A partir de l'analyse de données de séquençage du génome entier d'échantillons tumoraux couvrant 35 types de cancer et issus de 10 478 patients, cette étude identifie 330 gènes "conducteurs" (dont 74 nouveaux) et examine les implications thérapeutiques associées

Analysis of 10,478 cancer genomes identifies candidate driver genes and opportunities for precision oncology

Kinnersley, Ben ; Sud, Amit ; Everall, Andrew ; Cornish, Alex J. ; Chubb, Daniel ; Culliford, Richard ; Gruber, Andreas J. ; Lärkeryd, Adrian ; Mitsopoulos, Costas ; Wedge, David ; Houlston, Richard

Tumor genomic profiling is increasingly seen as a prerequisite to guide the treatment of patients with cancer. To explore the value of whole-genome sequencing (WGS) in broadening the scope of cancers potentially amenable to a precision therapy, we analysed whole-genome sequencing data on 10,478 patients spanning 35 cancer types recruited to the UK 100,000 Genomes Project. We identified 330 candidate driver genes, including 74 that are new to any cancer. We estimate that approximately 55% of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de neuroblatomes puis de plusieurs modèles animaux (poissons zèbres, poussins et souris), cette étude met en évidence le rôle de suppresseur de tumeur de la mono-oxygénase MOXD1 et démontre que cette dernière est un marqueur spécifique des cellules mésenchymateuses ou immatures

MOXD1 is a lineage-specific gene and a tumor suppressor in neuroblastoma

Fredlund, Elina ; Andersson, Stina ; Hilgert, Elien ; Monferrer, Ezequiel ; Álvarez-Hernán, Guadalupe ; Karakaya, Sinan ; Loontiens, Siebe ; Bek, Jan Willem ; Gregor, Tomas ; Lecomte, Estelle ; Magnusson, Emma ; Miltenyte, Enrika ; Cabirol, Marie ; Kyknas, Michail ; Engström, Niklas ; Henriksson, Marie Arsenian ; Hammarlund, Emma ; Rosenblum, Jared S. ; Noguera, Rosa ; Speleman, Frank ; van Nes, Johan ; Mohlin, Sofie

Neuroblastoma is a childhood developmental cancer; however, its embryonic origins remain poorly understood. Moreover, in-depth studies of early tumor-driving events are limited because of the lack of appropriate models. Herein, we analyzed RNA sequencing data obtained from human neuroblastoma samples and found that loss of expression of trunk neural crest–enriched gene MOXD1 associates with advanced disease and worse outcome. Further, by using single-cell RNA sequencing data of human [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome canalaire du pancréas, d'organoïdes et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BICC1 favorise l'acquisition, par les cellules cancéreuses, de propriétés similaires à celles des cellules souches et d'une résistance à la chimiothérapie en facilitant le métabolisme du tryptophane

BICC1 drives pancreatic cancer stemness and chemoresistance by facilitating tryptophan metabolism

Sun, Huizhi ; Li, Hui ; Guan, Yuqi ; Yuan, Yudong ; Xu, Chao ; Fu, Danqi ; Xie, Peng ; Li, Jianming ; Zhao, Tiansuo ; Wang, Xiuchao ; Feng, Yukuan ; Wang, Hongwei ; Gao, Song ; Yang, Shengyu ; Shi, Yi ; Liu, Jing ; Chang, Antao ; Huang, Chongbiao ; Hao, Jihui

Pancreatic adenocarcinoma is the fourth leading cause of malignancy-related deaths, with rapid development of drug resistance driven by pancreatic cancer stem cells. However, the mechanisms sustaining stemness and chemotherapy resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remain unclear. Here, we demonstrate that Bicaudal C homolog 1 (BICC1), an RNA binding protein regulating numerous cytoplasmic mRNAs, facilitates chemoresistance and stemness in PDAC. Mechanistically, BICC1 activated [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de métastases pulmonaires et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire, cette étude examine la méthylation des ARN des cellules pulmonaires cancéreuses et met en évidence un mécanisme par lequel la méthylation m6A de l'ARN de la protéine EML4 favorise le processus métastatique

The N6-methyladenosine Epitranscriptomic Landscape of Lung Adenocarcinoma

Wang, Shiyan ; Zeng, Yong ; Zhu, Lin ; Zhang, Min ; Zhou, Lei ; Yang, Weixiong ; Luo, Weishan ; Wang, Lina ; Liu, Yanming ; Zhu, Helen ; Xu, Xin ; Su, Peiran ; Zhang, Xinyue ; Ahmed, Musaddeque ; Chen, Wei ; Chen, Moliang ; Chen, Sujun ; Slobodyanyuk, Mykhaylo ; Xie, Zhongpeng ; Guan, Jiansheng ; Zhang, Wen ; Khan, Aafaque A. ; Sakashita, Shingo ; Liu, Ni ; Pham, Nhu-An ; Boutros, Paul C. ; Ke, Zunfu ; Moran, Michael F. ; Cai, Zongwei ; Cheng, Chao ; Yu, Jun ; Tsao, Ming Sound. ; He, Housheng Hansen.

Comprehensive m6A epitranscriptome profiling of primary tumors remains largely uncharted. Here, we profiled the m6A epitranscriptome of 10 non-neoplastic lung (NL) tissues and 51 lung adenocarcinoma (LUAD) tumors, integrating the corresponding transcriptome, proteome and extensive clinical annotations. We identified distinct clusters and genes that were exclusively linked to disease progression through m6A modifications. In comparison with NL tissues, we identified 430 transcripts to be [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinomes rénaux à cellules claires, de tissus tumoraux, de modèles murins et de données issues de bases génomiques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la métallothionéine MT1G favorise la progression tumorale en induisant l'accumulation de gouttelettes lipidiques via la suppression de la triméthylation de la lysine 14 de l'histone 3 et l'inhibition de l'expression de la carnitine palmitoyltransférase CPT1B

MT1G induces lipid droplet accumulation through modulation of H3K14 trimethylation accelerating clear cell renal cell carcinoma progression

Wang, Sen ; Wang, Kexin ; Yue, Dong ; Yang, Xiaxia ; Pan, Xiaozao ; Kong, Feifei ; Zhao, Rou ; Bie, Qingli ; Tian, Dongxing ; Zhu, Shuqing ; He, Baoyu ; Bin, Zhang

Background : Lipid droplet formation is a prominent histological feature in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), but the significance and mechanisms underlying lipid droplet accumulation remain unclear. Methods : Expression and clinical significance of MT1G in ccRCC were analyzed by using TCGA data, GEO data and scRNASeq data. MT1G overexpression or knockdown ccRCC cell lines were constructed and in situ ccRCC model, lung metastasis assay, metabolomics and lipid droplets staining were [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de tumeur mammaire triple négative non métastatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la délétion des gènes KMT2C et KMT2D, impliqués dans le codage des méthyltransférases ciblant la lysine 4 des histones 3, favorise le développement de métastases cérébrales via la déméthylase KDM6A et la métalloprotéase MMP3

Loss of Kmt2c or Kmt2d drives brain metastasis via KDM6A-dependent upregulation of MMP3

Seehawer, Marco ; Li, Zheqi ; Nishida, Jun ; Foidart, Pierre ; Reiter, Andrew H. ; Rojas-Jimenez, Ernesto ; Goyette, Marie-Anne ; Yan, Pengze ; Raval, Shaunak ; Munoz Gomez, Miguel ; Cejas, Paloma ; Long, Henry W. ; Papanastasiou, Malvina ; Polyak, Kornelia

KMT2C and KMT2D, encoding histone H3 lysine 4 methyltransferases, are among the most commonly mutated genes in triple-negative breast cancer (TNBC). However, how these mutations may shape epigenomic and transcriptomic landscapes to promote tumorigenesis is largely unknown. Here we describe that deletion of Kmt2c or Kmt2d in non-metastatic murine models of TNBC drives metastasis, especially to the brain. Global chromatin profiling and chromatin immunoprecipitation followed by sequencing revealed [...]

Menée à partir de l'analyse de l'ADN d'échantillons tumoraux issus de 2 378 patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude examine les répertoires des récepteurs des lymphocytes T associés aux tumeurs en fonction de la précocité de la survenue de la maladie (avant 50 ans ou après 60 ans)

Differences in Tumor-Associated T cell receptor repertoires between Early-Onset and Average-Onset colorectal cancer

Tsai, Ya-Yu ; Nair, Kanika G ; Barot, Shimoli V ; Xiang, Shao ; Kamath, Suneel ; Melas, Marilena ; Walker, Christopher P ; Srivastava, Raghvendra ; Osborne, Nicole ; Chan, Timothy A ; Mitchem, Jonathan B ; Bonner, Joseph D ; McDonnell, Kevin J ; Idos, Gregory E ; Sanz-Pamplona, Rebeca ; Greenson, Joel K ; Rennert, Hedy S ; Rennert, Gad ; Moreno, Víctor ; Gruber, Stephen B ; Khorana, Alok A ; Liska, David ; Schmit, Stephanie L

The incidence of colorectal cancer (CRC) among individuals younger than age 50 (early onset CRC; EOCRC) has substantially increased, yet the etiology and molecular mechanisms underlying this alarming rise remain unclear. We compared tumor-associated T cell repertoires between EOCRC and average-onset CRC (AOCRC) to uncover potentially unique immune microenvironment-related features by age of onset. Our discovery cohort included 242 patients who underwent surgical resection at Cleveland Clinic [...]

Menée à l'aide de modèles murins, de méthodes d'apprentissage automatique et d'une analyse immunohistochimique d'échantillons tissulaires d'origine murine ou humaine, cette étude démontre que, dans un contexte inflammatoire, la tumorigenèse colorectale peut avoir pour origine des cellules autres que des cellules souches

Non-stem cell lineages as an alternative origin of intestinal tumorigenesis in the context of inflammation

Verhagen, Mathijs P. ; Joosten, Rosalie ; Schmitt, Mark ; Valimaki, Niko ; Sacchetti, Andrea ; Rajamäki, Kristiina ; Choi, Jiahn ; Procopio, Paola ; Silva, Sara ; van der Steen, Berdine ; van den Bosch, Thierry P. P. ; Seinstra, Daniëlle ; de Vries, Annemarie C. ; Doukas, Michail ; Augenlicht, Leonard H. ; Aaltonen, Lauri A. ; Fodde, Riccardo

According to conventional views, colon cancer originates from stem cells. However, inflammation, a key risk factor for colon cancer, has been shown to suppress intestinal stemness. Here, we used Paneth cells as a model to assess the capacity of differentiated lineages to trigger tumorigenesis in the context of inflammation in mice. Upon inflammation, Paneth cell-specific Apc mutations led to intestinal tumors reminiscent not only of those arising in patients with inflammatory bowel disease, but [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes, de modèles murins et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cette étude met en évidence un lien mécanistique entre le métabolisme de la méthionine, le transporteur d'acides aminés LAT1 et l'enzyme EZH2 puis démontre que l'axe LAT1-méthionine-EZH2 est indispensable à la survie et à la prolifération des cellules cancéreuses et qu'il peut être bloqué par des approches pharmacologiques ou des interventions nutritionnelles

A druggable cascade links methionine metabolism to epigenomic reprogramming in squamous cell carcinoma

Nam, Chehyun ; Li, Li-Yan ; Yang, Qian ; Ziman, Benjamin ; Zhao, Hua ; Hu, Boyan ; Collet, Casey ; Jing, Pei ; Lei, Qifang ; Xu, Li-Yan ; Li, En-Min ; Koeffler, H. Phillip ; Sinha, Uttam K. ; Lin, De-Chen

Upper aerodigestive squamous cell carcinoma (UASCC) is a common and aggressive malignancy with few effective therapeutic options. Here, we investigate amino acid metabolism in this cancer, surprisingly noting that UASCC exhibits the highest methionine level across all human cancers, driven by its transporter LAT1. We show that LAT1 is also expressed at the highest level in UASCC, transcriptionally activated by UASCC-specific promoter and enhancers, which are directly coregulated by SCC master [...]

Menée à partir d'échantillons fécaux, tumoraux ou duodénaux prélevés sur 172 patients atteints d'un carcinome de l'oesophage et ayant reçu une chimioradiothérapie en combinaison ou non avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, cette étude compare les profils microbiotiques des différents échantillons

Fecal, Duodenal and Tumor Microbiota Composition of Esophageal Carcinoma Patients, a Longitudinal Prospective Cohort

van den Ende, Tom ; de Clercq, Nicolien C ; Davids, Mark ; Goedegebuure, Ruben ; Doeve, Benthe H ; Ebrahimi, Gati ; Buijsen, Jeroen ; Hoekstra, Ronald ; Mohammad, Nadia Haj ; Bijlsma, Maarten F ; Nieuwdorp, Max ; van Laarhoven, Hanneke W M

BACKGROUND : The microbiome has been associated with chemotherapy and immune checkpoint inhibitor (ICI) efficacy. How this pertains to resectable esophageal carcinoma (EC) is unknown. Our aim was to identify microbial signatures in resectable EC associated with response to neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) with or without ICI. METHODS : From two prospectively collected EC cohorts (n = 172 in total) treated with nCRT alone (n = 132) or a combination of nCRT and ICI (n = 40), fecal samples [...]