Menée à l'aide de lignées de cellules cancéreuses, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression ectopique de la cohésine méiotique génère une instabilité chromosomique

Ectopic expression of meiotic cohesin generates chromosome instability in cancer cell line

Boukaba, Abdelhalim ; Liu, Jian ; Ward, Carl ; Wu, Qiongfang ; Arnaoutov, Alexei ; Liang, Jierong ; Pugacheva, Elena M. ; Dasso, Mary ; Lobanenkov, Victor ; Esteban, Miguel ; Strunnikov, Alexander V.

Many tumors express meiotic genes that could potentially drive somatic chromosome instability. While germline cohesin subunits SMC1B, STAG3, and REC8 are widely expressed in many cancers, messenger RNA and protein for RAD21L subunit are expressed at very low levels. To elucidate the potential of meiotic cohesins to contribute to genome instability, their expression was investigated in human cell lines, predominately in DLD-1. While the induction of the REC8 complex resulted in a mild mitotic [...]

Menée à l'aide de modèles murins de carcinome hépatocellulaire et à partir du séquençage de l'ARN de sous-populations de cellules étoilées hépatiques d'origine murine ou humaine, cette étude met en évidence les rôles protecteur et procarcinogène de ces sous-populations

Opposing roles of hepatic stellate cell subpopulations in hepatocarcinogenesis

Filliol, Aveline ; Saito, Yoshinobu ; Nair, Ajay ; Dapito, Dianne H. ; Yu, Le-Xing ; Ravichandra, Aashreya ; Bhattacharjee, Sonakshi ; Affò, Silvia ; Fujiwara, Naoto ; Su, Hua ; Sun, Qiuyan ; Savage, Thomas M. ; Wilson-Kanamori, John R. ; Caviglia, Jorge M. ; Chin, LiKang ; Chen, Dongning ; Wang, Xiaobo ; Caruso, Stefano ; Kang, Jin Ku ; Amin, Amit Dipak ; Wallace, Sebastian ; Dobie, Ross ; Yin, Deqi ; Rodriguez-Fiallos, Oscar M. ; Yin, Chuan ; Mehal, Adam ; Izar, Benjamin ; Friedman, Richard A. ; Wells, Rebecca G. ; Pajvani, Utpal B. ; Hoshida, Yujin ; Remotti, Helen E. ; Arpaia, Nicholas ; Zucman-Rossi, Jessica ; Karin, Michael ; Henderson, Neil C. ; Tabas, Ira ; Schwabe, Robert F.

Hepatocellular carcinoma (HCC), the fourth leading cause of cancer mortality worldwide, develops almost exclusively in patients with chronic liver disease and advanced fibrosis1,2. Here we interrogated functions of hepatic stellate cells (HSCs), the main source of liver fibroblasts3, during hepatocarcinogenesis. Genetic depletion, activation or inhibition of HSCs in mouse models of HCC revealed their overall tumour-promoting role. HSCs were enriched in the preneoplastic environment, where they [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'une forme commune d'adénocarcinome pulmonaire humain, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un niveau d'expression élevé de la kinase PLK1 favorise, via l'activation transcriptionnelle du récepteur RET, le développement de tumeurs avec mutations KRAS/TP53

The kinase PLK1 promotes the development of Kras/Tp53-mutant lung adenocarcinoma through transcriptional activation of the receptor RET

Kong, Yifan ; Allison, Derek B. ; Zhang, Qiongsi ; He, Daheng ; Li, Yuntong ; Mao, Fengyi ; Li, Chaohao ; Li, Zhiguo ; Zhang, Yanquan ; Wang, Jianlin ; Wang, Chi ; Brainson, Christine F. ; Liu, Xiaoqi

Increased abundance of polo-like kinase 1 (PLK1) is observed in various tumor types, particularly in lung adenocarcinoma (LUAD). Here, we found that PLK1 accelerated the progression of LUAD through a mechanism that was independent of its role in mediating mitotic cell division. Analysis of human tumor databases revealed that increased PLK1 abundance in LUAD correlated with mutations in KRAS and p53, with tumor stage, and with reduced survival in patients. In a mouse model of KRASG12D-driven, [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du poumon lié à une mutation du gène KRAS, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'exposition à des pertubations circadiennes chroniques favorise la tumorigenèse en augmentant la signalisation du facteur HSF1

Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras driven lung cancer

Pariollaud, Marie ; Ibrahim, Lara H. ; Irizarry, Emanuel ; Mello, Rebecca M. ; Chan, Alanna B. ; Altman, Brian J. ; Shaw, Reuben J. ; Bollong, Michael J. ; Wiseman, R. Luke ; Lamia, Katja A.

Disrupted circadian rhythmicity is a prominent feature of modern society and has been designated as a probable carcinogen by the World Health Organization. However, the biological mechanisms that connect circadian disruption and cancer risk remain largely undefined. We demonstrate that exposure to chronic circadian disruption [chronic jetlag (CJL)] increases tumor burden in a mouse model of KRAS-driven lung cancer. Molecular characterization of tumors and tumor-bearing lung tissues revealed [...]

Menée in vitro et in silico, cette étude démontre que la mutation de la proline p81 en sérine affecte la fonction de suppresseur de tumeur du gène VHL dans le carcinome rénal à cellules claires

Mutation of the proline P81 into a serine modifies the tumour suppressor function of the von Hippel–Lindau gene in the ccRCC

Chesnel, Franck ; Jullion, Emmanuelle ; Delalande, Olivier ; Couturier, Anne ; Alusse, Adrien ; Le Goff, Xavier ; Lenglet, Marion ; Gardie, Betty ; Abadie, Caroline ; Arlot-Bonnemains, Yannick

Background : The von Hippel–Lindau disease is an autosomal dominant syndrome associated with tumour formation in various tissues, such as retina, central nervous system, kidney, and adrenal glands. VHL gene deletion or mutations support the development of various cancers. Unclassified VHL variants also referred as “of unknown significance” result from gene mutations that have an unknown or unclear effect on protein functions. The P81S mutation has been linked to low penetrance Type 1 disease [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux d'origine humaine et d'un modèle murin de glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le long ARN non codant lncEPAT, induit par la voie de signalisation du récepteur EGFR, favorise la tumorigenèse en bloquant la déubiquitination de l'histone 2A par la déubiquitinase UPS16

Critical role of lncEPAT in coupling dysregulated EGFR pathway and histone H2A deubiquitination during glioblastoma tumorigenesis

Li, Linlin ; Zhou, Aidong ; Wei, Yanjun ; Liu, Feng ; Li, Peng ; Fang, Runping ; Ma, Li ; Zhang, Sicong ; Wang, Longqiang ; Liu, Jinze ; Richard, Hope T. ; Chen, Yiwen ; Wang, Hengbin ; Huang, Suyun

Histone 2A (H2A) monoubiquitination is a fundamental epigenetics mechanism of gene expression, which plays a critical role in regulating cell fate. However, it is unknown if H2A ubiquitination is involved in EGFR-driven tumorigenesis. In the current study, we have characterized a previously unidentified oncogenic lncRNA (lncEPAT) that mediates the integration of the dysregulated EGFR pathway with H2A deubiquitination in tumorigenesis. LncEPAT was induced by the EGFR pathway, and high-level [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinomes gastriques, intestinaux ou pancréatiques, cette étude met en évidence le rôle du canal ionique NALCN dans la régulation de la dissémination des cellules, qu'elles soient cancéreuses ou non

The NALCN channel regulates metastasis and nonmalignant cell dissemination

Rahrmann, Eric P. ; Shorthouse, David ; Jassim, Amir ; Hu, Linda P. ; Ortiz, Mariaestela ; Mahler-Araujo, Betania ; Vogel, Peter ; Paez-Ribes, Marta ; Fatemi, Atefeh ; Hannon, Gregory J. ; Iyer, Radhika ; Blundon, Jay A. ; Lourenço, Filipe C. ; Kay, Jonathan ; Nazarian, Rosalynn M. ; Hall, Benjamin A. ; Zakharenko, Stanislav S. ; Winton, Douglas J. ; Zhu, Liqin ; Gilbertson, Richard J.

We identify the sodium leak channel non-selective protein (NALCN) as a key regulator of cancer metastasis and nonmalignant cell dissemination. Among 10,022 human cancers, NALCN loss-of-function mutations were enriched in gastric and colorectal cancers. Deletion of Nalcn from gastric, intestinal or pancreatic adenocarcinomas in mice did not alter tumor incidence, but markedly increased the number of circulating tumor cells (CTCs) and metastases. Treatment of these mice with gadolinium—a NALCN [...]

Menée à l'aide d'organoïdes et d'échantillons de tumeurs gastriques, cette étude met en évidence le rôle de la bêta arrestine 1 dans le métabolisme et la prolifération des cellules cancéreuses

Dual roles of beta

Yu, Huan ; Wang, Man ; Zhang, Ting ; Cao, Lihua ; Li, Zhongwu ; Du, Yang ; Hai, Yanru ; Gao, Xiangyu ; Ji, Jiafu ; Wu, Jianmin

β-Arrestin 1 (ARRB1) has been recognized as a multifunctional adaptor protein in the last decade, beyond its original role in desensitizing G protein-coupled receptor signaling. Here, we identify that ARRB1 plays essential roles in mediating gastric cancer (GC) cell metabolism and proliferation, by combining cohort analysis and functional investigation using patient-derived preclinical models. Overexpression of ARRB1 was associated with poor outcome of GC patients and knockdown of ARRB1 [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la sécrétion de l'hexokinase 1, via les vésicules extracellulaires des cellules étoilées du foie, favorise la progression tumorale

HK1 from hepatic stellate cell–derived extracellular vesicles promotes progression of hepatocellular carcinoma

Chen, Qi-tao ; Zhang, Zhi-yuan ; Huang, Qiao-ling ; Chen, Hang-zi ; Hong, Wen-bin ; Lin, Tianwei ; Zhao, Wen-xiu ; Wang, Xiao-Min ; Ju, Cui-yu ; Wu, Liu-zheng ; Huang, Ya-ying ; Hou, Pei-pei ; Wang, Wei-Jia ; Zhou, Dawang ; Deng, Xianming ; Wu, Qiao

Extracellular vesicles play crucial roles in intercellular communication in the tumor microenvironment. Here we demonstrate that in hepatic fibrosis, TGF-β stimulates the palmitoylation of hexokinase 1 (HK1) in hepatic stellate cells (HSCs), which facilitates the secretion of HK1 via large extracellular vesicles in a TSG101-dependent manner. The large extracellular vesicle HK1 is hijacked by hepatocellular carcinoma (HCC) cells, leading to accelerated glycolysis and HCC progression. In HSCs, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin et d'échantillons tumoraux provenant de patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses infiltrent le parenchyme hépatique en induisant, via des mécanismes paracrines pro-inflammatoires, la formation d'un espace intracellulaire dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie

Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms

Huu Hoang, Truong ; Sato-Matsubara, Misako ; Yuasa, Hideto ; Matsubara, Tsutomu ; Thuy, Le Thi Thanh ; Ikenaga, Hiroko ; Phuong, Dong Minh ; Hanh, Ngo Vinh ; Hieu, Vu Ngoc ; Hoang, Dinh Viet ; Hai, Hoang ; Okina, Yoshinori ; Enomoto, Masaru ; Tamori, Akihiro ; Daikoku, Atsuko ; Urushima, Hayato ; Ikeda, Kazuo ; Dat, Ninh Quoc ; Yasui, Yutaka ; Shinkawa, Hiroji ; Kubo, Shoji ; Yamagishi, Ryota ; Ohtani, Naoko ; Yoshizato, Katsutoshi ; Gracia-Sancho, Jordi ; Kawada, Norifumi

Intracellular gap (iGap) formation in liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) is caused by the destruction of fenestrae and appears under pathological conditions; nevertheless, their role in metastasis of cancer cells to the liver remained unexplored. We elucidated that hepatotoxin-damaged and fibrotic livers gave rise to LSECs-iGap formation, which was positively correlated with increased numbers of metastatic liver foci after intrasplenic injection of Hepa1-6 cells. Hepa1-6 cells induced [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de lymphome diffus à grandes cellules B et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le pyruvate mitochondrial favorise la prolifération des cellules cancéreuses en alimentant la voie de la glutaminolyse dépendante de la glutamate pyruvate transaminase 2

Mitochondrial pyruvate supports lymphoma proliferation by fueling a glutamate pyruvate transaminase 2–dependent glutaminolysis pathway

Wei, Peng ; Bott, Alex J. ; Cluntun, Ahmad A. ; Morgan, Jeffrey T. ; Cunningham, Corey N. ; Schell, John C. ; Ouyang, Yeyun ; Ficarro, Scott B. ; Marto, Jarrod A. ; Danial, Nika N. ; DeBerardinis, Ralph J. ; Rutter, Jared

The fate of pyruvate is a defining feature in many cell types. One major fate is mitochondrial entry via the mitochondrial pyruvate carrier (MPC). We found that diffuse large B cell lymphomas (DLBCLs) consume mitochondrial pyruvate via glutamate-pyruvate transaminase 2 to enable

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux d'origine humaine, de xénogreffes de cancer de l'ovaire sur un modèle murin et de la microscopie Raman stimulée, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la stéaryl-CoA 9-désaturase, en régulant la concentration des acides gras insaturés et des acides gras saturés, influence la progression tumorale

Ovarian cancer cell fate regulation by the dynamics between saturated and unsaturated fatty acids

Zhao, Guangyuan ; Tan, Yuying ; Cardenas, Horacio ; Vayngart, David ; Wang, Yinu ; Huang, Hao ; Keathley, Russell ; Wei, Jian-Jun ; Ferreira, Christina R. ; Orsulic, Sandra ; Cheng, Ji-Xin ; Matei, Daniela

Fatty acids are an important source of energy and a key component of phospholipids in membranes and organelles. Saturated fatty acids (SFAs) are converted into unsaturated fatty acids (UFAs) by stearoyl Co-A desaturase (SCD), an enzyme active in cancer. Here, we studied how the dynamics between SFAs and UFAs regulated by SCD impacts ovarian cancer cell survival and tumor progression. SCD depletion or inhibition caused lower levels of UFAs vs. SFAs and altered fatty acyl chain plasticity, as [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du pancréas, cette étude met en évidence le rôle des myofibroblastes exprimant la protéine LRRC15 dans l'immunosuppression tumorale

LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity

Krishnamurty, Akshay T. ; Shyer, Justin A. ; Thai, Minh ; Gandham, Vineela ; Buechler, Matthew B. ; Yang, Yeqing Angela ; Pradhan, Rachana N. ; Wang, Amber W. ; Sanchez, Patricia L. ; Qu, Yan ; Breart, Beatrice ; Chalouni, Cecile ; Dunlap, Debra ; Ziai, James ; Elstrott, Justin ; Zacharias, Neelie ; Mao, Weiguang ; Rowntree, Rebecca K. ; Sadowsky, Jack ; Lewis, Gail D. ; Pillow, Thomas H. ; Nabet, Barzin Y. ; Banchereau, Romain ; Tam, Lucinda ; Caothien, Roger ; Bacarro, Natasha ; Roose-Girma, Merone ; Modrusan, Zora ; Mariathasan, Sanjeev ; Müller, Sören ; Turley, Shannon J.

Recent single-cell studies of cancer in both mice and humans have identified the emergence of a myofibroblast population specifically marked by the highly restricted leucine-rich-repeat-containing protein 15 (LRRC15)1–3. However, the molecular signals that underlie the development of LRRC15+ cancer-associated fibroblasts (CAFs) and their direct impact on anti-tumour immunity are uncharacterized. Here in mouse models of pancreatic cancer, we provide in vivo genetic evidence that TGFβ [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le collagène de type 1, intact ou clivé par les métalloprotéases de la matrice extracellulaire, freine ou favorise la croissance tumorale et le processus métastatique via la voie mitochondriale

Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome

Su, Hua ; Yang, Fei ; Fu, Rao ; Trinh, Brittney ; Sun, Nina ; Liu, Junlai ; Kumar, Avi ; Baglieri, Jacopo ; Siruno, Jeremy ; Le, Michelle ; Li, Yuhan ; Dozier, Stephen ; Nair, Ajay ; Filliol, Aveline ; Sinchai, Nachanok ; Rosenthal, Sara Brin ; Santini, Jennifer ; Metallo, Christian M. ; Molina, Anthony ; Schwabe, Robert F. ; Lowy, Andrew M. ; Brenner, David ; Sun, Beicheng ; Karin, Michael

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly desmoplastic, aggressive cancer that frequently progresses and spreads by metastasis to the liver1. Cancer-associated fibroblasts, the extracellular matrix and type I collagen (Col I) support2,3 or restrain the progression of PDAC and may impede blood supply and nutrient availability4. The dichotomous role of the stroma in PDAC, and the mechanisms through which it influences patient survival and enables desmoplastic cancers to escape nutrient [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein post-ménopausique et d'un système d'imagerie non invasif, cette étude analyse le rôle de l'obésité induite par l'alimentation dans la réduction de la latence tumorale, la sortie de la dormance et la croissance de la tumeur, puis identifie les mécanismes impliqués

Escape from breast tumor dormancy: The convergence of obesity and menopause

Roy, Roopali ; Yang, Jiang ; Shimura, Takaya ; Merritt, Lauren ; Alluin, Justine ; Man, Emily ; Daisy, Cassandra ; Aldakhlallah, Rama ; Dillon, Deborah ; Pories, Susan ; Chodosh, Lewis A. ; Moses, Marsha A.

Obesity is associated with an increased risk of, and a poor prognosis for, postmenopausal (PM) breast cancer (BC). Our goal was to determine whether diet-induced obesity (DIO) promotes 1) shorter tumor latency, 2) an escape from tumor dormancy, and 3) an acceleration of tumor growth and to elucidate the underlying mechanism(s). We have developed in vitro assays and PM breast tumor models complemented by a noninvasive imaging system to detect vascular invasion of dormant tumors and have used [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence l'intérêt d'une méthode computationnelle pour améliorer la détection des variations du nombre de copies géniques d'une tumeur à partir du séquençage de l'ARN en cellule unique et identifier avec précision des cellules malignes dans le microenvironnement tumoral

Haplotype-aware analysis of somatic copy number variations from single -cell transcriptomes

Gao, Teng ; Soldatov, Ruslan ; Sarkar, Hirak ; Kurkiewicz, Adam ; Biederstedt, Evan ; Loh, Po-Ru ; Kharchenko, Peter V.

Genome instability and aberrant alterations of transcriptional programs both play important roles in cancer. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) has the potential to investigate both genetic and nongenetic sources of tumor heterogeneity in a single assay. Here we present a computational method, Numbat, that integrates haplotype information obtained from population-based phasing with allele and expression signals to enhance detection of copy number variations from scRNA-seq. Numbat exploits [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe de glioblastome sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'épissage alternatif de l'ARN, en modifiant la composition des ribosomes des cellules cancéreuses, favorise l'hétérogénéité spatiale intratumorale

Alternative RNA splicing modulates ribosomal composition and determines the spatial phenotype of glioblastoma cells

Larionova, Tatyana D. ; Bastola, Soniya ; Aksinina, Tatiana E. ; Anufrieva, Ksenia S. ; Wang, Jia ; Shender, Victoria O. ; Andreev, Dmitriy E. ; Kovalenko, Tatiana F. ; Arapidi, Georgij P. ; Shnaider, Polina V. ; Kazakova, Anastasia N. ; Latyshev, Yaroslav A. ; Tatarskiy, Victor V. ; Shtil, Alexander A. ; Moreau, Pascale ; Giraud, Francis ; Li, Chaoxi ; Wang, Yichan ; Rubtsova, Maria P. ; Dontsova, Olga A. ; Condro, Michael ; Ellingson, Benjamin M. ; Shakhparonov, Mikhail I. ; Kornblum, Harley I. ; Nakano, Ichiro ; Pavlyukov, Marat S.

Glioblastoma (GBM) is characterized by exceptionally high intratumoral heterogeneity. However, the molecular mechanisms underlying the origin of different GBM cell populations remain unclear. Here, we found that the compositions of ribosomes of GBM cells in the tumour core and edge differ due to alternative RNA splicing. The acidic pH in the core switches before messenger RNA splicing of the ribosomal gene RPL22L1 towards the RPL22L1b isoform. This allows cells to survive acidosis, increases [...]