Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des variants constitutionnels du gène BARD1 prédisposent au mésothéliome en affectant la réparation de l'ADN et la signalisation calcique

Germline BARD1 variants predispose to mesothelioma by impairing DNA repair and calcium signaling

Novelli, Flavia ; Yoshikawa, Yoshie ; Vitto, Veronica Angela Maria ; Modesti, Lorenzo ; Minaai, Michael ; Pastorino, Sandra ; Emi, Mitsuru ; Kim, Jin-Hee ; Kricek, Franz ; Bai, Fang ; Onuchic, José N. ; Bononi, Angela ; Suarez, Joelle S. ; Tanji, Mika ; Favaron, Cristina ; Zolondick, Alicia A. ; Xu, Ronghui ; Takanishi, Yasutaka ; Wang, Zhanwei ; Sakamoto, Greg ; Gaudino, Giovanni ; Grzymski, Joseph ; Grosso, Federica ; Schrump, David S. ; Pass, Harvey I. ; Atanesyan, Lilit ; Smout, Jan ; Savola, Suvi ; Sarin, Kavita Y. ; Abolhassani, Hassan ; Hammarström, Lennart ; Pan-Hammarström, Qiang ; Giorgi, Carlotta ; Pinton, Paolo ; Yang, Haining ; Carbone, Michele

We report that ~1.8% of all mesothelioma patients and 4.9% of those younger than 55, carry rare germline variants of the BRCA1 associated RING domain 1 (BARD1) gene that were predicted to be damaging by computational analyses. We conducted functional assays, essential for accurate interpretation of missense variants, in primary fibroblasts that we established in tissue culture from a patient carrying the heterozygous BARD1V523A mutation. We found that these cells had genomic instability, [...]

Menée à partir de l'analyse d'échantillons tumoraux prélevés sur 438 et 380 patients atteints d'un cancer gastrique ou oesogastrique puis menée à l'aide de lignées cellulaires et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence le rôle de la bactérie Fusobacterium nucleatum dans la progression tumorale et le pronostic

Presence of Fusobacterium nucleatum in relation to patient survival and an acidic environment in oesophagogastric junction and gastric cancers

Hara, Yoshihiro ; Baba, Yoshifumi ; Oda, Eri ; Harada, Kazuto ; Yamashita, Kohei ; Toihata, Tasuku ; Kosumi, Keisuke ; Iwatsuki, Masaaki ; Miyamoto, Yuji ; Tsutsuki, Hiroyasu ; Gan, Qiong ; Waters, Rebecca E. ; Komohara, Yoshihiro ; Sawa, Tomohiro ; Ajani, Jaffer A. ; Baba, Hideo

Background : Fusobacterium nucleatum inhabits the oral cavity and affects the progression of gastrointestinal cancer. Our prior findings link F. nucleatum to poor prognosis in oesophageal squamous cell carcinoma via NF-

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une pénurie de glutamine dans le microenvironnement des tumeurs hépatiques favorise la progression tumorale en facilitant l'infiltration intratumorale des cellules myéloïdes immunosuppressives surexprimant le récepteur GPR109A

Glutamine metabolic competition drives immunosuppressive reprogramming of intratumour GPR109A+ myeloid cells to promote liver cancer progression

Yang, Yang ; Pei, Tianduo ; Liu, Chaobao ; Cao, Mingtao ; Hu, Xiaolin ; Yuan, Jie ; Chen, Fengqian ; Guo, Bao ; Hong, Yuemei ; Liu, Jibin ; Li, Bin ; Li, Xiaoguang ; Wang, Hui

Objective : The metabolic characteristics of liver cancer drive considerable hurdles to immune cells function and cancer immunotherapy. However, how metabolic reprograming in the tumour microenvironment impairs the antitumour immune response remains unclear. Design : Human samples and multiple murine models were employed to evaluate the correlation between GPR109A and liver cancer progression. GPR109A knockout mice, immune cells depletion and primary cell coculture models were used to determine [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses EFNB+, lorsqu'elles sont attachées aux cellules mésothéliales du péritoine, accélèrent la dissémination péritonéale via la sécrétion de grandes vésicules extracellulaires

Cell-cell contact-dependent secretion of large-extracellular vesicles from EFNBhigh cancer cells accelerates peritoneal dissemination

Hayashi, Kaito ; Takagane, Kurara ; Itoh, Go ; Kuriyama, Sei ; Koyota, Souichi ; Meguro, Kenji ; Ling, Yiwei ; Abe, Tatsuya ; Ohashi, Riuko ; Yashiro, Masakazu ; Mizuno, Masaru ; Tanaka, Masamitsu

Background : Large non-apoptotic vesicles released from the plasma membrane protrusions are classified as large-EVs (LEVs). However, the triggers of LEV secretion and their functions in tumors remain unknown. Methods : Coculture system of cancer cells, peritoneal mesothelial cells (PMCs), and macrophages (M  [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle du récepteur transmembranaire ROR2 dans la régulation de la plasticité des cellules néoplasiques ou adénocarcinomateuses du pancréas

ROR2 Regulates Cellular Plasticity in Pancreatic Neoplasia and Adenocarcinoma

Benitz, Simone ; Steep, Alec ; Nasser, Malak M. ; Preall, Jonathan ; Mahajan, Ujjwal Mukund. ; McQuithey, Holly ; Loveless, Ian ; Davis, Erick T. ; Wen, Hui-Ju ; Long, Daniel W. ; Metzler, Thomas ; Zwernik, Samuel ; Louw, Michaela ; Rempinski, Donald ; Salas-Escabillas, Daniel J. ; Brender, Sydney M. ; Song, Linghao ; Huang, Ling ; Theisen, Brian K. ; Zhang, Zhenyu ; Steele, Nina G. ; Regel, Ivonne ; Bednar, Filip ; Crawford, Howard C.

Cellular plasticity is a hallmark of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) starting from the conversion of normal cells into precancerous lesions, to the progression of carcinoma subtypes associated with aggressiveness and therapeutic response. We discovered that normal acinar cell differentiation, maintained by the transcription factor Pdx1, suppresses a broad gastric cell identity that is maintained in metaplasia, neoplasia, and the classical subtype of PDAC in mouse and human. We have [...]

A partir d'une analyse multi-omique d'échantillons de moelle osseuse issus de 5 témoins et 29 patients atteints d'une maladie de Waldenstrom ou d'une gammapathie monoclonale IgM de signification indéterminée, cette étude examine, dans ce type de pathologie, l'influence de méthylations anormales de l'ADN sur le contrôle épigénétique de l'oncogenèse

Multi-omics analysis in IgM monoclonal gammopathies reveals epigenetic influence on oncogenesis via DNA methylation

Chohan, Karan L. ; Paludo, Jonas ; Dasari, Surendra ; Mondello, Patrizia ; Novak, Joseph ; Abeykoon, Jithma P. ; Wenzl, Kerstin ; Yang, Zhi-Zhang ; Jalali, Shahrzad ; Bhardwaj, Vaishali ; Krull, Jordan Edward ; Braggio, Esteban ; Manske, Michelle K. ; Paulus, Aneel ; Reeder, Craig ; Ailawadhi, Sikander ; Chanan-Kahn, Asher ; Kapoor, Prashant ; Kyle, Robert A ; Gertz, Morie A ; Novak, Anne J. ; Ansell, Stephen M

Currently, the role of DNA methylation in the IgM-monoclonal gammopathy disease spectrum remains poorly understood. In the present study, a multi-omics prospective analysis was conducted integrating DNA methylation, RNA-seq and WES data in 34 subjects [23 WM, 6 IgM-MGUS, 5 normal controls]. Analysis was focused on defining differences between IgM-gammopathies (WM/IgM-MGUS) compared to controls, and specifically between WM and IgM-MGUS. Between groups, genome-wide DNA methylation analysis [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome canalaire du pancréas, de modèles murins, d'organoïdes et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'une tumeur solide avec mutation KRASG12D, cette étude identifie des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de KRAS

Mechanisms of resistance to oncogenic KRAS inhibition in pancreatic cancer

Dilly, Julien ; Hoffman, Megan T. ; Abbassi, Laleh ; Li, Ziyue ; Paradiso, Francesca ; Parent, Brendan D. ; Hennessey, Connor J. ; Jordan, Alexander C. ; Morgado, Micaela ; Dasgupta, Shatavisha ; Uribe, Giselle A. ; Yang, Annan ; Kapner, Kevin S. ; Hambitzer, Felix P. ; Qiang, Li ; Feng, Hanrong ; Geisberg, Jacob ; Wang, Junning ; Evans, Kyle E. ; Lyu, Hengyu ; Schalck, Aislyn ; Feng, Ningping ; Lopez, Anastasia M. ; Bristow, Christopher A. ; Kim, Michael P. ; Rajapakshe, Kimal I. ; Bahrambeigi, Vahid ; Roth, Jennifer A. ; Garg, Kavita ; Guerrero, Paola A. ; Stanger, Ben Z. ; Cristea, Simona ; Lowe, Scott W. ; Baslan, Timour ; Van Allen, Eliezer M. ; Mancias, Joseph D. ; Chan, Emily ; Anderson, Abraham ; Katlinskaya, Yuliya V. ; Shalek, Alex K. ; Hong, David S. ; Pant, Shubham ; Hallin, Jill ; Anderes, Kenna ; Olson, Peter ; Heffernan, Timothy P. ; Chugh, Seema ; Christensen, James G. ; Maitra, Anirban ; Wolpin, Brian M. ; Raghavan, Srivatsan ; Nowak, Jonathan A. ; Winter, Peter S. ; Dougan, Stephanie K. ; Aguirre, Andrew J.

KRAS inhibitors demonstrate clinical efficacy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC); however, resistance is common. Among patients with KRASG12C-mutant PDAC treated with adagrasib or sotorasib, mutations in PIK3CA and KRAS, and amplifications of KRASG12C, MYC, MET, EGFR, and CDK6 emerged at acquired resistance. In PDAC cell lines and organoid models treated with the KRASG12D inhibitor MRTX1133, epithelial-to-mesenchymal transition and PI3K-AKT-mTOR signaling associate with resistance to [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome canalaire du pancréas avec déficience de KRT-19, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'accumulation intratumorale des cellules NKT favorise l'immunité antitumorale

Intratumoral NKT cell accumulation promotes antitumor immunity in pancreatic cancer

Li, Jiayun ; Moresco, Philip ; Fearon, Douglas T.

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a potentially lethal disease lacking effective treatments. Its immunosuppressive tumor microenvironment (TME) allows it to evade host immunosurveillance and limits response to immunotherapy. Here, using the mouse KRT19-deficient (sgKRT19-edited) PDA model, we find that intratumoral accumulation of natural killer T (NKT) cells is required to establish an immunologically active TME. Mechanistically, intratumoral NKT cells facilitate type I interferon [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant les adaptations métaboliques qui favorisent la progression d'un cancer de la prostate

Metabolic adaptations in prostate cancer

Pujana-Vaquerizo, Mikel ; Bozal-Basterra, Laura ; Carracedo, Arkaitz

Prostate cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in men and is a major cause of cancer-related deaths worldwide. Among the molecular processes that contribute to this disease, the weight of metabolism has been placed under the limelight in recent years. Tumours exhibit metabolic adaptations to comply with their biosynthetic needs. However, metabolites also play an important role in supporting cell survival in challenging environments or remodelling the tumour microenvironment, thus [...]

Menée notamment à l'aide de xénogreffes de tumeurs issues de patientes atteintes d'un cancer du sein présentant un gène BRCA1 muté et une résistance aux inhibiteurs de PARP, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la déficience de BRCA1 favorise, en bloquant le canal VDAC3, la résistance des cellules cancéreuses à la ferroptose induite par l'érastine et rend ces dernières vulnérables à la co-inhibition de la polymérase PARP et de la peroxydase GPX4

BRCA1-Mediated Dual Regulation of Ferroptosis Exposes a Vulnerability to GPX4 and PARP Co-Inhibition in BRCA1-Deficient Cancers

Lei, Guang ; Mao, Chao ; Horbath, Amber D. ; Yan, Yuelong ; Cai, Shirong ; Yao, Jun ; Jiang, Yan ; Sun, Mingchuang ; Liu, Xiaoguang ; Cheng, Jun ; Xu, Zhihao ; Lee, Hyemin ; Li, Qidong ; Lu, Zhengze ; Zhuang, Li ; Chen, Mei-Kuang ; Alapati, Anagha ; Yap, Timothy A. ; Hung, Mien-Chie ; You, Mingjian James ; Piwnica-Worms, Helen ; Gan, Boyi

Resistance to poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) limits the therapeutic efficacy of PARP inhibition in treating breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1)-deficient cancers. Here we reveal that BRCA1 has a dual role in regulating ferroptosis. BRCA1 promotes the transcription of voltage-dependent anion channel 3 (VDAC3) and glutathione peroxidase 4 (GPX4); consequently, BRCA1 deficiency promotes cellular resistance to erastin-induced ferroptosis but sensitizes cancer cells to [...]