Menée à l'aide d'organoïdes gastriques avec inactivation bi-allélique de TP53, cette étude analyse l'évolution génétique, phénotypique et clonale des cellules épithéliales précancéreuses

Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia

Karlsson, Kasper ; Przybilla, Moritz J. ; Kotler, Eran ; Khan, Aziz ; Xu, Hang ; Karagyozova, Kremena ; Sockell, Alexandra ; Wong, Wing H. ; Liu, Katherine ; Mah, Amanda ; Lo, Yuan-Hung ; Lu, Bingxin ; Houlahan, Kathleen E. ; Ma, Zhicheng ; Suarez, Carlos J. ; Barnes, Chris P. ; Kuo, Calvin J. ; Curtis, Christina

The earliest events during human tumour initiation, although poorly characterized, may hold clues to malignancy detection and prevention1. Here we model occult preneoplasia by biallelic inactivation of TP53, a common early event in gastric cancer, in human gastric organoids. Causal relationships between this initiating genetic lesion and resulting phenotypes were established using experimental evolution in multiple clonally derived cultures over 2 years. TP53 loss elicited progressive [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire agressif ou de cancer de la prostate, cette étude met en évidence le rôle du co-activateur 3 du récepteur stéroïdien dans l'échappement immunitaire induit par les lymphocytes T régulateurs

Steroid receptor coactivator 3 is a key modulator of regulatory T cell–mediated tumor evasion

Han, Sang Jun ; Jain, Prashi ; Gilad, Yosef ; Xia, Yan ; Sung, Nuri ; Park, Mi Jin ; Dean, Adam M. ; Lanz, Rainer B. ; Xu, Jianming ; Dacso, Clifford C. ; Lonard, David M. ; O'Malley, Bert W.

Steroid receptor coactivator 3 (SRC-3) is most strongly expressed in regulatory T cells (Tregs) and B cells, suggesting that it plays an important role in the regulation of Treg function. Using an aggressive E0771 mouse breast cell line syngeneic immune-intact murine model, we observed that breast tumors were “permanently eradicated” in a genetically engineered tamoxifen-inducible Treg-cell-specific SRC-3 knockout (KO) female mouse that does not possess a systemic autoimmune pathological [...]

Menée à l'aide de lignées celullaires de cancer du poumon et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des mutations de gain de fonction au niveau du domaine catalytique de la méthyltransférase DOT1L favorisent, via l'activation de la voie de signalisation MAPK/ERK, la croissance des cellules cancéreuses et la résistance de ces dernières aux anticancéreux

Gain-of-function mutations in the catalytic domain of DOT1L promote lung cancer malignant phenotypes via the MAPK/ERK signaling pathway

Zhang, Jiayu ; Yang, Ting ; Han, Mei ; Wang, Xiaoxuan ; Yang, Weiming ; Guo, Ning ; Ren, Yong ; Cui, Wei ; Li, Shangxiao ; Zhao, Yongshan ; Zhai, Xin ; Jia, Lina ; Yang, Jingyu ; Wu, Chunfu ; Wang, Lihui

Lung cancer is a lethal malignancy lacking effective therapies. Emerging evidence suggests that epigenetic enzyme mutations are closely related to the malignant phenotype of lung cancer. Here, we identified a series of gain-of-function mutations in the histone methyltransferase DOT1L. The strongest of them is R231Q, located in the catalytic DOT domain. R231Q can enhance the substrate binding ability of DOT1L. Moreover, R231Q promotes cell growth and drug resistance of lung cancer cells in vitro [...]

Cet article analyse les caractéristiques cliniques et moléculaires des adénocarcinome gastriques de stade précoce

Early stage gastric adenocarcinoma: clinical and molecular landscapes

Hirata, Yuki ; Noorani, Ayesha ; Song, Shumei ; Wang, Linghua ; Ajani, Jaffer A.

Gastric adenocarcinoma, even when diagnosed at an early (localized) disease stage, poses a major health-care burden with cure rates that remain unsatisfactorily low, particularly in Western countries. This lack of progress reflects, among other aspects, the impracticality of early diagnosis, considerable variations in therapeutic approaches that is partly based on regional preferences, and the ingrained heterogeneity of gastric adenocarcinoma cells and their associated tumour microenvironment [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une restriction de méthionine renforce l'immunité antitumorale via l'activation de la synthétase cGAS

Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity

Fang, Lan ; Hao, Yun ; Yu, Haihong ; Gu, Xuemei ; Peng, Qiao ; Zhuo, Huimin ; Li, Yaxu ; Liu, Zhiyuan ; Wang, Jia ; Chen, Yunfei ; Zhang, Jiawen ; Tian, Hongling ; Gao, Yaohui ; Gao, Renyuan ; Teng, Hongqi ; Shan, Zezhi ; Zhu, Jiali ; Li, Zhiqiang ; Liu, Yu’e ; Zhang, Yiyi ; Yu, Fei ; Lin, Zhang ; Hao, Yujun ; Ge, Xin ; Yuan, Jian ; Hu, Hong-Gang ; Ma, Yanlei ; Qin, Huan-Long ; Wang, Ping

Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) is the major sensor for cytosolic DNA and activates type I interferon signaling and plays an essential role in antitumor immunity. However, it remains unclear whether the cGAS-mediated antitumor activity is affected by nutrient status. Here, our study reports that methionine deprivation enhances cGAS activity by blocking its methylation, which is catalyzed by methyltransferase SUV39H1. We further show that methylation enhances the chromatin sequestration of cGAS [...]

Menée in vitro et à partir de données de séquençage du projet "The Cancer Genome Atlas" ainsi que de données d'un essai évaluant une chimio-immunothérapie, cette étude analyse le rôle, dans la réponse antitumorale, des structures lymphoïdes tertiaires associées aux adénocarcinomes canalaires du pancréas

Mature tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses in pancreatic ductal adenocarcinomas

Gabriela Sarti, Kinker ; Glauco Akelinghton Freire, Vitiello ; Ariane Barros, Diniz ; Mariela Pires, Cabral-Piccin ; Pedro Henrique Barbosa, Pereira ; Maria Letícia Rodrigues, Carvalho ; Wallax Augusto Silva, Ferreira ; Alexandre Silva, Chaves ; Amanda, Rondinelli ; Arianne Fagotti, Gusmão ; Alexandre, Defelicibus ; Gabriel Oliveira dos, Santos ; Warley Abreu, Nunes ; Laura Carolina López, Claro ; Talita Magalhães, Bernardo ; Ricardo Tadashi, Nishio ; Adhemar Monteiro, Pacheco ; Ana Carolina, Laus ; Lidia Maria Rebolho Batista, Arantes ; Julia Lima, Fleck ; Victor Hugo Fonseca de, Jesus ; André de, Moricz ; Ricardo, Weinlich ; Felipe José Fernandez, Coimbra ; Vladmir Cláudio Cordeiro de, Lima ; Tiago da Silva, Medina

Objective : To better understand the immune microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs), here we explored the relevance of T and B cell compartmentalisation into tertiary lymphoid structures (TLSs) for the generation of local antitumour immunity. Design : We characterised the functional states and spatial organisation of PDAC-infiltrating T and B cells using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), flow cytometry, multicolour immunofluorescence, gene expression profiling of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation de la lysine 162 du ligand PD-L1 favorise la résistance des cellules cancéreuses aux anti PD-1/PD-L1

PD-L1 methylation restricts PD-L1/PD-1 interactions to control cancer immune surveillance

Huang, Changsheng ; Ren, Shengxiang ; Chen, Yaqi ; Liu, Anyi ; Wu, Qi ; Jiang, Tao ; Lv, Panjing ; Song, Da ; Hu, Fuqing ; Lan, Jingqing ; Sun, Li ; Zheng, Xue ; Luo, Xuelai ; Chu, Qian ; Jia, Keyi ; Li, Yan ; Wang, Jun ; Zou, Caicun ; Hu, Junbo ; Wang, Guihua

Immune checkpoint inhibitors targeting programmed cell death protein 1 (PD-1) or programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) have enabled some patients with cancer to experience durable, complete treatment responses; however, reliable anti–PD-(L)1 treatment response biomarkers are lacking. Our research found that PD-L1 K162 was methylated by SETD7 and demethylated by LSD2. Furthermore, PD-L1 K162 methylation controlled the PD-1/PD-L1 interaction and obviously enhanced the suppression of T cell [...]

Menée à l'aide de sphéroïdes, de xénogreffes et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la délétion du gène CDKN2A, en modifiant le métabolisme des lipides, sensibilise les cellules cancéreuses à la ferroptose

CDKN2A deletion remodels lipid metabolism to prime glioblastoma for ferroptosis

Minami, Jenna K. ; Morrow, Danielle ; Bayley, Nicholas A. ; Fernandez, Elizabeth G. ; Salinas, Jennifer J. ; Tse, Christopher ; Zhu, Henan ; Su, Baolong ; Plawat, Rhea ; Jones, Anthony ; Sammarco, Alessandro ; Liau, Linda M. ; Graeber, Thomas G. ; Williams, Kevin J. ; Cloughesy, Timothy F. ; Dixon, Scott J. ; Bensinger, Steven J. ; Nathanson, David A.

Malignant tumors exhibit heterogeneous metabolic reprogramming, hindering the identification of translatable vulnerabilities for metabolism-targeted therapy. How molecular alterations in tumors promote metabolic diversity and distinct targetable dependencies remains poorly defined. Here we create a resource consisting of lipidomic, transcriptomic, and genomic data from 156 molecularly diverse glioblastoma (GBM) tumors and derivative models. Through integrated analysis of the GBM lipidome with [...]