Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BNIP3, en favorisant le renouvellement des gouttelettes lipidiques au niveau des lysosomes, inhibe la croissance tumorale

Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner

Berardi, Damian E. ; Bock-Hughes, Althea ; Terry, Alexander R. ; Drake, Lauren E. ; Bozek, Grazyna ; Macleod, Kay F.

Hepatic steatosis is a major etiological factor in hepatocellular carcinoma (HCC), but factors causing lipid accumulation leading to HCC are not understood. We identify BNIP3 (a mitochondrial cargo receptor) as an HCC suppressor that mitigates against lipid accumulation to attenuate tumor cell growth. Targeted deletion of Bnip3 decreased tumor latency and increased tumor burden in a mouse model of HCC. This was associated with increased lipid in bnip3?/? HCC at early stages of disease, while [...]

Menée in vitro et à l'aide de données des projets "The Cancer Genome Atlas" et "Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments", cette étude met en évidence le rôle oncogène du variant TrKB.T1 issu de l'épissage de l'ARN du récepteur NTRK2

Oncogenic role of a developmentally regulated NTRK2 splice variant

Pattwell, Siobhan S. ; Arora, Sonali ; Nuechterlein, Nicholas ; Zager, Michael ; Loeb, Keith R. ; Cimino, Patrick J. ; Holland, Nikolas C. ; Reche-Ley, Noemi ; Bolouri, Hamid ; Almiron Bonnin, Damian A. ; Szulzewsky, Frank ; Phadnis, Vaishnavi V. ; Ozawa, Tatsuya ; Wagner, Michael J. ; Haffner, Michael C. ; Cao, Junyue ; Shendure, Jay ; Holland, Eric C.

Temporally regulated alternative splicing choices are vital for proper development, yet the wrong splice choice may be detrimental. Here, we highlight a previously unidentified role for the neurotrophin receptor splice variant TrkB.T1 in neurodevelopment, embryogenesis, transformation, and oncogenesis across multiple tumor types in humans and mice. TrkB.T1 is the predominant NTRK2 isoform across embryonic organogenesis, and forced overexpression of this embryonic pattern causes multiple solid [...]

Menée à l'aide de modèles murins et de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la phosphatase PRL2, via la déphosphorylation de l'ubiquitine ligase E3 CBL (Casitas B-lineage lymphoma) au niveau de la tyrosine 371, augmente la signalisation oncogène du récepteur FLT3

PRL2 phosphatase enhances oncogenic FLT3 signaling via dephosphorylation of the E3 ubiquitin ligase CBL at tyrosine 371

Chen, Hongxia ; Bai, Yunpeng ; Kobayashi, Michihiro ; Xiao, Shiyu ; Cai, Wenjie ; Barajas, Sergio ; Chen, Sisi ; Miao, Jinmin ; Nguele Meke, Frederick ; Vemula, Sasidhar ; Ropa, James ; Croop, James ; Boswell, H. Scott ; Wan, Jun ; Jia, Yuzhi ; Liu, Huiping ; Li, Loretta ; Altman, Jessica K. ; Eklund, Elizabeth A. ; Ji, Peng ; Tong, Wei ; Band, Hamid ; Huang, Danny ; Platanias, Leonidas C. ; Zhang, Zhong-Yin ; Liu, Yan

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer with poor prognosis. FLT3 is one of the major oncogenic receptor tyrosine kinases aberrantly activated in AML. While protein tyrosine phosphatase PRL2 is highly expressed in some subtypes of AML compared to normal human hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), the mechanisms by which PRL2 promotes leukemogenesis are largely unknown. We discovered that genetic and pharmacological inhibition of PRL2 significantly reduce the burden [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome de l'estomac, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription SOX9, via le développement d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, favorise la progression et le processus métastatique

Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment

Fan, Yibo ; Li, Yuan ; Yao, Xiaodan ; Jin, Jiangkang ; Scott, Ailing ; Liu, Bovey ; Wang, Shan ; Huo, Longfei ; Wang, Ying ; Wang, Ruiping ; Pool Pizzi, Melissa ; Ma, Lang ; Shao, Shan ; Sewastjanow-Silva, Matheus ; Waters, Rebecca ; Chatterjee, Deyali ; Liu, Bin ; Shanbhag, Namita ; Peng, Guang ; Calin, George Adrian ; Mazur, Pawel Karol ; Hanash, Samir M ; Ishizawa, Jo ; Hirata, Yuki ; Nagano, Osamu ; Wang, Zhenning ; Wang, Linghua ; Xian, Wa ; McKeon, Frank ; Ajani, Jaffer A ; Song, Shumei

Objective : Many cancers engage embryonic genes for rapid growth and evading the immune system. SOX9 has been upregulated in many tumours, yet the role of SOX9 in mediating immunosuppressive tumour microenvironment is unclear. Here, we aim to dissect the role of SOX9-mediated cancer stemness attributes and immunosuppressive microenvironment in advanced gastric adenocarcinoma (GAC) for novel therapeutic discoveries. Methods : Bulk RNAseq/scRNA-seq, patient-derived cells/models and extensive [...]

Menée à l'aide d'un modèle mathématique intégrant les effets compétiteurs locaux et globaux de régulateurs épigénétiques antagonistes, cette étude met en évidence les effets des interactions entre facteurs épigénétiques sur les caractéristiques de la transition épithélio-mésenchymateuse

Epigenetic factor competition reshapes the EMT landscape

Al-Radhawi, M. Ali ; Tripathi, Shubham ; Zhang, Yun ; Sontag, Eduardo D. ; Levine, Herbert

The emergence of and transitions between distinct phenotypes in isogenic cells can be attributed to the intricate interplay of epigenetic marks, external signals, and gene-regulatory elements. These elements include chromatin remodelers, histone modifiers, transcription factors, and regulatory RNAs. Mathematical models known as gene-regulatory networks (GRNs) are an increasingly important tool to unravel the workings of such complex networks. In such models, epigenetic factors are usually [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux issus de patients et d'une xénogreffe de cancer du poumon à petites cellules sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine C11orf53, en maintenant l'accessibilité de la chromatine, facilite la liaison du facteur de transcription POU2F3 à des régions amplificatrices de l'ADN et donc l'expression de gènes dépendants de POU2F3

POU2AF2/C11orf53 functions as a coactivator of POU2F3 by maintaining chromatin accessibility and enhancer activity

Szczepanski, Aileen Patricia ; Tsuboyama, Natsumi ; Watanabe, Jun ; Hashizume, Rintaro ; Zhao, Zibo ; Wang, Lu

Small cell lung cancer (SCLC), accounting for around 13% of all lung cancers, often results in rapid tumor growth, early metastasis, and acquired therapeutic resistance. The POU class 2 homeobox 3 (POU2F3) is a master regulator of tuft cell identity and defines the SCLC-P subtype that lacks the neuroendocrine markers. Here, we have identified a previously uncharacterized protein, C11orf53, which is coexpressed with POU2F3 in both SCLC cell lines and patient samples. Mechanistically, C11orf53 [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un phénotype pro-inflammatoire au niveau des mégacaryocytes et démontre que les plaquettes sanguines issues de la fragmentation de ces cellules favorisent le développement de métastases

Pro-inflammatory megakaryocyte gene expression in murine models of breast cancer

Roweth, Harvey G. ; Malloy, Michael W. ; Goreczny, Gregory J. ; Becker, Isabelle C. ; Guo, Qiuchen ; Mittendorf, Elizabeth A. ; Italiano, Joseph E. ; McAllister, Sandra S. ; Battinelli, Elisabeth M.

Despite abundant research demonstrating that platelets can promote tumor cell metastasis, whether primary tumors affect platelet-producing megakaryocytes remains understudied. In this study, we used a spontaneous murine model of breast cancer to show that tumor burden reduced megakaryocyte number and size and disrupted polyploidization. Single-cell RNA sequencing demonstrated that megakaryocytes from tumor-bearing mice exhibit a pro-inflammatory phenotype, epitomized by increased Ctsg, Lcn2, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons de tissus tumoraux et de tissus adjacents normaux provenant de patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la dégradation du long ARN non codant FGF14-AS2, induite par la protéine YTHDF2, favorise le développement de métastases ostéolytiques en augmentant la traduction de l'ARN messager du facteur de transcription RUNX2

YTHDF2-mediated FGF14-AS2 decay promotes osteolytic metastasis of breast cancer by enhancing RUNX2 mRNA translation

Zhang, Ming ; Wang, Jue ; Jin, Yucui ; Zheng, Que ; Xing, Mengying ; Tang, Yuting ; Ma, Yunfei ; Li, Lingyun ; Yao, Bing ; Wu, Hao ; Ma, Changyan

Background : LncRNA FGF14-AS2 is a critical suppressor in breast cancer (BCa) metastasis. However, whether FGF14-AS2 plays a role in the bone metastasis of BCa remains unknown. Methods : TRAP assay and intratibial injection were carried out to evaluate the role of FGF14-AS2 in BCa bone metastasis in vitro and in vivo. Polyribosome profiling was done to examine the translation level. RNA pulldown combined with LC/MS was performed to identify the lncRNA-binding partner, RIP, dual-luciferase [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant le rôle de la lactate déshydrogénase dans les cancers

The multiple roles of LDH in cancer

Claps, Giuseppina ; Faouzi, Sara ; Quidville, Virginie ; Chehade, Feras ; Shen, Shensi ; Vagner, Stephan ; Robert, Caroline

High serum lactate dehydrogenase (LDH) levels are typically associated with a poor prognosis in many cancer types. Even the most effective drugs, which have radically improved outcomes in patients with melanoma over the past decade, provide only marginal benefit to those with high serum LDH levels. When viewed separately from the oncological, biochemical, biological and immunological perspectives, serum LDH is often interpreted in very different ways. Oncologists usually see high serum LDH only [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle crucial de la protéine BubR1 pour prévenir les erreurs létales de ségrégation des chromosomes durant la mitose des cellules cancéreuses présentant une amplification de MAPK et RAS

Hyper-active RAS/MAPK introduces cancer-specific mitotic vulnerabilities

Herman, Jacob A. ; Romain, Romario R. ; Hoellerbauer, Pia ; Shirnekhi, Hazheen K. ; King, David C. ; DeLuca, Keith F. ; Osborne Nishimura, Erin ; Paddison, Patrick J. ; DeLuca, Jennifer G.

Aneuploidy, the incorrect number of whole chromosomes, is a common feature of tumors that contributes to their initiation and evolution. Preventing aneuploidy requires properly functioning kinetochores, which are large protein complexes assembled on centromeric DNA that link mitotic chromosomes to dynamic spindle microtubules and facilitate chromosome segregation. The kinetochore leverages at least two mechanisms to prevent aneuploidy: error correction and the spindle assembly checkpoint (SAC). [...]

Cet article présente un système bio-informatique permettant, à partir de données cliniques et de données portant sur des lignées cellulaires, d'analyser des combinaisons de modifications post-traductionnelles et d'identifier des peptides modifiés spécifiques de tissus cancéreux

Post-translational modifications reshape the antigenic landscape of the MHC I immunopeptidome in tumors

Kacen, Assaf ; Javitt, Aaron ; Kramer, Matthias P. ; Morgenstern, David ; Tsaban, Tomer ; Shmueli, Merav D. ; Teo, Guo Ci ; da Veiga Leprevost, Felipe ; Barnea, Eilon ; Yu, Fengchao ; Admon, Arie ; Eisenbach, Lea ; Samuels, Yardena ; Schueler-Furman, Ora ; Levin, Yishai ; Nesvizhskii, Alexey I. ; Merbl, Yifat

Post-translational modification (PTM) of antigens provides an additional source of specificities targeted by immune responses to tumors or pathogens, but identifying antigen PTMs and assessing their role in shaping the immunopeptidome is challenging. Here we describe the Protein Modification Integrated Search Engine (PROMISE), an antigen discovery pipeline that enables the analysis of 29 different PTM combinations from multiple clinical cohorts and cell lines. We expanded the antigen landscape, [...]

Menée in vitro, cette étude identifie, dans une longue séquence nucléotidique correspondant à la liaison entre les domaines N-terminal et C-terminal (linker) de la protéine de réparation des mésappariements de l'ADN Mlh1, un motif conservé qui est nécessaire à la fonction d'endonucléase et qui se retrouve muté dans certains cancers

The unstructured linker of Mlh1 contains a motif required for endonuclease function which is mutated in cancers

Torres, Kendall A. ; Calil, Felipe A. ; Zhou, Ann L. ; DuPrie, Matthew L. ; Putnam, Christopher D. ; Kolodner, Richard D.

DNA mismatch repair (MMR) prevents mutations caused by DNA-replication errors and suppresses multiple types of cancers. During MMR, the Mlh1-Pms1 complex is recruited to mispair-containing DNA and nicks the newly replicated DNA strand, targeting it for degradation and resynthesis. Here, we identified an amino acid sequence within the unstructured linker of Mlh1 required for endonuclease activity. This sequence functioned when moved within the Mlh1 linker or when moved to the Pms1 linker. These [...]

Menée à l'aide de modèles murins, d'échantillons tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine après prélèvement sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, cette étude identifie un mécanisme par lequel certains macrophages associés au cancer favorisent la neurogenèse tumorale et la nociception

Single-cell RNA sequencing uncovers a neuron-like macrophage subset associated with cancer pain

Tang, Philip Chiu-Tsun ; Chung, Jeff Yat-Fai ; Liao, Jinyue ; Chan, Max Kam-Kwan ; Chan, Alex Siu-Wing ; Cheng, Guangyao ; Li, Chunjie ; Huang, Xiao-Ru ; Ng, Calvin Sze-Hang ; Lam, Eric W-F ; Zhang, Dongmei ; Ho, Yi-Ping ; To, Ka-Fai ; Leung, Kam-Tong ; Jiang, Xiaohua ; Ko, Ho ; Lee, Tin-Lap ; Lan, Hui-Yao ; Tang, Patrick Ming-Kuen

Tumor innervation is a common phenomenon with unknown mechanism. Here, we discovered a direct mechanism of tumor-associated macrophage (TAM) for promoting de novo neurogenesis via a subset showing neuronal phenotypes and pain receptor expression associated with cancer-driven nocifensive behaviors. This subset is rich in lung adenocarcinoma associated with poorer prognosis. By elucidating the transcriptome dynamics of TAM with single-cell resolution, we discovered a phenomenon “macrophage to [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant le rôle du récepteur RHAMM dans le développement du cerveau et la progression des glioblastomes

The importance of RHAMM in the normal brain and gliomas: physiological and pathological roles

Pibuel, Matías A. ; Poodts, Daniela ; Molinari, Yamila ; Díaz, Mariángeles ; Amoia, Sofía ; Byrne, Agustín ; Hajos, Silvia ; Lompardía, Silvina ; Franco, Paula

Although the literature about the functions of hyaluronan and the CD44 receptor in the brain and brain tumours is extensive, the role of the receptor for hyaluronan-mediated motility (RHAMM) in neural stem cells and gliomas remain poorly explored. RHAMM is considered a multifunctional receptor which performs various biological functions in several normal tissues and plays a significant role in cancer development and progression. RHAMM was first identified for its ability to bind to hyaluronate, [...]