Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'oncoprotéine E6 du papillomavirus humain, en inhibant l'activité transcriptionnelle de la protéine p53, favorise le développement d'une "R-loop" (une structure moléculaire constituée par l'ARN, son ADN matrice et le brin d'ADN complémentaire non apparié) à l'origine d'une instabilité génomique et de cassures de l'ADN

p53-dependent R-loop formation and HPV pathogenesis

Templeton, Conor Winslow ; Laimins, Laimonis A.

R-loops are trimeric RNA: DNA hybrids that are important physiological regulators of transcription; however, their aberrant formation or turnover leads to genomic instability and DNA breaks. High-risk human papillomaviruses (HPV) are the causative agents of genital as well as oropharyngeal cancers and exhibit enhanced amounts of DNA breaks. The levels of R-loops were found to be increased up to 50-fold in cells that maintain high-risk HPV genomes and were readily detected in squamous cell [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin ainsi que d'échantillons tumoraux et d'échantillons de tissus adjacents provenant de patients atteints d'un cancer gastrique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de la sous-unité NDUFS1 de la NADH-ubiquinone oxydoréductase favorise la progression tumorale en activant la voie de signalisation mitochondriale ROS-HIF1alpha

Loss of NDUFS1 promotes gastric cancer progression by activating the mitochondrial ROS-HIF1alpha-FBLN5 signaling pathway

Chen, Tao ; Li, Dongbao ; Wang, Yunliang ; Shen, Xiaochun ; Dong, Anqi ; Dong, Chao ; Duan, Kaipeng ; Ren, Jiayu ; Li, Weikang ; Shu, Gege ; Yang, Jiaoyang ; Xie, Yufeng ; Qian, Fuliang ; Zhou, Jin

Background : Recent studies suggested that NDUFS1 has an important role in human cancers; however, the effects of NDUFS1 on gastric cancer (GC) are still not fully understood. Methods : We confirmed that NDUFS1 is downregulated in GC cells through western blot immunohistochemistry and bioinformation analysis. The effect of NDUFS1 on GC was studied by CCK-8, colony formation, transwell assay in vitro and Mouse xenograft assay in vivo. Expression and subcellular localization of NDUFS1 and the [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel deux populations de lymphocytes T CD4+ exprimant la choline acétyltransférase freinent le développement de la tumeur en soutenant les réponses immunitaires antitumorales

Tumor-specific cholinergic CD4+ T lymphocytes guide immunosurveillance of hepatocellular carcinoma

Zheng, Chunxing ; Snow, Bryan E. ; Elia, Andrew J. ; Nechanitzky, Robert ; Dominguez-Brauer, Carmen ; Liu, Shaofeng ; Tong, Yin ; Cox, Maureen A. ; Focaccia, Enrico ; Wakeham, Andrew C. ; Haight, Jillian ; Tobin, Chantal ; Hodgson, Kelsey ; Gill, Kyle T. ; Ma, Wei ; Berger, Thorsten ; Heikenwalder, Mathias ; Saunders, Mary E. ; Fortin, Jerome ; Leung, Suet Yi ; Mak, Tak W.

Cholinergic nerves are involved in tumor progression and dissemination. In contrast to other visceral tissues, cholinergic innervation in the hepatic parenchyma is poorly detected. It remains unclear whether there is any form of cholinergic regulation of liver cancer. Here, we show that cholinergic T cells curtail the development of liver cancer by supporting antitumor immune responses. In a mouse multihit model of hepatocellular carcinoma (HCC), we observed activation of the adaptive immune [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'instabilité chromosomique, via l'activation chronique de la voie de signalisation cGAS-STING, favorise le développement d'un microenvironnement tumoral prométastatique

Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability

Li, Jun ; Hubisz, Melissa J. ; Earlie, Ethan M. ; Duran, Mercedes A. ; Hong, Christy ; Varela, Austin A. ; Lettera, Emanuele ; Deyell, Matthew ; Tavora, Bernardo ; Havel, Jonathan J. ; Phyu, Su M. ; Amin, Amit Dipak ; Budre, Karolina ; Kamiya, Erina ; Cavallo, Julie-Ann ; Garris, Christopher ; Powell, Simon ; Reis-Filho, Jorge S. ; Wen, Hannah ; Bettigole, Sarah ; Khan, Atif J. ; Izar, Benjamin ; Parkes, Eileen E. ; Laughney, Ashley M. ; Bakhoum, Samuel F.

Chromosomal instability (CIN) is a driver of cancer metastasis1–4, yet the extent to which this effect depends on the immune system remains unknown. Using ContactTracing—a newly developed, validated and benchmarked tool to infer the nature and conditional dependence of cell–cell interactions from single-cell transcriptomic data—we show that CIN-induced chronic activation of the cGAS–STING pathway promotes downstream signal re-wiring in cancer cells, leading to a pro-metastatic tumour [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interleukine IL-33 et son récepteur ST2 favorisent la prolifération de certains sous-types de cellules souches cancéreuses via les voies de signalisation Wnt et Notch

IL-33–ST2 signaling promotes stemness in subtypes of myeloid leukemia cells through the Wnt and Notch pathways

Naef, Pascal ; Radpour, Ramin ; Jaeger-Ruckstuhl, Carla A. ; Bodmer, Nils ; Baerlocher, Gabriela M. ; Doehner, Hartmut ; Doehner, Konstanze ; Riether, Carsten ; Ochsenbein, Adrian F.

Cell stemness is characterized by quiescence, pluripotency, and long-term self-renewal capacity. Therapy-resistant leukemic stem cells (LSCs) are the primary cause of relapse in patients with chronic and acute myeloid leukemia (CML and AML). However, the same signaling pathways frequently support stemness in both LSCs and normal hematopoietic stem cells (HSCs), making LSCs difficult to therapeutically target. In cell lines and patient samples, we found that interleukin-33 (IL-33) signaling [...]

Menée à partir de l'analyse de la variation du nombre de copies de gènes et de l'analyse du génome entier à l'échelle d'une cellule unique chez 30 patients atteints d'un myélome multiple traité par anti-BCMA et/ou anti-GPRC5D, cette étude identifie des facteurs qui favorisent l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses

Mechanisms of antigen escape from BCMA- or GPRC5D-targeted immunotherapies in multiple myeloma

Lee, Holly ; Ahn, Sungwoo ; Maity, Ranjan ; Leblay, Noemie ; Ziccheddu, Bachisio ; Truger, Marietta ; Chojnacka, Monika ; Cirrincione, Anthony ; Durante, Michael ; Tilmont, Remi ; Barakat, Elie ; Poorebrahim, Mansour ; Sinha, Sarthak ; McIntyre, John ; M.Y. Chan, Angela ; Wilson, Holly ; Kyman, Shari ; Krishnan, Amrita ; Landgren, Ola ; Walter, Wencke ; Meggendorfer, Manja ; Haferlach, Claudia ; Haferlach, Torsten ; Einsele, Hermann ; Kortüm, Martin K. ; Knop, Stefan ; Alberge, Jean Baptiste ; Rosenwald, Andreas ; Keats, Jonathan J. ; Rasche, Leo ; Maura, Francesco ; Neri, Paola ; Bahlis, Nizar J.

B cell maturation antigen (BCMA) target loss is considered to be a rare event that mediates multiple myeloma (MM) resistance to anti-BCMA chimeric antigen receptor T cell (CAR T) or bispecific T cell engager (TCE) therapies. Emerging data report that downregulation of G-protein-coupled receptor family C group 5 member D (GPRC5D) protein often occurs at relapse after anti-GPRC5D CAR T therapy. To examine the tumor-intrinsic factors that promote MM antigen escape, we performed combined bulk and [...]

Menée à l'aide d'un modèle de membrane chorio-allantoïdienne d'embryon de poussin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription GREB1, la myosine 1B et la cytokine MIF favorisent, indépendamment de MYCN, le processus métastatique des neuroblastomes présentant une amplification du gène MYCN

A MYCN-independent mechanism mediating secretome reprogramming and metastasis in MYCN-amplified neuroblastoma

Zhang, Hai-Feng ; Delaidelli, Alberto ; Javed, Sumreen ; Turgu, Busra ; Morrison, Taylor ; Hughes, Christopher S. ; Yang, Xiaqiu ; Pachva, Manideep ; Lizardo, Michael M. ; Singh, Gurdeep ; Hoffmann, Jennifer ; Huang, Yue Zhou ; Patel, Khushbu ; Shraim, Rawan ; Kung, Sonia H. Y. ; Morin, Gregg B. ; Aparicio, Samuel ; Martinez, Daniel ; Maris, John M. ; Bosse, Kristopher R. ; Williams, Karla C. ; Sorensen, Poul H.

MYCN amplification (MNA) is a defining feature of high-risk neuroblastoma (NB) and predicts poor prognosis. However, whether genes within or in close proximity to the MYCN amplicon also contribute to MNA+ NB remains poorly understood. Here, we identify that GREB1, a transcription factor encoding gene neighboring the MYCN locus, is frequently coexpressed with MYCN and promotes cell survival in MNA+ NB. GREB1 controls gene expression independently of MYCN, among which we uncover myosin 1B (MYO1B) [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer de l'ovaire sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les adipocytes favorisent le processus métastatique en détournant le glucose de la glycolyse pour la biosynthèse du glycérol-3-phosphate

Adipocytes reprogram cancer cell metabolism by diverting glucose towards glycerol-3-phosphate thereby promoting metastasis

Mukherjee, Abir ; Bezwada, Divya ; Greco, Francesco ; Zandbergen, Malu ; Shen, Tong ; Chiang, Chun-Yi ; Tasdemir, Medine ; Fahrmann, Johannes ; Grapov, Dmitry ; La Frano, Michael R. ; Vu, Hieu S. ; Faubert, Brandon ; Newman, John W. ; McDonnell, Liam A. ; Nezi, Luigi ; Fiehn, Oliver ; DeBerardinis, Ralph J. ; Lengyel, Ernst

In the tumor microenvironment, adipocytes function as an alternate fuel source for cancer cells. However, whether adipocytes influence macromolecular biosynthesis in cancer cells is unknown. Here we systematically characterized the bidirectional interaction between primary human adipocytes and ovarian cancer (OvCa) cells using multi-platform metabolomics, imaging mass spectrometry, isotope tracing and gene expression analysis. We report that, in OvCa cells co-cultured with adipocytes and in [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin transgénique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la transcriptase TERT, en stimulant l'expression de l'ARN ribosomal, induit la dédifférenciation des cellules cancéreuses de la thyroïde et favorise la progression tumorale

TERT accelerates BRAF mutant–induced thyroid cancer dedifferentiation and progression by regulating ribosome biogenesis

Yu, Pengcheng ; Qu, Ning ; Zhu, Rui ; Hu, Jiaqian ; Han, Peizhen ; Wu, Jiahao ; Tan, Licheng ; Gan, Hualei ; He, Cong ; Fang, Chuantao ; Lei, Yubin ; Li, Jian ; He, Chenxi ; Lan, Fei ; Shi, Xiao ; Wei, Wenjun ; Wang, Yu ; Ji, Qinghai ; Yu, Fa-Xing ; Wang, Yu-Long

TERT reactivation occurs frequently in human malignancies, especially advanced cancers. However, in vivo functions of TERT reactivation in cancer progression and the underlying mechanism are not fully understood. In this study, we expressed TERT and/or active BRAF (BRAF V600E) specifically in mouse thyroid epithelium. While BRAF V600E alone induced papillary thyroid cancer (PTC), coexpression of BRAF V600E and TERT resulted in poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC). Spatial [...]

Cet article analyse les mécanismes cellulaires liés à la dérégulation homéostatique du zinc dans les cellules cancéreuses, examine le rôle de ce dernier et de ses composés dans le diagnostic des cancers et l'établissement d'un pronostic puis identifie des approches thérapeutiques utilisant ou ciblant le zinc

Roles of zinc in cancers: From altered metabolism to therapeutic applications

Bendellaa, Mohamed ; Lelièvre, Pierre ; Coll, Jean-Luc ; Sancey, Lucie ; Deniaud, Aurélien ; Busser, Benoit

Zinc (Zn) is a crucial trace element involved in various cellular processes, including oxidative stress, apoptosis and immune response, contributing to cellular homeostasis. Dysregulation of Zn homeostasis occurs in certain cancers. This review discusses the role of Zn in cancer and its associated components, such as Zn-related proteins, their potential as biomarkers and the use of Zn-based strategies for tumor treatment. ZIP and ZnT proteins regulate Zn metabolism under normal conditions, but [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de tumeurs solides, cette étude examine les mécanismes métaboliques impliqués dans la formation et la fonction des lymphocytes T CD8+ mémoires résiduels

Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity

Reina-Campos, Miguel ; Heeg, Maximilian ; Kennewick, Kelly ; Mathews, Ian T. ; Galletti, Giovanni ; Luna, Vida ; Nguyen, Quynhanh ; Huang, Hongling ; Milner, J. Justin ; Hu, Kenneth H. ; Vichaidit, Amy ; Santillano, Natalie ; Boland, Brigid S. ; Chang, John T. ; Jain, Mohit ; Sharma, Sonia ; Krummel, Matthew F. ; Chi, Hongbo ; Bensinger, Steven J. ; Goldrath, Ananda W.

Tissue resident memory CD8+ T (TRM) cells offer rapid and long-term protection at sites of reinfection1. Tumour-infiltrating lymphocytes with characteristics of TRM cells maintain enhanced effector functions, predict responses to immunotherapy and accompany better prognoses2,3. Thus, an improved understanding of the metabolic strategies that enable tissue residency by T cells could inform new approaches to empower immune responses in tissues and solid tumours. Here, to systematically define the [...]

Menée à l'aide de modèles murins ainsi que d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur des personnes saines et des patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine RBFOX2, via la reconnaissance de la N6-méthyladénosine sur les ARNs associés à la chromatine, supprime la transcription et bloque la différenciation des cellules leucémiques

RBFOX2 recognizes N6-methyladenosine to suppress transcription and block myeloid leukaemia differentiation

Dou, Xiaoyang ; Xiao, Yu ; Shen, Chao ; Wang, Kitty ; Wu, Tong ; Liu, Chang ; Li, Yini ; Yu, Xianbin ; Liu, Jun ; Dai, Qing ; Pajdzik, Kinga ; Ye, Chang ; Ge, Ruiqi ; Gao, Boyang ; Yu, Jianhua ; Sun, Shuying ; Chen, Mengjie ; Chen, Jianjun ; He, Chuan

N6-methyladenosine (m6A) methylation can be deposited on chromatin-associated RNAs (caRNAs) by the RNA methyltransferase complex (MTC) to regulate chromatin state and transcription. However, the mechanism by which MTC is recruited to distinct genomic loci remains elusive. Here we identify RBFOX2, a well-studied RNA-binding protein, as a chromatin factor that preferentially recognizes m6A on caRNAs. RBFOX2 can recruit RBM15, an MTC component, to facilitate methylation of promoter-associated [...]

Menée à l'aide de modèles murins de leucémie lymphoblastique aiguë à lymphocytes T induite par Notch, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine Cdc73 protège les cellules cancéreuses du stress mitochondrial et de la destruction de l'ADN

Cdc73 protects Notch-induced T-cell leukemia cells from DNA damage and mitochondrial stress

Melnick, Ashley F ; Mullin, Carea ; Lin, Karena ; McCarter, Anna C ; Liang, Shannon ; Liu, Yiran E. ; Wang, Qing ; Jerome, Nicole A. ; Choe, Elizabeth ; Kunnath, Nicholas ; Bodanapu, Geethika ; Akter, Fatema ; Magnuson, Brian ; Kumar, Surinder ; Lombard, David B. ; Muntean, Andrew G ; Ljungman, Mats ; Sekiguchi, JoAnn ; Ryan, Russell JH ; Chiang, Mark Y

Activated Notch signaling is highly prevalent in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) but pan-Notch inhibitors showed excessive toxicity in clinical trials. To find alternative ways to target Notch signals, we investigated Cell division cycle 73 (Cdc73), which is a Notch cofactor and key component of the RNA polymerase-associated transcriptional machinery, an emerging target in T-ALL. While we confirmed previous work that CDC73 interacts with NOTCH1, we also found that the interaction in [...]