Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes, de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un programme transcriptionnel impliqué dans la production de mucus et régulé par le facteur SPDEF favorise le développement d'une tumeur pancréatique de phénotype classique

A mucus production programme promotes classical pancreatic ductal adenocarcinoma

Claudia Tonelli ; Georgi N Yordanov ; Yuan Hao ; Astrid Deschênes ; Juliene Hinds ; Pascal Belleau ; Olaf Klingbeil ; Erin Brosnan ; Abhishek Doshi ; Youngkyu Park ; Ralph H Hruban ; Christopher R Vakoc ; Alexander Dobin ; Jonathan Preall ; David A Tuveson

Objective : The optimal therapeutic response in cancer patients is highly dependent upon the differentiation state of their tumours. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a lethal cancer that harbours distinct phenotypic subtypes with preferential sensitivities to standard therapies. This study aimed to investigate intratumour heterogeneity and plasticity of cancer cell states in PDA in order to reveal cell state-specific regulators. Design : We analysed single-cell expression profiling of [...]

Menée à partir de données génomiques et transcriptomiques portant sur des échantillons tumoraux issus de 1 010 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus non associé au papillomavirus humain, cette étude met en évidence le rôle de la voie de signalisation de la kinase PI3K dans la tumorigenèse

Integrated genomic and transcriptomic analysis reveals the activation of PI3K signaling pathway in HPV-independent cervical cancers

Wang, Yi ; He, Misi ; He, Tiancong ; Ouyang, Xueyan ; Shen, Xuxia ; Shi, Wanling ; Huang, Shengling ; Xiang, Libing ; Zou, Dongling ; Jiang, Wei ; Yang, Huijuan

Background : HPV-independent cervical cancers (HPV-ind CCs) are uncommon with worse prognosis and poorly understood. This study investigated the molecular characteristics of HPV-ind CCs, aiming to explore new strategies for HPV-ind CCs. Methods : HPV status of 1010 cervical cancer patients were detected by RT-PCR, PCR and RNA-sequencing (RNA-seq). Whole exome sequencing (WES) and RNA-seq were performed in identified HPV-ind CCs. The efficacy of PI3K  [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence le rôle de la kinase RIPK2 dans l'échappement immunitaire

Receptor-interacting Protein Kinase 2 Is an Immunotherapy Target in Pancreatic Cancer

Sang, Wenhua ; Zhou, Yiduo ; Chen, Haiyan ; YU, Chengxuan ; Dai, Lisi ; Liu, Zhongkun ; Chen, Lang ; Fang, Yimin ; Ma, Panpan ; Wu, Xiangji ; Kong, Hao ; Liao, Wenting ; Jiang, Hong ; Qian, Junbin ; Wang, Da ; Liu, Yun-Hua

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains a highly lethal malignancy because of its aggressive nature and the paucity of effective treatment options. Almost all registered drugs have proven ineffective in addressing the needs of patients with PDAC. This is the result of a poor understanding of the unique tumor–immune microenvironment (TME) in PDAC. To identify druggable regulators of immunosuppressive TME, we performed a kinome- and membranome-focused CRISPR screening using orthotopic [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins d'adénocarcinome du poumon induit par le récepteur EGFR et d'échantillons de lavages broncho-alvéolaires d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses, en exploitant les relations métaboliques entre les macrophages alvéolaires associés à la tumeur et le tissu épithélial transformé, favorisent la signalisation oncogène et la croissance tumorale

EGFR-driven lung adenocarcinomas coopt alveolar macrophage metabolism and function to support EGFR signaling and growth

Kuhlmann-Hogan, Alexandra ; Cordes, Thekla ; Xu, Ziyan ; Kuna, Ramya S. ; Traina, Kacie A. ; Robles-Oteiza, Camila ; Ayeni, Deborah ; Kwong, Elizabeth M. ; Levy, Stellar ; Globig, Anna-Maria ; Nobari, Matthew M. ; Cheng, George Z. ; Leibel, Sandra L. ; Homer, Robert J. ; Shaw, Reuben J. ; Metallo, Christian M. ; Politi, Katerina ; Kaech, Susan M.

The limited efficacy of currently approved immunotherapies in EGFR-driven lung adenocarcinoma (LUAD) underscores the need to better understand alternative mechanisms governing local immunosuppression to fuel novel therapies. Elevated surfactant and GM-CSF secretion from the transformed epithelium induces tumor-associated alveolar macrophage (TA-AM) proliferation which supports tumor growth by rewiring inflammatory functions and lipid metabolism. TA-AM properties are driven by increased [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la signalisation redox régule le processus métastatique en modifiant le phénotype et le métabolisme des cellules tumorales via l'activation de la protéine p63 par le facteur HIF1A

Redox signalling regulates breast cancer metastasis via phenotypic and metabolic reprogramming due to p63 activation by HIF1α

Ren, Zuen ; Dharmaratne, Malindrie ; Liang, Huizhi ; Benard, Outhiriaradjou ; Morales-Gallego, Miriam ; Suyama, Kimita ; Kumar, Viney ; Fard, Atefeh Taherian ; Kulkarni, Ameya S. ; Prystowsky, Michael ; Mar, Jessica C. ; Norton, Larry ; Hazan, Rachel B.

Background : Redox signaling caused by knockdown (KD) of Glutathione Peroxidase 2 (GPx2) in the PyMT mammary tumour model promotes metastasis via phenotypic and metabolic reprogramming. However, the tumour cell subpopulations and transcriptional regulators governing these processes remained unknown. Methods : We used single-cell transcriptomics to decipher the tumour cell subpopulations stimulated by GPx2 KD in the PyMT mammary tumour and paired pulmonary metastases. We analyzed the EMT [...]

Menée en Chine à partir d'échantillons biopsiques et d'échantillons tumoraux prélevés respectivement sur 4 215 et 363 patients, cette étude examine les profils histopathologique et moléculaire des lésions précancéreuses du cardia gastrique puis identifie des biomarqueurs permettant de prédire le risque de transformation maligne

Genome-wide DNA methylation and transcriptomic patterns of precancerous gastric cardia lesions

Liao, Xiaoqi ; Lin, Runhua ; Zhang, Zhihua ; Tian, Dongping ; Liu, Zhaohui ; Chen, Songqin ; Xu, Guohua ; Su, Min

Background : Intestinal metaplasia (IM) and intraepithelial neoplasia (IEN) are considered precursors of gastric cardia cancer (GCC). Here, we investigated the histopathologic and molecular profiles of precancerous gastric cardia lesions (PGCLs) and biomarkers for risk stratification of gastric cardia IM. Methods : We conducted a hospital-based evaluation (n = 4578) for PGCL profiles in high-incidence and non-high-incidence regions for GCC in China. We next performed 850K methylation arrays [...]

Menée à partir de 123 échantillons plasmatiques prélevés sur 47 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec mutation au niveau du gène BRCA1, BRCA2 ou PALB2 et recevant une thérapie ciblant une déficience du système de réparation de l'ADN par recombinaison homologue, cette étude identifie des réversions au niveau des gènes BRCA1/2 ainsi que des mutations au niveau des gènes TP53BP1, RIF1 et PAXIP1 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade avancé et résistant aux inhibiteurs de PARP

Longitudinal profiling identifies co-occurring BRCA1/2 reversions, TP53BP1, RIF1 and PAXIP1 mutations in PARP inhibitor resistant advanced breast cancer

Harvey-Jones, E. ; Raghunandan, M. ; Robbez-Masson, L. ; Magraner-Pardo, L. ; Alaguthurai, T. ; Yablonovitch, A. ; Yen, J. ; Xiao, H. ; Brough, R. ; Frankum, J. ; Song, F. ; Yeung, J. ; Savy, T. ; Gulati, A. ; Alexander, J. ; Kemp, H. ; Starling, C. ; Konde, A. ; Marlow, R. ; Cheang, M. ; Proszek, P. ; Hubank, M. ; Cai, M. ; Trendell, J. ; Lu, R. ; Liccardo, R. ; Ravindran, N. ; Llop-Guevara, A. ; Rodriguez, O. ; Balmaña, J. ; Lukashchuk, N. ; Dorschner, M. ; Drusbosky, L. ; Roxanis, I. ; Serra, V. ; Haider, S. ; Pettitt, S. J. ; Lord, C. J. ; Tutt, A. N. J.

Background : Resistance to therapies that target homologous recombination deficiency (HRD) in breast cancer limits their overall effectiveness. Multiple preclinically-validated mechanisms of resistance have been proposed, but their existence and relative frequency in clinical disease is unclear, as is how to target resistance. Patients and Methods : Longitudinal mutation and methylation profiling of circulating tumour (ct)DNA was performed in 47 patients with metastatic BRCA1, BRCA2 or PALB2 [...]

Menée à partir notamment du séquençage de l'ARN de cellules vasculaires de métastases cérébrales et de tissus cérébraux sains, cette étude met en évidence, entre le système vasculaire, les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses, des interactions complexes pouvant constituer un intérêt thérapeutique

Interrogation of endothelial and mural cells in brain metastasis reveals key immune-regulatory mechanisms

Bejarano, Leire ; Kauzlaric, Annamaria ; Lamprou, Eleni ; Lourenco, Joao ; Fournier, Nadine ; Ballabio, Michelle ; Colotti, Roberto ; Maas, Roeltje ; Galland, Sabine ; Massara, Matteo ; Soukup, Klara ; Lilja, Johanna ; Brouland, Jean-Philippe ; Hottinger, Andreas F. ; Daniel, Roy T. ; Hegi, Monika E. ; Joyce, Johanna A.

Brain metastasis (BrM) is a common malignancy, predominantly originating from lung, melanoma, and breast cancers. The vasculature is a key component of the BrM tumor microenvironment with critical roles in regulating metastatic seeding and progression. However, the heterogeneity of the major BrM vascular components, namely endothelial and mural cells, is still poorly understood. We perform single-cell and bulk RNA-sequencing of sorted vascular cell types and detect multiple subtypes enriched [...]