Menée à l'aide de lignées cellulaires et de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le long ARN non codant SNHG6, en augmentant l'activation du complexe mTORC1 dépendante du cholestérol, favorise la progression d'une stéatose hépatique non alcoolique vers un carcinome hépatocellulaire

Long non-coding RNA SNHG6 couples cholesterol sensing with mTORC1 activation in hepatocellular carcinoma

Liu, Fangzhou ; Tian, Tian ; Zhang, Zhen ; Xie, Shanshan ; Yang, Jiecheng ; Zhu, Linyu ; Wang, Wen ; Shi, Chengyu ; Sang, Lingjie ; Guo, Kaiqiang ; Yang, Zuozhen ; Qu, Lei ; Liu, Xiangrui ; Liu, Jian ; Yan, Qingfeng ; Ju, Huai-qiang ; Wang, Wenqi ; Piao, Hai-long ; Shao, Jianzhong ; Zhou, Tianhua ; Lin, Aifu

Cholesterol contributes to the structural basis of biological membranes and functions as a signaling molecule, whose dysregulation has been associated with various human diseases. Here, we report that the long non-coding RNA (lncRNA) SNHG6 increases progression from non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) to hepatocellular carcinoma (HCC) by modulating cholesterol-induced mTORC1 activation. Mechanistically, cholesterol binds ER-anchored FAF2 protein to promote the formation of a [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de l'oesophage, de tissus tumoraux issus de patients et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du récepteur TRPV2 par un stress thermique favorise la tumorigenèse via les voies de signalisation HSP70/27 et PI3K/Akt/mTOR

Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma

Huang, Rongqi ; Li, Shuai ; Tian, Chao ; Zhou, Peng ; Zhao, Huifang ; Xie, Wei ; Xiao, Jie ; Wang, Ling ; Habimana, Jean de Dieu ; Lin, Zuoxian ; Yang, Yuchen ; Cheng, Na ; Li, Zhiyuan

Background : The transient receptor potential vanilloid receptor 2 (TRPV2) has been found to participate in the pathogenesis of various types of cancers, however, its role(s) in the tumorigenesis of ESCC remain poorly understood. Methods : Western blotting and immunohistochemistry were performed to determine the expression profiles of TRPV2 in the ESCC patient tissues. A series of in vitro and in vivo experiments were conducted to reveal the role of TRPV2 in the tumorigenesis of ESCC. Results : [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de médulloblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la O-GlcNAc-glycosylation favorise le développement du cervelet et l'oncogenèse via la signalisation de la protéine Sonic hedgehog

O-GlcNAcylation promotes cerebellum development and medulloblastoma oncogenesis via SHH signaling

Chen, Liping ; Li, Ying ; Song, Zhihong ; Xue, Saisai ; Liu, Fengjiao ; Chang, Xin ; Wu, Yan ; Duan, Xiaotao ; Wu, Haitao

Sonic hedgehog (Shh) signaling plays a critical role in regulating cerebellum development by maintaining the physiological proliferation of granule neuron precursors (GNPs), and its dysregulation leads to the oncogenesis of medulloblastoma. O-GlcNAcylation (O-GlcNAc) of proteins is an emerging regulator of brain function that maintains normal development and neuronal circuitry. Here, we demonstrate that O-GlcNAc transferase (OGT) in GNPs mediate the cerebellum development, and the progression [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude démontre qu'une restriction en méthionine d'origine alimentaire entrave la progression des leucémies myéloïdes aiguës

Dietary methionine starvation impairs acute myeloid leukemia progression

Cunningham, Alan ; Erdem, Ayşegül ; Alshamleh, Islam ; Geugien, Marjan ; Pruis, Maurien ; Pereira-Martins, Diego A. ; van den Heuvel, Fiona ; Wierenga, Albertus ; ten Berge, Hilde Anna ; Dennebos, Robin ; van den Boom, Vincent ; Hogeling, Shanna M. ; Weinhäuser, Isabel ; Knops, Ruth ; de Blaauw, Pim ; Heiner-Fokkema, M. Rebecca ; Woolthuis, Carolien ; Günther, Ulrich ; Rego, Eduardo M. ; Martens, Joost ; Jansen, Joop H. ; Schwalbe, Harald ; Huls, Gerwin ; Schuringa, Jan Jacob

Targeting altered tumor cell metabolism might provide an attractive opportunity for patients with acute myeloid leukemia (AML). An amino acid dropout screen on primary leukemic stem cells and progenitor populations revealed a number of amino acid dependencies, of which methionine was one of the strongest. By using various metabolite rescue experiments, NMR-based metabolite quantifications and 13C-tracing, polysomal profiling, and ChIP-seq, we identified that methionine is used predominantly for [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les fibroblastes associés au cancer, via l'autophagie dépendante de la protéine NUFIP1, sécrète des nucléosides et soutient la croissance tumorale

Cancer-associated fibroblasts employ NUFIP1-dependent autophagy to secrete nucleosides and support pancreatic tumor growth

Yuan, Meng ; Tu, Bo ; Li, Hengchao ; Pang, Huanhuan ; Zhang, Nan ; Fan, Minghe ; Bai, Jingru ; Wang, Wei ; Shu, Zhaoqi ; DuFort, Christopher C. ; Huo, Sihan ; Zhai, Jie ; Yao, Ke ; Wang, Lina ; Ying, Haoqiang ; Zhu, Wei-Guo ; Fu, Deliang ; Hu, Zeping ; Zhao, Ying

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) are one of the most prominent and active components in the pancreatic tumor microenvironment. Our data show that CAFs are critical for survival from pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) on glutamine deprivation. Specifically, we uncovered a role for nucleosides, which are secreted by CAFs through autophagy in a nuclear fragile X mental retardation-interacting protein 1 (NUFIP1)-dependent manner, increased glucose utilization and promoted growth of PDAC. [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer du pancréas, cette étude démontre que les cellules étoilées du pancréas exprimant fortement le facteur ESE3 sont associées à un pronostic défavorable et favorisent, via la voie de signalisation IL-1bêta/NF–kappa

ESE3-positive PSCs drive pancreatic cancer fibrosis, chemoresistance and poor prognosis via tumour–stromal IL-1beta/NF–kappaB/ESE3 signalling axis

Zhao, Tiansuo ; Xiao, Di ; Jin, Fanjie ; Sun, Xugang ; Yu, Jie ; Wang, Hongwei ; Liu, Jing ; Cai, Wenrun ; Huang, Chongbiao ; Wang, Xiuchao ; Gao, Song ; Liu, Zhe ; Yang, Shengyu ; Gao, Chuntao ; Hao, Jihui

Background : Desmoplastic stroma, a feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), contains abundant activated pancreatic stellate cells (PSCs). How PSCs promote PDAC progression remains incompletely understood. Methods : Effect of epithelium-specific E-twenty six factor 3 (ESE3)-positive PSCs on PDAC fibrosis and chemoresistance was examined by western blot, RT-PCR, immunofluorescence, flow cytometry assay, chromatin immunoprecipitation, luciferase assay, immunohistochemistry and [...]

Menée in vitro, in vivo et à l'aide de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine ZNF827 favorise la transition épithélio-mésenchymateuse, notamment dans le développement du cerveau et les cancers du sein métastatiques

A complex epigenome-splicing crosstalk governs epithelial-to-mesenchymal transition in metastasis and brain development

Sahu, Sanjeeb Kumar ; Agirre, Eneritz ; Inayatullah, Mohammed ; Mahesh, Arun ; Tiwari, Neha ; Lavin, Deborah P. ; Singh, Aditi ; Strand, Susanne ; Diken, Mustafa ; Luco, Reini F. ; Belmonte, Juan Carlos Izpisua ; Tiwari, Vijay K.

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) renders epithelial cells migratory properties. While epigenetic and splicing changes have been implicated in EMT, the mechanisms governing their crosstalk remain poorly understood. Here we discovered that a C2H2 zinc finger protein, ZNF827, is strongly induced during various contexts of EMT, including in brain development and breast cancer metastasis, and is required for the molecular and phenotypic changes underlying EMT in these processes. [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons tissulaires (tumeur, lit tumoral et tissus cérébraux d'apparence saine) prélevés sur 9 patients atteints d'un glioblastome multiforme non encore traité, cette étude démontre que le lit tumoral favorise l'infiltration intratumorale de lymphocytes Th17, une sous-population de lymphocytes CD4+ susceptible de faciliter le développement de certaines tumeurs

The glioblastoma multiforme tumor site promotes the commitment of tumor-infiltrating lymphocytes to the TH17 lineage in humans

Mitsdoerffer, Meike ; Aly, Lilian ; Barz, Melanie ; Engleitner, Thomas ; Sie, Christopher ; Delbridge, Claire ; Lepennetier, Gildas ; Ollinger, Rupert ; Pfaller, Monika ; Wiestler, Benedikt ; Rad, Roland ; Meyer, Bernhard ; Knier, Benjamin ; Schmidt-Graf, Friederike ; Gempt, Jens ; Korn, Thomas

Although glioblastoma multiforme (GBM) is not an invariably cold tumor, checkpoint inhibition has largely failed in GBM. In order to investigate T cell–intrinsic properties that contribute to the resistance of GBM to endogenous or therapeutically enhanced adaptive immune responses, we sorted CD4+ and CD8+ T cells from the peripheral blood, normal-appearing brain tissue, and tumor bed of nine treatment-naive patients with GBM. Bulk RNA sequencing of highly pure T cell populations from these [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation non canonique de la voie de signalisation du facteur de transcription GLI dans les cellules de médulloblastome surexprimant SOX2 favorise la récidive

Noncanonical activation of GLI signaling in SOX2+ cells drives medulloblastoma relapse

Swiderska-Syn, Marzena ; Mir-Pedrol, Júlia ; Oles, Alexander ; Schleuger, Olga ; Salvador, April D. ; Greiner, Sean M. ; Seward, Cara ; Yang, Fan ; Babcock, Benjamin R. ; Shen, Chen ; Wynn, Daniel T. ; Sanchez-Mejias, Avencia ; Gershon, Timothy R. ; Martin, Vanesa ; McCrea, Heather J. ; Lindsey, Kathryn G. ; Krieg, Carsten ; Rodriguez-Blanco, Jezabel

SRY (sex determining region Y)?box 2 (SOX2)?labeled cells play key roles in chemoresistance and tumor relapse; thus, it is critical to elucidate the mechanisms propagating them. Single-cell transcriptomic analyses of the most common malignant pediatric brain tumor, medulloblastoma (MB), revealed the existence of astrocytic Sox2+ cells expressing sonic hedgehog (SHH) signaling biomarkers. Treatment with vismodegib, an SHH inhibitor that acts on Smoothened (Smo), led to increases in [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des similitudes entre le processus invasif des glioblastomes et le mécanisme de migration des neurones durant le développement du cerveau

Glioblastoma hijacks neuronal mechanisms for brain invasion

Venkataramani, Varun ; Yang, Yvonne ; Schubert, Marc Cicero ; Reyhan, Ekin ; Tetzlaff, Svenja Kristin ; Wißmann, Niklas ; Botz, Michael ; Soyka, Stella Judith ; Beretta, Carlo Antonio ; Pramatarov, Rangel Lyubomirov ; Fankhauser, Laura ; Garofano, Luciano ; Freudenberg, Alexander ; Wagner, Julia ; Tanev, Dimitar Ivanov ; Ratliff, Miriam ; Xie, Ruifan ; Kessler, Tobias ; Hoffmann, Dirk C. ; Hai, Ling ; Dörflinger, Yvette ; Hoppe, Simone ; Yabo, Yahaya A. ; Golebiewska, Anna ; Niclou, Simone P. ; Sahm, Felix ; Lasorella, Anna ; Slowik, Martin ; Döring, Leif ; Iavarone, Antonio ; Wick, Wolfgang ; Kuner, Thomas ; Winkler, Frank

Glioblastomas are incurable tumors infiltrating the brain. A subpopulation of glioblastoma cells forms a functional and therapy-resistant tumor cell network interconnected by tumor microtubes (TMs). Other subpopulations appear unconnected, and their biological role remains unclear. Here, we demonstrate that whole-brain colonization is fueled by glioblastoma cells that lack connections with other tumor cells and astrocytes yet receive synaptic input from neurons. This subpopulation corresponds [...]

Menée à l'aide d'échantillons de cancer gastrique et de données provenant des bases "The Cancer Genome Atlas", "Genomic Data Commons Data Portal" et "Gene Expression Omnibus", cette étude identifie un sous-groupe de tumeurs à haut risque de récidive dont le microenvironnement se caractérise par un niveau d'expression élevé de cathepsine L et un faible niveau d'expression de ZBTB7B

A novel high-risk subpopulation identified by CTSL and ZBTB7B in gastric cancer

Cui, Kaisa ; Yao, Surui ; Liu, Bingxin ; Sun, Shengbai ; Gong, Liang ; Li, Qilin ; Fei, Bojian ; Huang, Zhaohui

Background : Gastric cancer (GC) is characterised by a heterogeneous tumour microenvironment (TME) that is closely associated with the response to treatment, especially immunotherapies. However, most previous GC molecular subtyping systems need complex gene signatures and examination methods, restricting their clinical applications. Thus, we developed a new TME-based molecular subtype using only two genes. Methods : Nine independent GC cohorts at the tissue- or single-cell level with more than [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancers humains et de modèles murins, cette étude identifie des mécanismes impliqués dans la mutation des gènes des protéines de la famille APOBEC3

Mechanisms of APOBEC3 mutagenesis in human cancer cells

Petljak, Mia ; Dananberg, Alexandra ; Chu, Kevan ; Bergstrom, Erik N. ; Striepen, Josefine ; von Morgen, Patrick ; Chen, Yanyang ; Shah, Hina ; Sale, Julian E. ; Alexandrov, Ludmil B. ; Stratton, Michael R. ; Maciejowski, John

The APOBEC3 family of cytosine deaminases has been implicated in some of the most prevalent mutational signatures in cancer1–3. However, a causal link between endogenous APOBEC3 enzymes and mutational signatures in human cancer genomes has not been established, leaving the mechanisms of APOBEC3 mutagenesis poorly understood. Here, to investigate the mechanisms of APOBEC3 mutagenesis, we deleted implicated genes from human cancer cell lines that naturally generate APOBEC3-associated mutational [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude analyse l'hétérogénéité spatiale de ce type de tumeur

Spatially restricted drivers and transitional cell populations cooperate with the microenvironment in untreated and chemo-resistant pancreatic cancer

Cui Zhou, Daniel ; Jayasinghe, Reyka G. ; Chen, Siqi ; Herndon, John M. ; Iglesia, Michael D. ; Navale, Pooja ; Wendl, Michael C. ; Caravan, Wagma ; Sato, Kazuhito ; Storrs, Erik ; Mo, Chia-Kuei ; Liu, Jingxian ; Southard-Smith, Austin N. ; Wu, Yige ; Naser Al Deen, Nataly ; Baer, John M. ; Fulton, Robert S. ; Wyczalkowski, Matthew A. ; Liu, Ruiyang ; Fronick, Catrina C. ; Fulton, Lucinda A. ; Shinkle, Andrew ; Thammavong, Lisa ; Zhu, Houxiang ; Sun, Hua ; Wang, Liang-Bo ; Li, Yize ; Zuo, Chong ; McMichael, Joshua F. ; Davies, Sherri R. ; Appelbaum, Elizabeth L. ; Robbins, Keenan J. ; Chasnoff, Sara E. ; Yang, Xiaolu ; Reeb, Ashley N. ; Oh, Clara ; Serasanambati, Mamatha ; Lal, Preet ; Varghese, Rajees ; Mashl, Jay R. ; Ponce, Jennifer ; Terekhanova, Nadezhda V. ; Yao, Lijun ; Wang, Fang ; Chen, Lijun ; Schnaubelt, Michael ; Lu, Rita Jui-Hsien ; Schwarz, Julie K. ; Puram, Sidharth V. ; Kim, Albert H. ; Song, Sheng-Kwei ; Shoghi, Kooresh I. ; Lau, Ken S. ; Ju, Tao ; Chen, Ken ; Chatterjee, Deyali ; Hawkins, William G. ; Zhang, Hui ; Achilefu, Samuel ; Chheda, Milan G. ; Oh, Stephen T. ; Gillanders, William E. ; Chen, Feng ; DeNardo, David G. ; Fields, Ryan C. ; Ding, Li

Pancreatic ductal adenocarcinoma is a lethal disease with limited treatment options and poor survival. We studied 83 spatial samples from 31 patients (11 treatment-naïve and 20 treated) using single-cell/nucleus RNA sequencing, bulk-proteogenomics, spatial transcriptomics and cellular imaging. Subpopulations of tumor cells exhibited signatures of proliferation, KRAS signaling, cell stress and epithelial-to-mesenchymal transition. Mapping mutations and copy number events distinguished tumor [...]

Menée à partir de l'analyse du transcriptome de 43 échantillons d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude identifie les caractéristiques moléculaires et l'organisation spatiale des différents types cellulaires qui composent les tumeurs et met en évidence une association entre les traitements reçus, le profil des communautés multicellulaires qui se développent et le pronostic

Single-nucleus and spatial transcriptome profiling of pancreatic cancer identifies multicellular dynamics associated with neoadjuvant treatment

Hwang, William L. ; Jagadeesh, Karthik A. ; Guo, Jimmy A. ; Hoffman, Hannah I. ; Yadollahpour, Payman ; Reeves, Jason W. ; Mohan, Rahul ; Drokhlyansky, Eugene ; Van Wittenberghe, Nicholas ; Ashenberg, Orr ; Farhi, Samouil L. ; Schapiro, Denis ; Divakar, Prajan ; Miller, Eric ; Zollinger, Daniel R. ; Eng, George ; Schenkel, Jason M. ; Su, Jennifer ; Shiau, Carina ; Yu, Patrick ; Freed-Pastor, William A. ; Abbondanza, Domenic ; Mehta, Arnav ; Gould, Joshua ; Lambden, Conner ; Porter, Caroline B. M. ; Tsankov, Alexander ; Dionne, Danielle ; Waldman, Julia ; Cuoco, Michael S. ; Nguyen, Lan ; Delorey, Toni ; Phillips, Devan ; Barth, Jaimie L. ; Kem, Marina ; Rodrigues, Clifton ; Ciprani, Debora ; Roldan, Jorge ; Zelga, Piotr ; Jorgji, Vjola ; Chen, Jonathan H. ; Ely, Zackery ; Zhao, Daniel ; Fuhrman, Kit ; Fropf, Robin ; Beechem, Joseph M. ; Loeffler, Jay S. ; Ryan, David P. ; Weekes, Colin D. ; Ferrone, Cristina R. ; Qadan, Motaz ; Aryee, Martin J. ; Jain, Rakesh K. ; Neuberg, Donna S. ; Wo, Jennifer Y. ; Hong, Theodore S. ; Xavier, Ramnik ; Aguirre, Andrew J. ; Rozenblatt-Rosen, Orit ; Mino-Kenudson, Mari ; Castillo, Carlos Fernandez-del ; Liss, Andrew S. ; Ting, David T. ; Jacks, Tyler ; Regev, Aviv

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly lethal and treatment-refractory cancer. Molecular stratification in pancreatic cancer remains rudimentary and does not yet inform clinical management or therapeutic development. Here, we construct a high-resolution molecular landscape of the cellular subtypes and spatial communities that compose PDAC using single-nucleus RNA sequencing and whole-transcriptome digital spatial profiling (DSP) of 43 primary PDAC tumor specimens that either [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de rhabdomyosarcome sur des modèles murins, cette étude met en évidence au niveau de ces tumeurs une hiérarchie cellulaire similaire à celle des muscles humains en cours de formation puis identifie des origines du développement tumoral

Single-cell analysis and functional characterization uncover the stem cell hierarchies and developmental origins of rhabdomyosarcoma

Wei, Yun ; Qin, Qian ; Yan, Chuan ; Hayes, Madeline N. ; Garcia, Sara P. ; Xi, Haibin ; Do, Daniel ; Jin, Alexander H. ; Eng, Tiffany C. ; McCarthy, Karin M. ; Adhikari, Abhinav ; Onozato, Maristela L. ; Spentzos, Dimitrios ; Neilsen, Gunnlaugur P. ; Iafrate, A. John ; Wexler, Leonard H. ; Pyle, April D. ; Suvà, Mario L. ; Dela Cruz, Filemon ; Pinello, Luca ; Langenau, David M.

Rhabdomyosarcoma (RMS) is a common childhood cancer that shares features with developing skeletal muscle. Yet, the conservation of cellular hierarchy with human muscle development and the identification of molecularly defined tumor-propagating cells has not been reported. Using single-cell RNA-sequencing, DNA-barcode cell fate mapping and functional stem cell assays, we uncovered shared tumor cell hierarchies in RMS and human muscle development. We also identified common developmental stages at [...]

Menée à partir de l'analyse de données génétiques provenant d'un essai clinique évaluant le pemigatinib pour traiter un cholangiocarcinome de stade localement avancé ou métastatique, cette étude identifie les caractéristiques et l'architecture des fusions du gène FGFR2 présentes dans certains cholangiocarcinomes

Genomic architecture of FGFR2 fusions in cholangiocarcinoma and its implication for molecular testing

Neumann, Olaf ; Burn, Timothy C. ; Allgäuer, Michael ; Ball, Markus ; Kirchner, Martina ; Albrecht, Thomas ; Volckmar, Anna-Lena ; Beck, Susanne ; Endris, Volker ; Goldschmid, Hannah ; Lehmann, Ulrich ; Seker-Cin, Huriye ; Uhrig, Sebastian ; Roessler, Stephanie ; Budczies, Jan ; Frohling, Stefan ; Longerich, Thomas ; Wagner, Alex H. ; Vogel, Arndt ; Schirmacher, Peter ; Stenzinger, Albrecht ; Kazdal, Daniel

Background : Cholangiocarcinoma (CCA) is a primary malignancy of the biliary tract with a dismal prognosis. Recently, several actionable genetic aberrations were identified with significant enrichment in intrahepatic CCA, including FGFR2 gene fusions with a prevalence of 10–15%. Recent clinical data demonstrate that these fusions are druggable in a second-line setting in advanced/metastatic disease and the efficacy in earlier lines of therapy is being evaluated in ongoing clinical trials. This [...]