A partir du séquençage de l'ADN et de l'ARN issus d'échantillons tumoraux prélevés sur 50 patients atteints d'un mélanome spitzoïde et à l'aide de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence, dans divers types de mélanomes, la présence de fusions et de troncatures impliquant le gène MAP3K8 et pouvant constituer des cibles thérapeutiques

Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas

Newman, Scott ; Fan, Liying ; Pribnow, Allison ; Silkov, Antonina ; Rice, Stephen V. ; Lee, Seungjae ; Shao, Ying ; Shaner, Bridget ; Mulder, Heather ; Nakitandwe, Joy ; Shurtleff, Sheila ; Azzato, Elizabeth M. ; Wu, Gang ; Zhou, Xin ; Barnhill, Raymond ; Easton, John ; Nichols, Kim E. ; Ellison, David W. ; Downing, James R. ; Pappo, Alberto ; Potter, Philip M. ; Zhang, Jinghui ; Bahrami, Armita

Spitzoid melanoma is a specific morphologic variant of melanoma that most commonly affects children and adolescents, and ranges on the spectrum of malignancy from low grade to overtly malignant. These tumors are generally driven by fusions of ALK, RET, NTRK1/3, MET, ROS1 and BRAF1,2. However, in approximately 50% of cases no genetic driver has been established2. Clinical whole-genome and transcriptome sequencing (RNA-Seq) of a spitzoid tumor from an adolescent revealed a novel gene fusion of [...]

Cet article analyse dans un premier temps le rôle des inflammasomes (complexes macromoléculaires à l'origine des processus inflammatoires) dans la tumorigenèse et la suppression des tumeurs puis, dans un second temps, leur intérêt comme cible thérapeutique

Diverging inflammasome signals in tumorigenesis and potential targeting

Karki, Rajendra ; Kanneganti, Thirumala-Devi

Inflammasomes are molecular platforms that assemble upon sensing various intracellular stimuli. Inflammasome assembly leads to activation of caspase 1, thereby promoting the secretion of bioactive interleukin-1β (IL-1β) and IL-18 and inducing an inflammatory cell death called pyroptosis. Effectors of the inflammasome efficiently drive an immune response, primarily providing protection against microbial infections and mediating control over sterile insults. However, aberrant inflammasome [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du pancréas ou de cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les hépatocytes favorisent la formation de niches pro-métastatiques dans le foie

Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver

Lee, Jae W. ; Stone, Meredith L. ; Porrett, Paige M. ; Thomas, Stacy K. ; Komar, Chad A. ; Li, Joey H. ; Delman, Devora ; Graham, Kathleen ; Gladney, Whitney L. ; Hua, Xia ; Black, Taylor A. ; Chien, Austin L. ; Majmundar, Krishna S. ; Thompson, Jeffrey C. ; Yee, Stephanie S. ; O’Hara, Mark H. ; Aggarwal, Charu ; Xin, Dong ; Shaked, Abraham ; Gao, Mingming ; Liu, Dexi ; Borad, Mitesh J. ; Ramanathan, Ramesh K. ; Carpenter, Erica L. ; Ji, Ailing ; de Beer, Maria C. ; de Beer, Frederick C. ; Webb, Nancy R. ; Beatty, Gregory L.

The liver is the most common site of metastatic disease1. Although this metastatic tropism may reflect the mechanical trapping of circulating tumour cells, liver metastasis is also dependent, at least in part, on the formation of a ‘pro-metastatic’ niche that supports the spread of tumour cells to the liver2,3. The mechanisms that direct the formation of this niche are poorly understood. Here we show that hepatocytes coordinate myeloid cell accumulation and fibrosis within the liver and, in [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin transgénique de leucémie myéloïde chronique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de la signalisation de la voie JAK1-STAT3 favorise la persistance des cellules souches cancéreuses

Stem cell persistence in CML is mediated by extrinsically activated JAK1-STAT3 signaling

Kuepper, Maja Kim ; Bütow, Marlena ; Herrmann, Oliver ; Ziemons, Janine ; Chatain, Nicolas ; Maurer, Angela ; Kirschner, Martin ; Maié, Tiago ; Costa, Ivan G. ; Eschweiler, Jörg ; Koschmieder, Steffen ; Brümmendorf, Tim H. ; Müller-Newen, Gerhard ; Schemionek, Mirle

Tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy effectively blocks oncogenic Bcr-Abl signaling and induces molecular remission in the majority of CML patients. However, the disease-driving stem cell population is not fully targeted by TKI therapy in the majority of patients, and leukemic stem cells (LSCs) capable of re-inducing the disease can persist. In TKI-resistant CML, STAT3 inhibition was previously shown to reduce malignant cell survival. Here, we show therapy-resistant cell-extrinsic STAT3 [...]

Menée à l'aide de xénogreffes de cancer colorectal humain sur un modèle murin et à l'aide d'une modélisation, cette étude analyse l'évolution de la forme et de la disposition spatiale de clones de cellules cancéreuses durant le développement d'une tumeur

Spatiotemporal regulation of clonogenicity in colorectal cancer xenografts

van der Heijden, Maartje ; Miedema, Daniël M. ; Waclaw, Bartlomiej ; Veenstra, Veronique L. ; Lecca, Maria C. ; Nijman, Lisanne E. ; van Dijk, Erik ; van Neerven, Sanne M. ; Lodestijn, Sophie C. ; Lenos, Kristiaan J. ; de Groot, Nina E. ; Prasetyanti, Pramudita R. ; Arricibita Varea, Andrea ; Winton, Douglas J. ; Medema, Jan Paul ; Morrissey, Edward ; Ylstra, Bauke ; Nowak, Martin A. ; Bijlsma, Maarten F. ; Vermeulen, Louis

Colorectal cancer (CRC) is a heterogeneous disease, with significant variation in genotype and phenotype within each individual tumor. This intratumor heterogeneity emerges during tumor development due to clonal evolution and in part can explain therapy resistance in CRC. However, a detailed understanding of the spatiotemporal development of tumors underlying cancer evolution and intratumor heterogeneity remains absent. Here, we use lineage-tracing experiments of human CRC cells transplanted [...]

Menée sur des lignées cellulaires de rhabdomyosarcome alvéolaire et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthyltransférase nucléaire G9a, en agissant sur l'expression de PTEN et l'activité des protéines AKT et RAC1, régule la croissance tumorale

Epigenetic regulation of the PTEN-AKT-RAC1 axis by G9a is critical for tumor growth in alveolar rhabdomyosarcoma

Bhat, Akshay V. ; Palanichamy Kala, Monica ; Rao, Vinay Kumar ; Pignata, Luca ; Lim, Huey Jin ; Suriyamurthy, Sudha ; Chang, Kenneth Tou En ; Lee, Victor K. ; Guccione, Ernesto ; Taneja, Reshma

Alveolar Rhabdomyosarcoma (ARMS) is an aggressive pediatric cancer with poor prognosis. As transient and stable modifications to chromatin have emerged as critical mechanisms in oncogenic signaling, efforts to target epigenetic modifiers as a therapeutic strategy have accelerated in recent years. To identify chromatin modifiers that sustain tumor growth, we performed an epigenetic screen and found that inhibition of lysine methyltransferase G9a significantly impacted the viability of ARMS cell [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux et d'échantillons de tissus adjacents prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein triplement négatif puis menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un long ARN non codant issu d'un rétrovirus endogène humain favorise la progression de la tumeur via la dégradation de la protéine ZMYND8, un facteur réprimant le développement de métastases

The endogenous retrovirus-derived long noncoding RNA TROJAN promotes triple-negative breast cancer progression via ZMYND8 degradation

Jin, Xi ; Xu, Xiao-En ; Jiang, Yi-Zhou ; Liu, Yi-Rong ; Sun, Wei ; Guo, Ya-Jie ; Ren, Yi-Xing ; Zuo, Wen-Jia ; Hu, Xin ; Huang, Sheng-Lin ; Shen, Hong-Jie ; Lan, Fei ; He, Yun-Fei ; Hu, Guo-Hong ; Di, Gen-Hong ; He, Xiang-Huo ; Li, Da-Qiang ; Liu, Suling ; Yu, Ke-Da ; Shao, Zhi-Ming

Human endogenous retroviruses (HERVs) play pivotal roles in the development of breast cancer. However, the detailed mechanisms of noncoding HERVs remain elusive. Here, our genome-wide transcriptome analysis of HERVs revealed that a primate long noncoding RNA, which we dubbed TROJAN, was highly expressed in human triple-negative breast cancer (TNBC). TROJAN promoted TNBC proliferation and invasion and indicated poor patient outcomes. We further confirmed that TROJAN could bind to ZMYND8, a [...]

Menée in vitro sur des explants de glioblastomes issus de patients et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interleukine IL-6 provenant des cellules tumorales augmente l'expression du ligand PD-L1 à la surface des cellules myéloïdes périphériques immunosuppressives et favorise la croissance tumorale

Glioblastoma-Derived IL-6 Induces Immunosuppressive Peripheral Myeloid Cell PD-L1 and Promotes Tumor Growth

Lamano, Jonathan B. ; Lamano, Jason Balquiedra ; Li, Yuping Derek ; DiDomenico, Joseph David ; Choy, Winward ; Veliceasa, Dorina ; Oyon, Daniel Eduardo ; Fakurnejad, Shayan ; Ampie, Leonel ; Kesavabhotla, Kartik ; Kaur, Rajwant ; Kaur, Gurvinder ; Biyashev, Dauren ; Unruh, Dusten ; Horbinski, Craig ; James, C. David ; Parsa, Andrew T. ; Bloch, Orin

Purpose : Upregulation of programmed death-ligand 1 (PD-L1) on circulating and tumor-infiltrating myeloid cells is a critical component of GBM-mediated immunosuppression that has been associated with diminished response to vaccine immunotherapy and poor survival. While GBM-derived soluble factors have been implicated in myeloid PD-L1 expression, the identity of such factors has remained unknown. This study aimed to identify factors responsible for myeloid PD-L1 upregulation as potential targets [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin transgénique, cette étude met en évidence le rôle dans l'hématopoïèse de la protéine ARID1, une sous-unité du complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF

Chromatin remodeling mediated by ARID1A is indispensable for normal hematopoiesis in mice

Han, Lin ; Madan, Vikas ; Mayakonda, Anand ; Dakle, Pushkar ; Woon, Teoh Weoi ; Shyamsunder, Pavithra ; Nordin, Hazimah Binte Mohd ; Cao, Zeya ; Sundaresan, Janani ; Lei, Ienglam ; Wang, Zhong ; Koeffler, H. Phillip

Precise regulation of chromatin architecture is vital to physiological processes including hematopoiesis. ARID1A is a core component of the mammalian SWI/SNF complex, which is one of the ATP-dependent chromatin remodeling complexes. To uncover the role of ARID1A in hematopoietic development, we utilized hematopoietic cell-specific deletion of Arid1a in mice. We demonstrate that ARID1A is essential for maintaining the frequency and function of hematopoietic stem cells and its loss impairs the [...]