Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de lymphome non hodgkinien à lymphocytes T, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur PD-1 induit un programme métabolique suppresseur de tumeur qui restreint la glycolyse et l'activité du facteur de transcription AP-1

PD-1 instructs a tumor-suppressive metabolic program that restricts glycolysis and restrains AP-1 activity in T cell lymphoma

Wartewig, Tim ; Daniels, Jay ; Schulz, Miriam ; Hameister, Erik ; Joshi, Abhinav ; Park, Joonhee ; Morrish, Emma ; Venkatasubramani, Anuroop V. ; Cernilogar, Filippo M. ; van Heijster, Frits H. A. ; Hundshammer, Christian ; Schneider, Heike ; Konstantinidis, Filippos ; Gabler, Judith V. ; Klement, Christine ; Kurniawan, Henry ; Law, Calvin ; Lee, Yujin ; Choi, Sara ; Guitart, Joan ; Forne, Ignasi ; Giustinani, Jérôme ; Müschen, Markus ; Jain, Salvia ; Weinstock, David M. ; Rad, Roland ; Ortonne, Nicolas ; Schilling, Franz ; Schotta, Gunnar ; Imhof, Axel ; Brenner, Dirk ; Choi, Jaehyuk ; Ruland, Jürgen

The PDCD1-encoded immune checkpoint receptor PD-1 is a key tumor suppressor in T cells that is recurrently inactivated in T cell non-Hodgkin lymphomas (T-NHLs). The highest frequencies of PDCD1 deletions are detected in advanced disease, predicting inferior prognosis. However, the tumor-suppressive mechanisms of PD-1 signaling remain unknown. Here, using tractable mouse models for T-NHL and primary patient samples, we demonstrate that PD-1 signaling suppresses T cell malignancy by restricting [...]

Menée à l'aide d'échantillons de neuroblastomes, d'échantillons de tissus sains et de xénogreffes de neuroblastomes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des variants constitutionnels du gène BARD1 induisent une haplo-insuffisance et des anomalies au niveau de la réparation de l'ADN

BARD1 germline variants induce haploinsufficiency and DNA repair defects in neuroblastoma

Randall, Michael P ; Egolf, Laura E ; Vaksman, Zalman ; Samanta, Minu ; Tsang, Matthew ; Groff, David ; Evans, J Perry ; Rokita, Jo Lynne ; Layeghifard, Mehdi ; Shlien, Adam ; Maris, John M ; Diskin, Sharon J ; Bosse, Kristopher R

Background : High-risk neuroblastoma is a complex genetic disease that is lethal in over 50% of patients despite intense multimodal therapy. Through genome-wide association studies (GWAS) and next-generation sequencing (NGS), we have identified common single nucleotide polymorphisms (SNPs) and rare, pathogenic (P) or likely pathogenic (LP) germline loss-of-function (LOF) variants in BARD1 enriched in neuroblastoma patients. The functional implications of these findings remain poorly understood. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le récepteur EGFR et les kinases CDK12/13 régulent la synthèse et la stabilité d'oncoprotéines, notamment MYC

Cooperative regulation of coupled oncoprotein synthesis and stability in triple-negative breast cancer by EGFR and CDK12/13

Ang, Hazel X. ; Sutiman, Natalia ; Deng, Xinyue L. ; Liu, Annie ; Cerda-Smith, Christian G. ; Hutchinson, Haley M. ; Kim, Holly ; Bartelt, Luke C. ; Chen, Qiang ; Barrera, Alejandro ; Lin, Jiaxing ; Sheng, Zhecheng ; McDowell, Ian C. ; Reddy, Timothy E. ; Nicchitta, Christopher V. ; Wood, Kris C.

Evidence has long suggested that epidermal growth factor receptor (EGFR) may play a prominent role in triple-negative breast cancer (TNBC) pathogenesis, but clinical trials of EGFR inhibitors have yielded disappointing results. Using a candidate drug screen, we identified that inhibition of cyclin-dependent kinases 12 and 13 (CDK12/13) dramatically sensitizes diverse models of TNBC to EGFR blockade. This combination therapy drives cell death through the 4E-BP1-dependent suppression of the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein, d'échantillons tumoraux, de métastases issues de ganglions lymphatiques et de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle des protéines de choc thermique HSP90 alpha dans la protection des kinases NME1 contre la dégradation intracellulaire et dans la suppression des métastases

Heat-shock protein 90α protects NME1 against degradation and suppresses metastasis of breast cancer

Zhang, Yanchao ; Zhao, Guomeng ; Yu, Liting ; Wang, Xindong ; Meng, Yao ; Mao, Jinlei ; Fu, Ziyi ; Yin, Yongmei ; Li, Jinyao ; Wang, Xun ; Guo, Changying

Background : NME1 has been exploited as a potential translational target for decades. Substantial efforts have been made to upregulate the expression of NME1 and restore its anti-metastasis function in metastatic cancer. Methods : Cycloheximide (CHX) chase assay was used to measure the steady-state protein stability of NME1 and HSP90  [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe d'hépatoblastome sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BEX1, via la surexpression de la kinase PDK1 et la réduction de l'expression du récepteur PPAR gamma, augmente l'effet de Warburg (amplification de la glycolyse) dans les cellules cancéreuses et favorise le maintien des cellules souches pluripotentes induites

BEX1 supports the stemness of hepatoblastoma by facilitating Warburg effect in a PPARγ/PDK1 dependent manner

Wang, Qian ; Liang, Ning ; Liu, Chaoxu ; Li, Jing ; Bai, Yaxing ; Lei, Shuanghong ; Huang, Qian ; Sun, Ligang ; Tang, Liangke ; Zeng, Chao ; Tang, Yuqun ; He, Xianli ; Yang, Tao ; Wang, Gang

Background : Hepatoblastoma (HB) is a highly aggressive paediatric malignancy that exhibits a high presence of cancer stem cells (CSCs), which related to tumour recurrence and chemotherapy resistance. Brain expressed X-linked protein 1 (BEX1) plays a pivotal role in ciliogenesis, axon regeneration and differentiation of neural stem cells. However, the role of BEX1 in metabolic and stemness programs in HB remains unclear. Methods : BEX1 expression in human and mouse HB was analyzed using gene [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons de vertèbres humaines, cette étude identifie une lignée de cellules souches vertébrales impliquée dans le développement de métastases

A vertebral skeletal stem cell lineage driving metastasis

Sun, Jun ; Hu, Lingling ; Bok, Seoyeon ; Yallowitz, Alisha R. ; Cung, Michelle ; McCormick, Jason ; Zheng, Ling J. ; Debnath, Shawon ; Niu, Yuzhe ; Tan, Adrian Y. ; Lalani, Sarfaraz ; Morse, Kyle W. ; Shinn, Daniel ; Pajak, Anthony ; Hammad, Mohammed ; Suhardi, Vincentius Jeremy ; Li, Zan ; Li, Na ; Wang, Lijun ; Zou, Weiguo ; Mittal, Vivek ; Bostrom, Mathias P. G. ; Xu, Ren ; Iyer, Sravisht ; Greenblatt, Matthew B.

Vertebral bone is subject to a distinct set of disease processes from long bones, including a much higher rate of solid tumour metastases1–4. The basis for this distinct biology of vertebral bone has so far remained unknown. Here we identify a vertebral skeletal stem cell (vSSC) that co-expresses ZIC1 and PAX1 together with additional cell surface markers. vSSCs display formal evidence of stemness, including self-renewal, label retention and sitting at the apex of their differentiation [...]

Menée à l'aide d'une lignée cellulaire de cancer du foie humain et d'une technique d'imagerie microscopique non invasive basée sur la diffusion Raman cohérente, l'absorption multiphoton et l'interférométrie, cette étude met en évidence la sénescence précoce de cellules cancéreuses après un traitement par déféroxamine

Noninvasive morpho-molecular imaging reveals early therapy-induced senescence in human cancer cells

Bresci, Arianna ; Kim, Jeong Hee ; Ghislanzoni, Silvia ; Manetti, Francesco ; Wu, Lintong ; Vernuccio, Federico ; Ceconello, Chiara ; Sorrentino, Salvatore ; Barman, Ishan ; Bongarzone, Italia ; Cerullo, Giulio ; Vanna, Renzo ; Polli, Dario

Anticancer therapy screening in vitro identifies additional treatments and improves clinical outcomes. Systematically, although most tested cells respond to cues with apoptosis, an appreciable portion enters a senescent state, a critical condition potentially driving tumor resistance and relapse. Conventional screening protocols would strongly benefit from prompt identification and monitoring of therapy-induced senescent (TIS) cells in their native form. We combined complementary all-optical, [...]

Cet article présente une méthode, utilisant la technologie d'édition CRISPR, pour évaluer l'impact de mutations spécifiques sur l'expression de gènes

Direct measurement of engineered cancer mutations and their transcriptional phenotypes in single cells

Kim, Heon Seok ; Grimes, Susan M. ; Chen, Tianqi ; Sathe, Anuja ; Lau, Billy T. ; Hwang, Gue-Ho ; Bae, Sangsu ; Ji, Hanlee P.

Genome sequencing studies have identified numerous cancer mutations across a wide spectrum of tumor types, but determining the phenotypic consequence of these mutations remains a challenge. Here, we developed a high-throughput, multiplexed single-cell technology called TISCC-seq to engineer predesignated mutations in cells using CRISPR base editors, directly delineate their genotype among individual cells and determine each mutation’s transcriptional phenotype. Long-read sequencing of the [...]

Menée à partir d'échantillons plasmatiques prélevés sur 64 témoins et 178 patients atteints d'un cancer du côlon, du pancréas, du poumon ou de l'ovaire, cette étude examine l'origine d'un niveau élevé d'ADN libre circulant chez les patients

The Origin of Highly Elevated Cell-Free DNA in Healthy Individuals and Patients with Pancreatic, Colorectal, Lung, or Ovarian Cancer

Mattox, Austin K. ; Douville, Christopher ; Wang, Yuxuan ; Popoli, Maria ; Ptak, Janine ; Silliman, Natalie ; Dobbyn, Lisa ; Schaefer, Joy ; Lu, Steve ; Pearlman, Alexander H. ; Cohen, Joshua D. ; Tie, Jeanne ; Gibbs, Peter ; Lahouel, Kamel ; Bettegowda, Chetan ; Hruban, Ralph H. ; Tomasetti, Cristian ; Jiang, Peiyong ; Chan, K.C. Allen ; Lo, Yuk Ming Dennis ; Papadopoulos, Nickolas ; Kinzler, Kenneth W. ; Vogelstein, Bert

Cell-free DNA (cfDNA) concentrations from patients with cancer are often elevated compared with those of healthy controls, but the sources of this extra cfDNA have never been determined. To address this issue, we assessed cfDNA methylation patterns in 178 patients with cancers of the colon, pancreas, lung, or ovary and 64 patients without cancer. Eighty-three of these individuals had cfDNA concentrations much greater than those generally observed in healthy subjects. The major contributor of [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du poumon et de cancer du côlon avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR), cette étude démontre que cette déficience n'est pas suffisante pour générer des néoantigènes immunogènes

Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity

Westcott, Peter M. K. ; Muyas, Francesc ; Hauck, Haley ; Smith, Olivia C. ; Sacks, Nathan J. ; Ely, Zackery A. ; Jaeger, Alex M. ; Rideout, William M. ; Zhang, Daniel ; Bhutkar, Arjun ; Beytagh, Mary C. ; Canner, David A. ; Jaramillo, Grissel C. ; Bronson, Roderick T. ; Naranjo, Santiago ; Jin, Abbey ; Patten, J. J. ; Cruz, Amanda M. ; Shanahan, Sean-Luc ; Cortés-Ciriano, Isidro ; Jacks, Tyler

DNA mismatch repair deficiency (MMRd) is associated with a high tumor mutational burden (TMB) and sensitivity to immune checkpoint blockade (ICB) therapy. Nevertheless, most MMRd tumors do not durably respond to ICB and critical questions remain about immunosurveillance and TMB in these tumors. In the present study, we developed autochthonous mouse models of MMRd lung and colon cancer. Surprisingly, these models did not display increased T cell infiltration or ICB response, which we showed to [...]

Cet article présente une approche méthodologique pour générer une moelle osseuse permettant d'effectuer des recherches sur les cancers primitifs des os et de découvrir des médicaments

Engineered bone marrow as a clinically relevant ex vivo model for primary bone cancer research and drug screening

Griffin, Katherine H. ; Thorpe, Steven W. ; Sebastian, Aimy ; Hum, Nicholas R. ; Coonan, Thomas P. ; Sagheb, Isabel S. ; Loots, Gabriela G. ; Randall, R. Lor ; Leach, J. Kent

Osteosarcoma (OS) is the most common primary malignant bone cancer in children and adolescents. While numerous other cancers now have promising therapeutic advances, treatment options for OS have remained unchanged since the advent of standard chemotherapeutics and offer less than a 25% 5-y survival rate for those with metastatic disease. This dearth of clinical progress underscores a lack of understanding of OS progression and necessitates the study of this disease in an innovative system. [...]