Menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins d'adénocarcinomes canalaires du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de STAT5 (un transducteur de signal et activateur de transcription), via la signalisation de l'interleukine IL-22 induite par l'inflammation chronique et la signalisation oncogène de KRAS G12D, favorise la métaplasie acino-canalaire et le développement tumoral

Pancreatic STAT5 activation promotes KrasG12D-induced and inflammation-induced acinar-to-ductal metaplasia and pancreatic cancer

Lin, Yuli ; Pu, Shaofeng ; Wang, Jun ; Wan, Yaqi ; Wu, Zhihao ; Guo, Yangyang ; Feng, Wenxue ; Ying, Ying ; Ma, Shuai ; Meng, Xiang Jun ; Wang, Wenquan ; Liu, Liang ; Xia, Qing ; Yang, Xuguang

Objective : Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal malignancy because it is often diagnosed at a late-stage. Signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) is a transcription factor implicated in the progression of various cancer types. However, its role in KRAS-driven pancreatic tumourigenesis remains unclear. Design : We performed studies with LSL-KrasG12D; Ptf1a-CreERT (KCERT) mice or LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R172H; Pdx1-Cre (KPC) mice crossed with conditional [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons de résection issus de patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses avec mutation KRAS G12G favorisent la progression tumorale en induisant la sécrétion de l'interleukine IL-33 par les fibroblastes

Oncogenic KRAS-dependent stromal interleukin-33 directs the pancreatic microenvironment to promote tumor growth

Donahue, Katelyn L. ; Watkoske, Hannah R. ; Kadiyala, Padma ; Du, Wenting ; Brown, Kristee ; Scales, Michael K. ; Elhossiny, Ahmed M. ; Espinoza, Carlos E. ; Lasse Opsahl, Emily L. ; Griffith, Brian D. ; Wen, Yukang ; Sun, Lei ; Velez-Delgado, Ashley ; Renollet, Nur M. ; Morales, Jacqueline ; Nedzesky, Nicholas M. ; Baliira, Rachael K. ; Menjivar, Rosa E. ; Medina-Cabrera, Paola I. ; Rao, Arvind ; Allen, Benjamin ; Shi, Jiaqi ; Frankel, Timothy L. ; Carpenter, Eileen S. ; Bednar, Filip ; Zhang, Yaqing ; Pasca di Magliano, Marina

Pancreatic cancer is characterized by an extensive fibroinflammatory microenvironment. During carcinogenesis, normal stromal cells are converted to cytokine-high cancer associated fibroblasts (CAFs). The mechanisms underlying this conversion, including regulation and function of fibroblast-derived cytokines, are poorly understood. Thus, efforts to target CAFs therapeutically have so far failed. Here, we show that signals from epithelial cells expressing oncogenic KRAS –a hallmark pancreatic [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant les interactions entre le microbiome intestinal et les altérations génétiques ou épigénétiques de l'hôte lors d'une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique ou lors d'un carcinome hépatocellulaire lié à ce dysfonctionnement

Interplay between gut microbiome, host genetic and epigenetic modifications in MASLD and MASLD-related hepatocellular carcinoma

Ha, Suki ; Wong, Vincent Wai-Sun ; Zhang, Xiang ; Yu, Jun

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) encompasses a wide spectrum of liver injuries, ranging from hepatic steatosis, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), fibrosis, cirrhosis to MASLD-associated hepatocellular carcinoma (MASLD-HCC). Recent studies have highlighted the bidirectional impacts between host genetics/epigenetics and the gut microbial community. Host genetics influence the composition of gut microbiome, while the gut microbiota and their [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un mésothéliome pleural, cette étude examine les caractéristiques cellulaires et moléculaires du microenvironnement de ce type de tumeur

Single cell view of tumor microenvironment gradients in pleural mesothelioma

Giotti, Bruno ; Dolasia, Komal ; Zhao, William ; Cai, Peiwen ; Sweeney, Robert ; Merritt, Elliot ; Kiner, Evgeny ; Kim, Grace S. ; Bhagwat, Atharva ; Nguyen, Thinh ; Hegde, Samarth ; Fitzgerald, Bailey G. ; Shroff, Sanjana ; Dawson, Travis ; García-Barros, Mónica ; Abdul-Ghafar, Jamshid ; Chen, Rachel ; Gnjatic, Sacha ; Soto, Alan ; Brody, Rachel ; Kim-Schulze, Seunghee ; Chen, Zhihong ; Beaumont, Kristin G. ; Merad, Miriam ; Flores, Raja M. ; Sebra, Robert P. ; Horowitz, Amir ; Marron, Thomas U. ; Tocheva, Anna ; Wolf, Andrea ; Tsankov, Alexander M.

Immunotherapies have shown great promise in pleural mesothelioma (PM), yet most patients still do not achieve significant clinical response, highlighting the importance of improving understanding of the tumor microenvironment (TME). Here, we utilized high-throughput, single-cell RNA-sequencing to de novo identify 54 expression programs and construct a comprehensive cellular catalogue of the PM TME. We found four cancer-intrinsic programs associated with poor disease outcome and a novel [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle des mutations "perte de fonction" de la méthyltransférase DNMT3A dans le cancer du poumon non à petites cellules, identifie un mécanisme par lequel la déficience de DNMT3A, en réduisant la méthylation du promoteur du gène codant pour l'histone déméthylase KDM1A, favorise l'expression de cette dernière et la tumorigenèse puis révèle l'intérêt thérapeutique des inhibiteurs de KDM1A

KDM1A, a potent and selective target, for the treatment of DNMT3A-deficient non-small cell lung cancer

Zhao, Yingxi ; Zheng, Yonghao ; Fu, Jinjiang ; Zhang, Jiayu ; Shao, Hui ; Liu, Shougeng ; Lai, Jiacheng ; Zhou, Xue ; Liang, Ruijuan ; Jia, Lina ; Cui, Wei ; Yang, Jingyu ; Wu, Chunfu ; Wang, Lihui

Background : DNMT3A is a crucial epigenetic regulation enzyme. However, due to its heterogeneous nature and frequent mutation in various cancers, the role of DNMT3A remains controversial. Here, we determine the role of DNMT3A in non-small cell lung cancer (NSCLC) to identify potential treatment strategies. Methods : To investigate the role of loss-of-function mutations of DNMT3A in NSCLC, CRISPR/Cas9 was used to induce DNMT3A-inactivating mutations. Epigenetic inhibitor library was screened to [...]