationship between hypoxia and the pancreatic tumor microenvironment (TME). In this study, we developed a novel intravital fluorescence microscopy platform with an orthotopic mouse model of pancreatic cancer to study tumor cell hypoxia within the TME in [...]