Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de l'oncoprotéine YAP, en induisant l'expression de la dioxygénase TET1, provoque des modifications épigénétiques et transcriptionnelles qui favorisent la tumorigenèse hépatique

YAP induces an oncogenic transcriptional program through TET1-mediated epigenetic remodeling in liver growth and tumorigenesis

Wu, Bo-Kuan ; Mei, Szu-Chieh ; Chen, Elizabeth H. ; Zheng, Yonggang ; Pan, Duojia

Epigenetic remodeling is essential for oncogene-induced cellular transformation and malignancy. In contrast to histone post-translational modifications, how DNA methylation is remodeled by oncogenic signaling remains poorly understood. The oncoprotein YAP, a coactivator of the TEAD transcription factors mediating Hippo signaling, is widely activated in human cancers. Here, we identify the 5-methylcytosine dioxygenase TET1 as a direct YAP target and a master regulator that coordinates the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'échantillons de lymphomes diffus à grandes cellules B, cette étude démontre que l'hypermutation de régions super-amplificatrices altère l'expression d'oncogènes

Super-enhancer hypermutation alters oncogene expression in B cell lymphoma

Bal, Elodie ; Kumar, Rahul ; Hadigol, Mohammad ; Holmes, Antony B. ; Hilton, Laura K. ; Loh, Jui Wan ; Dreval, Kostiantyn ; Wong, Jasper C. H. ; Vlasevska, Sofija ; Corinaldesi, Clarissa ; Soni, Rajesh Kumar ; Basso, Katia ; Morin, Ryan D. ; Khiabanian, Hossein ; Pasqualucci, Laura ; Dalla-Favera, Riccardo

Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) is the most common B cell non-Hodgkin lymphoma and remains incurable in around 40% of patients. Efforts to sequence the coding genome identified several genes and pathways that are altered in this disease, including potential therapeutic targets1–5. However, the non-coding genome of DLBCL remains largely unexplored. Here we show that active super-enhancers are highly and specifically hypermutated in 92% of samples from individuals with DLBCL, display [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la voie de signalisation impliquant la chémérine et le récepteur CMKLR1, en favorisant l'expression de la lactoperoxydase, limite l'augmentation du nombre de neutrophiles coliques induite par le microbiote et réduit ainsi le risque de tumorigenèse

Epithelial chemerin–CMKLR1 signaling restricts microbiota-driven colonic neutrophilia and tumorigenesis by up-regulating lactoperoxidase

Yuli Lin ; Qian Cai ; Yaxin Luo ; Bingji Li ; Yu Chen ; Xuguang Yang ; Yan Xuan ; Huifan Yang ; Rui He

Intestinal barrier immunity is essential for controlling gut microbiota without eliciting harmful immune responses, while its defect contributes to the breakdown of intestinal homeostasis and colitis development. Chemerin, which is abundantly expressed in barrier tissues, has been demonstrated to regulate tissue inflammation via CMKLR1, its functional receptor. Several studies have reported the association between increased expression of chemerin–CMKLR1 and disease severity and immunotherapy [...]

Menée à l'aide d'organoïdes épithéliaux provenant de tumeurs primitives du sein et menée à l'aide d'un modèle murin transgénique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression de la tyrosine-protéine phosphatase gamma de type récepteur, en augmentant l'élimination des déchets métaboliques acides ainsi que le pH intracellulaire, favorise la transformation maligne des tissus, la récidive précoce des tumeurs et une diminution de la survie

Loss of RPTPgamma primes breast tissue for acid extrusion, promotes malignant transformation and results in early tumour recurrence and shortened survival

Sloth, Rasmus A. ; Axelsen, Trine V. ; Espejo, Maria Sofia ; Toft, Nicolai J. ; Voss, Ninna C. S. ; Burton, Mark ; Thomassen, Mads ; Vahl, Pernille ; Boedtkjer, Ebbe

Background : While cellular metabolism and acidic waste handling accelerate during breast carcinogenesis, temporal patterns of acid–base regulation and underlying molecular mechanisms responding to the tumour microenvironment remain unclear. Methods : We explore data from human cohorts and experimentally investigate transgenic mice to evaluate the putative extracellular HCO3–-sensor Receptor Protein Tyrosine Phosphatase (RPTP)  [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence le rôle majeur de la voie de signalisation Hippo-TAZ dans le développement d'un cancer du sein de type basal triple négatif

Hippo-TAZ signaling is the master regulator of the onset of triple-negative basal-like breast cancers

Hirotoshi Soyama ; Miki Nishio ; Junji Otani ; Toshiko Sakuma ; Shintaro Takao ; Shigeo Hara ; Takaaki Masuda ; Koshi Mimori ; Shinya Toyokuni ; John P. Lydon ; Kazuwa Nakao ; Hiroshi Nishina ; Takumi Fukumoto ; Tomohiko Maehama ; Akira Suzuki

Breast cancer is the most frequent malignancy in women worldwide. Basal-like breast cancer (BLBC) is the most aggressive form of this disease, and patients have a poor prognosis. Here, we present data suggesting that the Hippo–transcriptional coactivator with PDZ-binding motif (TAZ) pathway is a key driver of BLBC onset and progression. Deletion of Mob1a/b in mouse mammary luminal epithelium induced rapid and highly reproducible mammary tumorigenesis that was dependent on TAZ but not [...]

Menée in vitro et à l'aide de données moléculaires issues de bases de données, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la N1-méthyladénosine régule la glycolyse des cellules cancéreuses

RNA m1A methylation regulates glycolysis of cancer cells through modulating ATP5D

Yingmin Wu ; Zhuojia Chen ; Guoyou Xie ; Haisheng Zhang ; Zhaotong Wang ; Jiawang Zhou ; Feng Chen ; Jiexin Li ; Likun Chen ; Hongxin Niu ; Hongsheng Wang

Studies on biological functions of RNA modifications such as N6-methyladenosine (m6A) in mRNA have sprung up in recent years, while the roles of N1-methyladenosine (m1A) in cancer progression remain largely unknown. We find m1A demethylase ALKBH3 can regulate the glycolysis of cancer cells via a demethylation activity dependent manner. Specifically, sequencing and functional studies confirm that ATP5D, one of the most important subunit of adenosine 5′-triphosphate synthase, is involved in m1A [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude démontre que l'hémizygotie du gène d'ATG7, protéine impliquée dans l'autophagie, favorise l'initiation et la progression de la tumeur mais réduit le potentiel métastatique de cette dernière

ATG7 is a haploinsufficient repressor of tumor progression and promoter of metastasis

Jaclyn S. Long ; Elżbieta Kania ; David G. McEwan ; Valentin J. A. Barthet ; Martina Brucoli ; Marcus J.G.W. Ladds ; Christoph Nössing ; Kevin M. Ryan

The role of autophagy in cancer is complex. Both tumor-promoting and tumor-suppressive effects are reported, with tumor type, stage and specific genetic lesions dictating the role. This calls for analysis in models that best recapitulate each tumor type, from initiation to metastatic disease, to specifically understand the contribution of autophagy in each context. Here, we report the effects of deleting the essential autophagy gene Atg7 in a model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), in [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence les effets contraires de deux agonistes du récepteur GPBAR sur la prolifération cellulaire des cancers du poumon non à petites cellules et identifie les mécanismes impliqués

Structural basis and molecular mechanism of biased GPBAR signaling in regulating NSCLC cell growth via YAP activity

Lijuan Ma ; Fan Yang ; Xiang Wu ; Chunyou Mao ; Lulu Guo ; Tianshu Miao ; Shao-Kun Zang ; Xiaoyu Jiang ; Dan-Dan Shen ; Tianhui Wei ; Hengxing Zhou ; Qin Wei ; Shiyang Li ; Qiang Shu ; Shiqing Feng ; Changtao Jiang ; Bo Chu ; Lutao Du ; Jin-Peng Sun ; Xiao Yu ; Yan Zhang ; Pengju Zhang

The G protein–coupled bile acid receptor (GPBAR) is the membrane receptor for bile acids and a driving force of the liver–bile acid–microbiota–organ axis to regulate metabolism and other pathophysiological processes. Although GPBAR is an important therapeutic target for a spectrum of metabolic and neurodegenerative diseases, its activation has also been found to be linked to carcinogenesis, leading to potential side effects. Here, via functional screening, we found that two specific GPBAR [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la superoxyde dismutase nucléaire FeSOD2 favorise, en opérant à la manière d'une histone déméthylase, l'expression de gènes associés à la transition épithélio-mésenchymateuse

Nuclear-localized, iron-bound superoxide dismutase-2 antagonizes epithelial lineage programs to promote stemness of breast cancer cells via a histone demethylase activity

Diego R. Coelho ; Flavio R. Palma ; Veronica Paviani ; Chenxia He ; Jeanne M. Danes ; Yunping Huang ; Juliana C. P. Calado ; Peter C. Hart ; Cristina M. Furdui ; Leslie B. Poole ; Matthew J. Schipma ; Marcelo G. Bonini

The dichotomous behavior of superoxide dismutase-2 (SOD2) in cancer biology has long been acknowledged and more recently linked to different posttranslational forms of the enzyme. However, a distinctive activity underlying its tumor-promoting function is yet to be described. Here, we report that acetylation, one of such posttranslational modifications (PTMs), increases SOD2 affinity for iron, effectively changing the biochemical function of this enzyme from that of an antioxidant to a [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'enzyme ZMYND8, en induisant l'accumulation du 27-hydroxycholestérol dans les cellules souches cancéreuses, favorise la transition épithélio-mésenchymateuse et l'initiation tumorale

ZMYND8 is a master regulator of 27-hydroxycholesterol that promotes tumorigenicity of breast cancer stem cells

Maowu Luo ; Lei Bao ; Yan Chen ; Yuanyuan Xue ; Yong Wang ; Bo Zhang ; Chenliang Wang ; Chase D. Corley ; Jeffrey G. McDonald ; Ashwani Kumar ; Chao Xing ; Yisheng Fang ; Erik R. Nelson ; Jennifer E. Wang ; Yingfei Wang ; Weibo Luo

27-Hydroxycholesterol (27-HC) is the most abundant oxysterol that increases the risk of breast cancer progression. However, little is known about epigenetic regulation of 27-HC metabolism and its role in breast tumor initiation. Using genetic mouse mammary tumor and human breast cancer models, we showed here that the histone reader ZMYND8 was selectively expressed in breast cancer stem cells (BCSCs) and promoted epithelial-mesenchymal transition (EMT), BCSC maintenance and self-renewal, and [...]

Cet article passe en revue les données mettant en évidence le caractère environnemental, systémique et microenvironnemental des cancers ainsi que le rôle central du microbiome dans l'interaction de divers facteurs

Cancer as microenvironmental, systemic and environmental diseases: opportunity for transdisciplinary microbiomics science

Inamura, Kentaro ; Hamada, Tsuyoshi ; Bullman, Susan ; Ugai, Tomotaka ; Yachida, Shinichi ; Ogino, Shuji

Cancer is generally regarded as a localised disease, with the well-established role of the tumour microenvironment. However, the realm of cancer goes beyond the tumour microenvironment, and cancer should also be regarded as a systemic and environmental disease. The exposome (ie, the totality of exposures), which encompasses diets, supplements, smoking, alcohol, other lifestyle factors, medications, etc, likely alters the microbiome (inclusive of bacteria, viruses, archaea, fungi, parasites, [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique de lignées cellulaires et d'échantillons de tumeurs gastriques, cette étude identifie des caractéristiques épigénomiques spécifiques des tumeurs de type mésenchymateux ainsi que des vulnérabilités thérapeutiques

Regulatory enhancer profiling of mesenchymal-type gastric cancer reveals subtype-specific epigenomic landscapes and targetable vulnerabilities

Ho, Shamaine Wei Ting ; Sheng, Taotao ; Xing, Manjie ; Ooi, Wen Fong ; Xu, Chang ; Sundar, Raghav ; Huang, Kie Kyon ; Li, Zhimei ; Kumar, Vikrant ; Ramnarayanan, Kalpana ; Zhu, Feng ; Srivastava, Supriya ; Isa, Zul Fazreen Bin Adam ; Anene-Nzelu, Chukwuemeka George ; Razavi-Mohseni, Milad ; Shigaki, Dustin ; Ma, Haoran ; Tan, Angie Lay Keng ; Ong, Xuewen ; Lee, Ming Hui ; Tay, Su Ting ; Guo, Yu Amanda ; Huang, Weitai ; Li, Shang ; Beer, Michael A. ; Foo, Roger Sik Yin ; Teh, Ming ; Skanderup, Anders Jacobsen ; Teh, Bin Tean ; Tan, Patrick

Objective : Gastric cancer (GC) comprises multiple molecular subtypes. Recent studies have highlighted mesenchymal-subtype GC (Mes-GC) as a clinically aggressive subtype with few treatment options. Combining multiple studies, we derived and applied a consensus Mes-GC classifier to define the Mes-GC enhancer landscape revealing disease vulnerabilities. Design : Transcriptomic profiles of ~1000 primary GCs and cell lines were analysed to derive a consensus Mes-GC classifier. Clinical and genomic [...]

Menée sur 949 lignées cellulaires représentant 28 types tissulaires et plus de 40 types tumoraux, cette étude cartographie l'expression de 8 498 protéines, met en évidence des profils d'expression caractérisant les lignées cellulaires et identifie des biomarqueurs associés à la réponse thérapeutique

Pan-cancer proteomic map of 949 human cell lines

Gonçalves, Emanuel ; Poulos, Rebecca C. ; Cai, Zhaoxiang ; Barthorpe, Syd ; Manda, Srikanth S. ; Lucas, Natasha ; Beck, Alexandra ; Bucio-Noble, Daniel ; Dausmann, Michael ; Hall, Caitlin ; Hecker, Michael ; Koh, Jennifer ; Lightfoot, Howard ; Mahboob, Sadia ; Mali, Iman ; Morris, James ; Richardson, Laura ; Seneviratne, Akila J. ; Shepherd, Rebecca ; Sykes, Erin ; Thomas, Frances ; Valentini, Sara ; Williams, Steven G. ; Wu, Yangxiu ; Xavier, Dylan ; MacKenzie, Karen L. ; Hains, Peter G. ; Tully, Brett ; Robinson, Phillip J. ; Zhong, Qing ; Garnett, Mathew J. ; Reddel, Roger R.

The proteome provides unique insights into disease biology beyond the genome and transcriptome. A lack of large proteomic datasets has restricted the identification of new cancer biomarkers. Here, proteomes of 949 cancer cell lines across 28 tissue types are analyzed by mass spectrometry. Deploying a workflow to quantify 8,498 proteins, these data capture evidence of cell-type and post-transcriptional modifications. Integrating multi-omics, drug response, and CRISPR-Cas9 gene essentiality [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une restriction alimentaire en méthionine favorise l'immunité antitumorale en altérant la méthylation m6A de l'ARN messager de points de contrôle immunitaires

Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts

Li, Ting ; Tan, Yue-Tao ; Chen, Yan-Xing ; Zheng, Xiao-Jun ; Wang, Wen ; Liao, Kun ; Mo, Hai-Yu ; Lin, Junzhong ; Yang, Wei ; Piao, Hai-long ; Xu, Rui-hua ; Ju, Huai-qiang

Objective : Methionine metabolism is involved in a myriad of cellular functions, including methylation reactions and redox maintenance. Nevertheless, it remains unclear whether methionine metabolism, RNA methylation and antitumour immunity are molecularly intertwined. Design : The antitumour immunity effect of methionine-restricted diet (MRD) feeding was assessed in murine models. The mechanisms of methionine and YTH domain-containing family protein 1 (YTHDF1) in tumour immune escape were [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la transition des cellules de neuroblastome vers un état mésenchymateux confère une résistance aux anticorps anti-GD2 en réduisant l'expression de l'enzyme de synthèse des gangliosides ST8SIA1

Transition to a mesenchymal state in neuroblastoma confers resistance to anti-GD2 antibody via reduced expression of ST8SIA1

Mabe, Nathaniel W. ; Huang, Min ; Dalton, Guillermo N. ; Alexe, Gabriela ; Schaefer, Daniel A. ; Geraghty, Anna C. ; Robichaud, Amanda L. ; Conway, Amy S. ; Khalid, Delan ; Mader, Marius M. ; Belk, Julia A. ; Ross, Kenneth N. ; Sheffer, Michal ; Linde, Miles H. ; Ly, Nghi ; Yao, Winnie ; Rotiroti, Maria Caterina ; Smith, Benjamin A. H. ; Wernig, Marius ; Bertozzi, Carolyn R. ; Monje, Michelle ; Mitsiades, Constantine S. ; Majeti, Ravindra ; Satpathy, Ansuman T. ; Stegmaier, Kimberly ; Majzner, Robbie G.

Immunotherapy with anti-GD2 antibodies has advanced the treatment of children with high-risk neuroblastoma, but nearly half of patients relapse, and little is known about mechanisms of resistance to anti-GD2 therapy. Here, we show that reduced GD2 expression was significantly correlated with the mesenchymal cell state in neuroblastoma and that a forced adrenergic-to-mesenchymal transition (AMT) conferred downregulation of GD2 and resistance to anti-GD2 antibody. Mechanistically, [...]

Menée à l'aide de modèles murins de gliome de haut grade ou d'épendymome, cette étude démontre que le facteur de transcription SOX9 régule différemment les états épigénomiques de ces deux sous-types tumoraux

Sox9 directs divergent epigenomic states in brain tumor subtypes

Debosmita Sardar ; Hsiao-Chi Chen ; Amanda Reyes ; Srinidhi Varadharajan ; Antrix Jain ; Carrie Mohila ; Rachel Curry ; Brittney Lozzi ; Kavitha Rajendran ; Alexis Cervantes ; Kwanha Yu ; Ali Jalali ; Ganesh Rao ; Stephen C. Mack ; Benjamin Deneen

Epigenetic dysregulation is a universal feature of cancer that results in altered patterns of gene expression that drive malignancy. Brain tumors exhibit subtype-specific epigenetic alterations; however, the molecular mechanisms responsible for these diverse epigenetic states remain unclear. Here, we show that the developmental transcription factor Sox9 differentially regulates epigenomic states in high-grade glioma (HGG) and ependymoma (EPN). Using our autochthonous mouse models, we found that [...]