Menée à l'aide de modèles murins, d'organoïdes et d'une technique de microscopie en fluorescence, cette étude démontre que l'inactivation du suppresseur de tumeur Apc aggrave les dommages causés par la bactérie Helicobacter pylori à l'ADN des cellules souches ou progénitrices de l'estomac

Inactivation of the tumor suppressor gene Apc synergizes with H. pylori to induce DNA damage in murine gastric stem and progenitor cells

He, Jiazhuo ; Nascakova, Zuzana ; Leary, Peter ; Papa, Giovanni ; Valenta, Tomas ; Basler, Konrad ; Müller, Anne

Helicobacter pylori infection is a major risk factor for the development of gastric cancer. The bacteria reside in close proximity to gastric surface mucous as well as stem and progenitor cells. Here, we take advantage of wild-type and genetically engineered murine gastric organoids and organoid-derived monolayers to study the cellular targets of H. pylori–induced DNA damage and replication stress and to explore possible interactions with preexisting gastric cancer driver mutations. We find [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons de tissus cérébraux normaux et d'échantillons de métastases cérébrales ayant pour origine un cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la microglie favorise l'immunité antitumorale et supprime les métastases

Microglia promote anti-tumour immunity and suppress breast cancer brain metastasis

Evans, Katrina T. ; Blake, Kerrigan ; Longworth, Aaron ; Coburn, Morgan A. ; Insua-Rodríguez, Jacob ; McMullen, Timothy P. ; Nguyen, Quy H. ; Ma, Dennis ; Lev, Tatyana ; Hernandez, Grace A. ; Oganyan, Armani K. ; Orujyan, Davit ; Edwards, Robert A. ; Pridans, Clare ; Green, Kim N. ; Villalta, S. Armando ; Blurton-Jones, Mathew ; Lawson, Devon A.

Breast cancer brain metastasis (BCBM) is a lethal disease with no effective treatments. Prior work has shown that brain cancers and metastases are densely infiltrated with anti-inflammatory, protumourigenic tumour-associated macrophages, but the role of brain-resident microglia remains controversial because they are challenging to discriminate from other tumour-associated macrophages. Using single-cell RNA sequencing, genetic and humanized mouse models, we specifically identify microglia and [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'inhibition de PC5S, une enzyme codée par le gène ALDH18A1 et impliquée dans la limitation de la biosynthèse de la proline, favorise la prolifération des cellules cancéreuses dont l'approvisionnement en glutamine est restreint

Inhibition of the proline metabolism rate-limiting enzyme P5CS allows proliferation of glutamine-restricted cancer cells

Linder, Samantha J. ; Bernasocchi, Tiziano ; Martínez-Pastor, Bárbara ; Sullivan, Kelly D. ; Galbraith, Matthew D. ; Lewis, Caroline A. ; Ferrer, Christina M. ; Boon, Ruben ; Silveira, Giorgia G. ; Cho, Hyo Min ; Vidoudez, Charles ; Shroff, Stuti ; Oliveira-Costa, Joao P. ; Ross, Kenneth N. ; Massri, Rami ; Matoba, Yusuke ; Kim, Eugene ; Rueda, Bo R. ; Stott, Shannon L. ; Gottlieb, Eyal ; Espinosa, Joaquín M. ; Mostoslavsky, Raul

Glutamine is a critical metabolite for rapidly proliferating cells as it is used for the synthesis of key metabolites necessary for cell growth and proliferation. Glutamine metabolism has been proposed as a therapeutic target in cancer and several chemical inhibitors are in development or in clinical trials. How cells subsist when glutamine is limiting is poorly understood. Here, using an unbiased screen, we identify ALDH18A1, which encodes P5CS, the rate-limiting enzyme in the proline [...]

Cet article décrit le développement d'une plateforme automatisée de criblage à haut-contenu destinée à mesurer le niveau de dégradation de la matrice extracellulaire induite par les invadopodes puis met en évidence le rôle de la kinase ATM dans les processus invasif et métastatique des mélanomes

Invasion-Block and S-MARVEL: A high-content screening and image analysis platform identifies ATM kinase as a modulator of melanoma invasion and metastasis

Guo, Dajiang ; Jurek, Russell ; Beaumont, Kimberley A. ; Sharp, Danae S. ; Tan, Sioh-Yang ; Mariana, Anna ; Failes, Timothy W. ; Grootveld, Abigail K. ; Bhattacharyya, Nayan D. ; Phan, Tri Giang ; Arndt, Greg M. ; Jain, Rohit ; Weninger, Wolfgang ; Tikoo, Shweta

Robust high-throughput assays are crucial for the effective functioning of a drug discovery pipeline. Herein, we report the development of Invasion-Block, an automated high-content screening platform for measuring invadopodia-mediated matrix degradation as a readout for the invasive capacity of cancer cells. Combined with Smoothen-Mask and Reveal, a custom-designed, automated image analysis pipeline, this platform allowed us to evaluate melanoma cell invasion capacity posttreatment with two [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin et d'échantillons biopsiques de tissus mammaires humains, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la surexpression du transporteur SLC5A6 induite par l'oncogène c-MYC favorise la progression tumorale en augmentant le niveau intratumoral de la vitamine B5

Vitamin B5 supports MYC oncogenic metabolism and tumor progression in breast cancer

Kreuzaler, Peter ; Inglese, Paolo ; Ghanate, Avinash ; Gjelaj, Ersa ; Wu, Vincen ; Panina, Yulia ; Méndez-Lucas, Andrés ; MacLachlan, Catherine ; Patani, Neill ; Hubert, Catherine B. ; Huang, Helen ; Greenidge, Gina ; Rueda, Oscar M. ; Taylor, Adam J. ; Karali, Evdoxia ; Kazanc, Emine ; Spicer, Amy ; Dexter, Alex ; Lin, Wei ; Thompson, Daria ; Silva Dos Santos, Mariana ; Calvani, Enrica ; Legrave, Nathalie ; Ellis, James K. ; Greenwood, Wendy ; Green, Mary ; Nye, Emma ; Still, Emma ; Barry, Simon ; Goodwin, Richard J. A. ; Bruna, Alejandra ; Caldas, Carlos ; MacRae, James ; de Carvalho, Luiz Pedro Sório ; Poulogiannis, George ; McMahon, Greg ; Takáts, Zoltán ; Bunch, Josephine ; Yuneva, Mariia ; Cruk Rosetta Grand Challenge Consortium

Tumors are intrinsically heterogeneous and it is well established that this directs their evolution, hinders their classification and frustrates therapy1–3. Consequently, spatially resolved omics-level analyses are gaining traction4–9. Despite considerable therapeutic interest, tumor metabolism has been lagging behind this development and there is a paucity of data regarding its spatial organization. To address this shortcoming, we set out to study the local metabolic effects of the oncogene [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription MAF, via l'interaction avec le récepteur aux estrogènes alpha, favorise le processus métastatique

MAF amplification licenses ERalpha through epigenetic remodelling to drive breast cancer metastasis

Llorente, Alicia ; Blasco, María Teresa ; Espuny, Irene ; Guiu, Marc ; Ballaré, Cecilia ; Blanco, Enrique ; Caballé, Adrià ; Bellmunt, Anna ; Salvador, Fernando ; Morales, Andrea ; Nuñez, Marc ; Loren, Guillem ; Imbastari, Francesca ; Fidalgo, Marta ; Figueras-Puig, Cristina ; Gibler, Patrizia ; Graupera, Mariona ; Monteiro, Freddy ; Riera, Antoni ; Holen, Ingunn ; Avgustinova, Alexandra ; Di Croce, Luciano ; Gomis, Roger R.

MAF amplification increases the risk of breast cancer (BCa) metastasis through mechanisms that are still poorly understood yet have important clinical implications. Oestrogen-receptor-positive (ER+) BCa requires oestrogen for both growth and metastasis, albeit by ill-known mechanisms. Here we integrate proteomics, transcriptomics, epigenomics, chromatin accessibility and functional assays from human and syngeneic mouse BCa models to show that MAF directly interacts with oestrogen receptor alpha [...]

Menée à partir du séquençage de l'ARN de lignées cellulaires ainsi que de tissus sains et de tissus tumoraux provenant de patients atteints d'un adénocarcicome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la N6-méthyladénosine des ARNs super amplificateurs augmente l'accessibilité de la chromatine et la transcription des oncogènes

Super-enhancer RNA m6A promotes local chromatin accessibility and oncogene transcription in pancreatic ductal adenocarcinoma

Li, Rui ; Zhao, Hongzhe ; Huang, Xudong ; Zhang, Jialiang ; Bai, Ruihong ; Zhuang, Lisha ; Wen, Shujuan ; Wu, Shaojia ; Zhou, Quanbo ; Li, Mei ; Zeng, Lingxing ; Zhang, Shaoping ; Deng, Shuang ; Su, Jiachun ; Zuo, Zhixiang ; Chen, Rufu ; Lin, Dongxin ; Zheng, Jian

The biological functions of noncoding RNA N6-methyladenosine (m6A) modification remain poorly understood. In the present study, we depict the landscape of super-enhancer RNA (seRNA) m6A modification in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and reveal a regulatory axis of m6A seRNA, H3K4me3 modification, chromatin accessibility and oncogene transcription. We demonstrate the cofilin family protein CFL1, overexpressed in PDAC, as a METTL3 cofactor that helps seRNA m6A methylation formation. The [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et de données de séquençage du génome entier portant sur 481 médulloblastomes issus de 465 patients, cette étude analyse la fréquence et la diversité des ADN extrachromosomiques circulaires puis met en évidence leur rôle dans l'hétérogénéité intratumorale

Circular extrachromosomal DNA promotes tumor heterogeneity in high-risk medulloblastoma

Chapman, Owen S. ; Luebeck, Jens ; Sridhar, Sunita ; Wong, Ivy Tsz-Lo ; Dixit, Deobrat ; Wang, Shanqing ; Prasad, Gino ; Rajkumar, Utkrisht ; Pagadala, Meghana S. ; Larson, Jon D. ; He, Britney Jiayu ; Hung, King L. ; Lange, Joshua T. ; Dehkordi, Siavash R. ; Chandran, Sahaana ; Adam, Miriam ; Morgan, Ling ; Wani, Sameena ; Tiwari, Ashutosh ; Guccione, Caitlin ; Lin, Yingxi ; Dutta, Aditi ; Lo, Yan Yuen ; Juarez, Edwin ; Robinson, James T. ; Korshunov, Andrey ; Michaels, John-Edward A. ; Cho, Yoon-Jae ; Malicki, Denise M. ; Coufal, Nicole G. ; Levy, Michael L. ; Hobbs, Charlotte ; Scheuermann, Richard H. ; Crawford, John R. ; Pomeroy, Scott L. ; Rich, Jeremy N. ; Zhang, Xinlian ; Chang, Howard Y. ; Dixon, Jesse R. ; Bagchi, Anindya ; Deshpande, Aniruddha J. ; Carter, Hannah ; Fraenkel, Ernest ; Mischel, Paul S. ; Wechsler-Reya, Robert J. ; Bafna, Vineet ; Mesirov, Jill P. ; Chavez, Lukas

Circular extrachromosomal DNA (ecDNA) in patient tumors is an important driver of oncogenic gene expression, evolution of drug resistance and poor patient outcomes. Applying computational methods for the detection and reconstruction of ecDNA across a retrospective cohort of 481 medulloblastoma tumors from 465 patients, we identify circular ecDNA in 82 patients (18%). Patients with ecDNA-positive medulloblastoma were more than twice as likely to relapse and three times as likely to die within 5 [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude analyse la régulation de la signalisation du récepteur transmembranaire Notch dans le développement glial et la tumorigenèse

Context-dependent regulation of Notch signaling in glial development and tumorigenesis

Guo, Rongliang ; Han, Danyu ; Song, Xingrui ; Gao, Yanjing ; Li, Zhenmeiyu ; Li, Xiaosu ; Yang, Zhengang ; Xu, Zhejun

In the mammalian brain, Notch signaling maintains the cortical stem cell pool and regulates the glial cell fate choice and differentiation. However, the function of Notch in regulating glial development and its involvement in tumorigenesis have not been well understood. Here, we show that Notch inactivation by genetic deletion of Rbpj in stem cells decreases astrocytes but increases oligodendrocytes with altered internal states. Inhibiting Notch in glial progenitors does not affect cell [...]