Menée in vitro et menée à l'aide d'un modèle murin transgénique, cette étude met en évidence le rôle de la glutaminyl cyclase dans l'interaction entre les protéines CD47 des cellules tumorales et les protéines SIRPalpha des cellules myéloïdes, puis analyse les effets antitumoraux d'une immunothérapie ciblant cette enzyme

Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy

Logtenberg, Meike E. W. ; Jansen, J. H. Marco ; Raaben, Matthijs ; Toebes, Mireille ; Franke, Katka ; Brandsma, Arianne M. ; Matlung, Hanke L. ; Fauster, Astrid ; Gomez-Eerland, Raquel ; Bakker, Noor A. M. ; van der Schot, Simone ; Marijt, Koen A. ; Verdoes, Martijn ; Haanen, John B. A. G. ; van den Berg, Joost H. ; Neefjes, Jacques ; van den Berg, Timo K. ; Brummelkamp, Thijn R. ; Leusen, Jeanette H. W. ; Scheeren, Ferenc A. ; Schumacher, Ton N.

Cancer cells can evade immune surveillance through the expression of inhibitory ligands that bind their cognate receptors on immune effector cells. Expression of programmed death ligand 1 in tumor microenvironments is a major immune checkpoint for tumor-specific T cell responses as it binds to programmed cell death protein-1 on activated and dysfunctional T cells. The activity of myeloid cells such as macrophages and neutrophils is likewise regulated by a balance between stimulatory and [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de tumeurs associées au virus d'Epstein-Barr, cette étude identifie des inhibiteurs spécifiques de l'antigène nucléaire EBNA1, analyse leurs mécanismes d'action et leur efficacité pour inhiber la tumorigenèse et la croissance tumorale

Structure-based design of small-molecule inhibitors of EBNA1 DNA binding blocks Epstein-Barr virus latent infection and tumor growth

Messick, Troy E. ; Smith, Garry R. ; Soldan, Samantha S. ; McDonnell, Mark E. ; Deakyne, Julianna S. ; Malecka, Kimberly A. ; Tolvinski, Lois ; van den Heuvel, A. Pieter J. ; Gu, Bai-Wei ; Cassel, Joel A. ; Tran, Donna H. ; Wassermann, Benjamin R. ; Zhang, Yan ; Velvadapu, Venkata ; Zartler, Edward R. ; Busson, Pierre ; Reitz, Allen B. ; Lieberman, Paul M.

Persistent latent infection with Epstein-Barr virus contributes to tumorigenesis in a variety of cancer types. The only viral protein that is consistently expressed in these tumors is Epstein-Barr nuclear antigen 1, which performs a variety of biological functions. To target this antigen, Messick et al. designed a series of chemical inhibitors and then tested them in vitro and in multiple mouse models of Epstein-Barr virus–associated cancer. The authors characterized the inhibitors using a [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle des lectines Siglec-15 dans l'immunosuppression ainsi que l'intérêt de les cibler pour améliorer l'immunité antitumorale et inhiber la croissance tumorale

Siglec-15 as an immune suppressor and potential target for normalization cancer immunotherapy

Wang, Jun ; Sun, Jingwei ; Liu, Linda N. ; Flies, Dallas B. ; Nie, Xinxin ; Toki, Maria ; Zhang, Jianping ; Song, Chang ; Zarr, Melissa ; Zhou, Xu ; Han, Xue ; Archer, Kristina A. ; O’Neill, Thomas ; Herbst, Roy S. ; Boto, Agedi N. ; Sanmamed, Miguel F. ; Langermann, Solomon ; Rimm, David L. ; Chen, Lieping

Overexpression of the B7-H1 (PD-L1) molecule in the tumor microenvironment (TME) is a major immune evasion mechanism in some patients with cancer, and antibody blockade of the B7-H1/PD-1 interaction can normalize compromised immunity without excessive side-effects. Using a genome-scale T cell activity array, we identified Siglec-15 as a critical immune suppressor. While only expressed on some myeloid cells normally, Siglec-15 is broadly upregulated on human cancer cells and tumor-infiltrating [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer du sein, cette étude met en évidence l'intérêt d'une stratégie thérapeutique consistant à cibler conjointement le facteur de transcription BACH1 et la chaîne de transport d'électrons des mitochondries

Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

Lee, Jiyoung ; Yesilkanal, Ali E. ; Wynne, Joseph P. ; Frankenberger, Casey ; Liu, Juan ; Yan, Jielin ; Elbaz, Mohamad ; Rabe, Daniel C. ; Rustandy, Felicia D. ; Tiwari, Payal ; Grossman, Elizabeth A. ; Hart, Peter C. ; Kang, Christie ; Sanderson, Sydney M. ; Andrade, Jorge ; Nomura, Daniel K. ; Bonini, Marcelo G. ; Locasale, Jason W. ; Rosner, Marsha Rich

Mitochondrial metabolism is an attractive target for cancer therapy1,2. Reprogramming metabolic pathways could improve the ability of metabolic inhibitors to suppress cancers with limited treatment options, such as triple-negative breast cancer (TNBC)1,3. Here we show that BTB and CNC homology1 (BACH1)4, a haem-binding transcription factor that is increased in expression in tumours from patients with TNBC, targets mitochondrial metabolism. BACH1 decreases glucose utilization in the [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de glioblastome humain, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique de la Gboxin, une petite molécule inhibitrice de la phosphorylation oxydative des mitochondries

Gboxin is an oxidative phosphorylation inhibitor that targets glioblastoma

Shi, Yufeng ; Lim, S. Kyun ; Liang, Qiren ; Iyer, Swathi V. ; Wang, Hua-Yu ; Wang, Zilai ; Xie, Xuanhua ; Sun, Daochun ; Chen, Yu-Jung ; Tabar, Viviane ; Gutin, Philip ; Williams, Noelle ; De Brabander, Jef K. ; Parada, Luis F.

Cancer-specific inhibitors that reflect the unique metabolic needs of cancer cells are rare. Here we describe Gboxin, a small molecule that specifically inhibits the growth of primary mouse and human glioblastoma cells but not that of mouse embryonic fibroblasts or neonatal astrocytes. Gboxin rapidly and irreversibly compromises oxygen consumption in glioblastoma cells. Gboxin relies on its positive charge to associate with mitochondrial oxidative phosphorylation complexes in a manner that [...]

Menée à partir de données portant sur 126 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules présentant une mutation EGFR, cette étude analyse la survenue d'événements indésirables de nature immunitaire en lien avec les anti-PD-(L)1 et les inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR dispensés de façon séquentielle

Severe immune related adverse events are common with sequential PD-(L)1 blockade and osimertinib

Schoenfeld, A J ; Iqbal, A N ; Riely, G J ; Rizvi, H ; Arbour, K C ; Kris, M G ; Hellmann, M D ; Yu, H A ; Gadgeel, S M ; Girshman, J

Background : Concurrent PD-(L)1 plus osimertinib is associated with severe immune related adverse events (irAE) in EGFR mutant NSCLC. Now that PD-(L)1 inhibitors are routinely used as adjuvant and first-line treatments, sequential PD-(L)1 inhibition followed by osimertinib use may become more frequent and have unforeseen serious toxicity. Methods : We identified patients with EGFR-mutant NSCLC who were treated with PD-(L)1 blockade and EGFR-TKIs, irrespective of drug or sequence of [...]

Mené sur des patients atteints d'une leucémie lymphocytaire chronique réfractaire ou récidivante, cet essai de phase III compare l'efficacité, du point de vue de la survie sans pogression et de la survie globale, et la toxicité de l'ibrutinib et de l'ofatumumab (durée médiane de suivi : 44 mois)

Long-term follow-up of the RESONATE™ phase 3 trial of ibrutinib versus ofatumumab

Byrd, John C. ; Hillmen, Peter ; O'Brien, Susan ; Barrientos, Jacqueline C. ; Reddy, Nishitha M. ; Coutre, Steven ; Tam, Constantine S. ; Mulligan, Stephen P. ; Jaeger, Ulrich ; Barr, Paul M. ; Furman, Richard R. ; Kipps, Thomas J. ; Thornton, Patrick ; Moreno, Carol ; Montillo, Marco ; Pagel, John M. ; Burger, Jan A. ; Woyach, Jennifer A. ; Dai, Sandra ; Vezan, Remus ; James, Danelle F. ; Brown, Jennifer R.

Extended treatment with ibrutinib showed sustained PFS in previously treated patients with CLL including those with high-risk cytogenetics.Overall survival outcomes were sustained and no long-term safety signals have emerged with 4 years of follow-up on ibrutinib treatment. Ibrutinib, a once-daily oral inhibitor of Bruton's tyrosine kinase, has greatly improved outcomes for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). The phase 3 RESONATE™, which compared single-agent ibrutinib to [...]

Mené sur 56 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, cet essai de phase Ib évalue la dose maximale tolérée du vénétoclax, dispensé en combinaison avec une chimiothérapie de type R-CHOP ou de type G-CHOP

Venetoclax plus R- or G-CHOP in non-Hodgkin lymphoma: results from the CAVALLI phase 1b trial

Zelenetz, Andrew D. ; Salles, Gilles ; Mason, Kylie D. ; Casulo, Carla ; Le Gouill, Steven ; Sehn, Laurie H. ; Tilly, Herve ; Cartron, Guillaume ; Chamuleau, Martine E.D. ; Goy, Andre ; Tam, Constantine S. ; Lugtenburg, Pieternella J. ; Petrich, Adam M. ; Sinha, Arijit ; Samineni, Divya ; Herter, Sylvia ; Ingalla, Ellen ; Szafer-Glusman, Edith ; Klein, Christian ; Sampath, Deepak ; Kornacker, Martin ; Mobasher, Mehrdad ; Morschhauser, Franck

In this phase 1b study, venetoclax plus R-CHOP demonstrated manageable safety and promising activity in B-cell NHL.Recommended dose of venetoclax was established as 800 mg (Days 4-10, Cycle 1; Days 1-10, Cycles 2-8) in combination with standard R-CHOP. Novel strategies, such as chemosensitization with targeted agents, that build on the success of standard immunochemotherapy show promise for the treatment of non-Hodgkin lymphoma (NHL). Here, we report a phase 1b study investigating dose [...]

Mené sur 1 306 patients atteints d'un cancer du côlon de stade III ayant subi une résection curative, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans maladie, et la toxicité d'une chimiothérapie ajduvante par capécitabine, dispensée pendant une durée de 6 mois ou pendant 12 mois

Phase III randomised trial comparing 6 vs. 12-month of capecitabine as adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer: final results of the JFMC37-0801 study

Tomita, Naohiro ; Kunieda, Katsuyuki ; Maeda, Atsuyuki ; Hamada, Chikuma ; Yamanaka, Takeharu ; Sato, Toshihiko ; Yoshida, Kazuhiro ; Boku, Narikazu ; Nezu, Riichiro ; Yamaguchi, Shigeki ; Mishima, Hideyuki ; Sadahiro, Sotaro ; Muro, Kei ; Ishiguro, Megumi ; Sakamoto, Junichi ; Saji, Shigetoyo ; Maehara, Yoshihiko

Background : Up to 6-months oxaliplatin-containing regimen is now widely accepted as a standard adjuvant chemotherapy for stage III colorectal cancer (CRC). However, oral fluoropyrimidine monotherapy is used for some part of patients, especially in Asian countries including Japan, and its optimal duration is yet to be fully investigated. Methods : A total of 1306 patients with curatively-resected stage III CRC were randomly assigned to receive capecitabine (2500 mg/m2/day) for 14 out of 21 days [...]

Cette étude passe en revue les toxicités induites par les différents inhibiteurs de tyrosine kinase et analyse la prise en charge des évenements indésirables survenus chez les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde de stade avancé

Management of treatment-related toxicities in advanced medullary thyroid cancer

Tsang, Venessa H.M.

Purpose of review :Tyrosine kinase inhibitors (TKI), predominantly vandetanib and cabozantinib, are increasingly used for management of advanced medullary thyroid cancer. This review aims to discuss the major and serious adverse events associated with TKI. Recent findings :The choice of TKI depends on the patient's existing comorbidities. Patients who have long QT interval should avoid vandetanib and those at risk of gastrointestinal perforation should avoid cabozantinib. Hypertension is common [...]

Mené sur 62 patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B et ayant reçu une chimiothérapie de type R-CHOP ou R-EPOCH (durée médiane de suivi : 51 mois), cet essai de phase II évalue, du point de vue de l'absence de récidive locale à 5 ans, la possibilité de réduire la dose de rayonnements d'une radiothérapie de consolidation

Phase II Study of Dose-Reduced Consolidation Radiation Therapy in Diffuse Large B-cell Lymphoma

Kelsey, Chris R. ; Broadwater, Gloria ; James, Olga ; Chino, Junzo ; Diehl, Louis ; Beaven, Anne W. ; Change, Catherine ; Koontz, Bridget F. ; Prosnitz, Leonard R.

Purpose : To evaluate the feasibility of reducing the dose of consolidation radiation therapy (RT) in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Patients and Methods : This phase II study enrolled patients with DLBCL not otherwise specified, and primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma in complete response (CR) by PET-CT after ≥ 4 cycles of a rituximab/anthracycline-containing combination chemotherapy regimen. Consolidation RT utilized a dose of 19.5-20 Gy. The primary endpoint was 5-year [...]

Mené sur 563 patients atteints d'un cancer localisé de la prostate à haut risque de récidive (durée médiane de suivi : 5,7 ans), cet essai multicentrique de phase III évalue, du point de vue du taux de survie globale à 4 ans, l'intérêt d'ajouter une chimiothérapie par docétaxel à une radiothérapie en combinaison avec un traitement anti-androgénique de longue durée

Effect of Chemotherapy With Docetaxel With Androgen Suppression and Radiotherapy for Localized High-Risk Prostate Cancer: The Randomized Phase III NRG Oncology RTOG 0521 Trial

Rosenthal, Seth A. ; Hu, Chen ; Sartor, Oliver ; Gomella, Leonard G. ; Amin, Mahul B. ; Purdy, James ; Michalski, Jeff M. ; Garzotto, Mark G. ; Pervez, Nadeem ; Balogh, Alexander G. ; Rodrigues, George B. ; Souhami, Luis ; Reaume, M. Neil ; Williams, Scott G. ; Hannan, Raquibul ; Horwitz, Eric M. ; Raben, Adam ; Peters, Christopher A. ; Feng, Felix Y. ; Shipley, William U. ; Sandler, Howard M.

PURPOSE : Radiotherapy (RT) plus long-term androgen suppression (AS) are a standard treatment option for patients with high-risk localized prostate cancer. We hypothesized that docetaxel chemotherapy (CT) could improve overall survival (OS) and clinical outcomes among patients with high-risk prostate cancer. PATIENTS AND METHODS : The multicenter randomized NRG Oncology RTOG 0521 study enrolled patients with high-risk nonmetastatic disease between 2005 and 2009. Patients were randomly assigned [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer de la tête et du cou, cette étude analyse le rôle des lymphocytes T régulateurs dans la réponse tumorale aux rayonnements ionisants

The role of regulatory T cells in the response to radiation therapy in head and neck cancer

Mueller, Adam ; Phan, Andy ; Oweida, Ayman J ; Van Court, Benjamin ; Milner, Dallin ; Binder, David ; Raben, David ; Darragh, Laurel ; Bhatia, Shilpa ; Karam, Sana D ; Heasley, Lynn ; Clambey, Eric ; Nemenoff, Raphael ; Woessner, Richard

Background : Radioresistance represents a major problem in the treatment of head and neck cancer (HNC) patients. To improve response, understanding tumor microenvironmental factors that contribute to radiation resistance is important. Regulatory T cells (Treg) are enriched in numerous cancers and can dampen the response to radiation by creating an immune-inhibitory microenvironment. The purpose of this study was to investigate mechanisms of Treg modulation by radiation in head and neck cancer. [...]

Cet article passe en revue les évolutions techniques des différents éléments structurels des conjugués anticorps-médicaments puis analyse les résultats cliniques de quatre conjugués-médicaments ayant reçu une autorisation de mise sur le marché ainsi que les résultats prometteurs d'anticorps-médicaments actuellement en cours de développement et destinés aux traitements de tumeurs solides et de cancers hématologiques

Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science

Betella, Ilaria ; Moore, Kathleen N ; Bates, Richard C ; Birrer, Michael J

Antibody-drug conjugates (ADCs) are complex engineered therapeutics consisting of monoclonal antibodies, directed toward tumor-associated antigens, to which highly potent cytotoxic agents are attached using chemical linkers. This targeted drug delivery strategy couples the precision of the antibody targeting moiety with the cytocidal activity of the payload, which is generally too toxic on its own to be systemically administered. In this manner, ADCs confer a means to reduce off-target [...]

Cet article analyse le rôle du microbiote intestinal dans la carcinogenèse et la réponse thérapeutique, puis passe en revue les différentes stratégies visant à modifier le microbiote pour améliorer l'efficacité des traitements

The microbiome, cancer, and cancer therapy

Helmink, Beth A. ; Khan, M. A. Wadud ; Hermann, Amanda ; Gopalakrishnan, Vancheswaran ; Wargo, Jennifer A.

With the advent of next-generation sequencing, we have an unprecedented ability to study tumor and host genomes as well as those of the vast array of microorganisms that exist within living organisms. Evidence now suggests that these microbes may confer susceptibility to certain cancers and may also influence response to therapeutics. A prime example of this is seen with immunotherapy, for which gut microbes have been implicated in influencing therapeutic responses in preclinical models and [...]

Cet article analyse les facteurs pouvant empêcher une rémission durable après un traitement par lymphocytes CAR-T, identifie les mécanismes de résistance thérapeutique puis présente des stratégies susceptibles de lever cette résistance

Mechanisms of resistance to CAR T cell therapy

Shah, Nirali N. ; Fry, Terry J.

The successes with chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in early clinical trials involving patients with pre-B cell acute lymphoblastic leukaemia (ALL) or B cell lymphomas have revolutionized anticancer therapy, providing a potentially curative option for patients who are refractory to standard treatments. These trials resulted in rapid FDA approvals of anti-CD19 CAR T cell products for both ALL and certain types of B cell lymphoma — the first approved gene therapies in the USA. [...]

Menée à partir de l'analyse immunohistochimique et génétique d'échantillons tumoraux prélevés sur 208 et 45 patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude analyse le rôle des antigènes HLA de classe 1 dans la résistance des cellules cancéreuses aux immunothérapies et dans le développement de métastases

Revisiting immune escape in colorectal cancer in the era of immunotherapy

Ijsselsteijn, Marieke Erica ; Petitprez, Florent ; Lacroix, Laetitia ; Ruano, Dina ; van der Breggen, Ruud ; Julie, Catherine ; Morreau, Hans ; Sautès-Fridman, Catherine ; Fridman, Wolf Herman ; de Miranda, Noel Filipe da Cunha Carvalho

In colorectal cancer (CRC), T-cell checkpoint blockade is only effective in patients diagnosed with mismatch repair-deficient (MMR-d) cancers. However, defects in Human Leukocyte Antigen (HLA) class I expression were reported to occur in most MMR-d CRCs, which would preclude antigen presentation in these tumours, considered essential for the clinical activity of this immunotherapeutic modality. We revisited this paradox by characterising HLA class I expression in two independent cohorts of CRC. [...]

Cet article présente les recommandations d'un groupe d'experts de l'"American Society of Clinical Oncology" concernant les traitements adjuvants chez les patients ayant subi la résection d'une tumeur des voies biliaires

Adjuvant Therapy for Resected Biliary Tract Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline

Shroff, Rachna T. ; Kennedy, Erin B. ; Bachini, Melinda ; Bekaii-Saab, Tanios ; Crane, Christopher ; Edeline, Julien ; El-khoueiry, Anthony ; Feng, Mary ; Katz, Matthew H. G. ; Primrose, John ; Soares, Heloisa P. ; Valle, Juan ; Maithel, Shishir K.

PURPOSE : To develop an evidence-based clinical practice guideline to assist in clinical decision making for patients with resected biliary tract cancer. METHODS : ASCO convened an Expert Panel to conduct a systematic review of the literature on adjuvant therapy for resected biliary tract cancer and provide recommended care options for this patient population. RESULTS : Three phase III randomized controlled trials, one phase II trial, and 16 retrospective studies met the inclusion criteria. [...]