Cet article analyse les principaux mécanismes impliqués dans les fonctions antitumorigènes des cellules sénescentes, identifie les facteurs qui favorisent le développement de propriétés protumorigènes chez ces cellules et examine le potentiel antitumoral de différents traitements sénolytiques ou sénomorphiques

Senescence and cancer — role and therapeutic opportunities

Schmitt, Clemens A. ; Wang, Boshi ; Demaria, Marco

Cellular senescence is a state of stable, terminal cell cycle arrest associated with various macromolecular changes and a hypersecretory, pro-inflammatory phenotype. Entry of cells into senescence can act as a barrier to tumorigenesis and, thus, could in principle constitute a desired outcome for any anticancer therapy. Paradoxically, studies published in the past decade have demonstrated that, in certain conditions and contexts, malignant and non-malignant cells with lastingly persistent [...]

Menée à partir de données de la "Genome Aggregation Database" et de la "UK Biobank" portant respectivement sur 125 748 et 394 694 exomes humains, cette étude met en évidence la présence accrue de mutations cancérigènes dans les régions génomiques pauvres en mutations constitutionnelles

Cancer-driving mutations are enriched in genic regions intolerant to germline variation

Vitsios, Dimitrios ; Dhindsa, Ryan S. ; Matelska, Dorota ; Mitchell, Jonathan ; Zou, Xuequing ; Armenia, Joshua ; Hu, Fengyuan ; Wang, Quanli ; Sidders, Ben ; Harper, Andrew R. ; Petrovski, Slave

Large reference datasets of protein-coding variation in human populations have allowed us to determine which genes and genic subregions are intolerant to germline genetic variation. There is also a growing number of genes implicated in severe Mendelian diseases that overlap with genes implicated in cancer. We hypothesized that cancer-driving mutations might be enriched in genic subregions that are depleted of germline variation relative to somatic variation. We introduce a new metric, OncMTR [...]

Menée à partir de l'analyse de l'exome et du génome d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un rétinoblastome, cette étude démontre que la perte de l'expression du suppresseur de tumeur RB1 déclenche la dépendance des cellules cancéreuses au récepteur ESRRG

RB1 loss triggers dependence on ESRRG in retinoblastoma

Field, Matthew G. ; Kuznetsoff, Jeffim N. ; Zhang, Michelle G. ; Dollar, James J. ; Durante, Michael A. ; Sayegh, Yoseph ; Decatur, Christina L. ; Kurtenbach, Stefan ; Pelaez, Daniel ; Harbour, J. William

Retinoblastoma (Rb) is a deadly childhood eye cancer that is classically initiated by inactivation of the RB1 tumor suppressor. Clinical management continues to rely on nonspecific chemotherapeutic agents that are associated with treatment resistance and toxicity. Here, we analyzed 103 whole exomes, 20 whole transcriptomes, 5 single-cell transcriptomes, and 4 whole genomes from primary Rb tumors to identify previously unknown Rb dependencies. Several recurrent genomic aberrations implicate [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer rénal et de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'ubiquitine carboxyl-terminal hydrolase 13 favorise la désubiquitination de la protéine ZHX2 et la tumorigenèse

USP13 promotes deubiquitination of ZHX2 and tumorigenesis in kidney cancer

Xie, Haibiao ; Zhou, Jin ; Liu, Xijuan ; Xu, Yawei ; Hepperla, Austin J. ; Simon, Jeremy M. ; Wang, Tao ; Yao, Hongwei ; Liao, Chengheng ; Baldwin, Albert S. ; Gong, Kan ; Zhang, Qing

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is characterized by the loss of tumor suppressor Von Hippel Lindau (VHL) function. VHL is the component of an E3 ligase complex that promotes the ubiquitination and degradation of hypoxia inducible factor α (HIF-α) (including HIF1α and HIF2α) and Zinc Fingers And Homeoboxes 2 (ZHX2). Our recent research showed that ZHX2 contributed to ccRCC tumorigenesis in a HIF-independent manner. However, it is still unknown whether ZHX2 could be modified through [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome gastrique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription SOX9, en favorisant le développement d'un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, facilite la progression tumorale et le processus métastatique

Epithelial SOX9 drives progression and metastases of gastric adenocarcinoma by promoting immunosuppressive tumour microenvironment

Fan, Yibo ; Li, Yuan ; Yao, Xiaodan ; Jin, Jiangkang ; Scott, Ailing ; Liu, Bovey ; Wang, Shan ; Huo, Longfei ; Wang, Ying ; Wang, Ruiping ; Pool Pizzi, Melissa ; Ma, Lang ; Shao, Shan ; Sewastjanow-Silva, Matheus ; Waters, Rebecca ; Chatterjee, Deyali ; Liu, Bin ; Shanbhag, Namita ; Peng, Guang ; Calin, George Adrian ; Mazur, Pawel Karol ; Hanash, Samir M. ; Ishizawa, Jo ; Hirata, Yuki ; Nagano, Osamu ; Wang, Zhenning ; Wang, Linghua ; Xian, Wa ; McKeon, Frank ; Ajani, Jaffer A. ; Song, Shumei

Objective : Many cancers engage embryonic genes for rapid growth and evading the immune system. SOX9 has been upregulated in many tumours, yet the role of SOX9 in mediating immunosuppressive tumour microenvironment is unclear. Here, we aim to dissect the role of SOX9-mediated cancer stemness attributes and immunosuppressive microenvironment in advanced gastric adenocarcinoma (GAC) for novel therapeutic discoveries. Methods : Bulk RNAseq/scRNA-seq, patient-derived cells/models and extensive [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ou d'un cancer de la tête et du cou, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la tumeur, en induisant l'activation de l'hypothalamus et la production de mélanocortine MSH alpha, favorise la myélopoïèse ainsi que l'immunosuppression

Pituitary hormone alpha-MSH promotes tumor-induced myelopoiesis and immunosuppression

Xu, Yueli ; Yan, Jiaxian ; Tao, Ye ; Qian, Xiaojun ; Zhang, Chi ; Yin, Libei ; Gu, Pengying ; Liu, Yehai ; Pan, Yueyin ; Tang, Renhong ; Jiang, Wei ; Zhou, Rongbin

The hypothalamic-pituitary (HP) unit can produce various hormones to regulate immune responses and some of its downstream hormones or effectors are elevated in cancer patients. We show that HP unit can promote myelopoiesis and immunosuppression to accelerate tumor growth. Subcutaneous implantation of tumors induced hypothalamus activation and pituitary α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) production in mice. α-MSH acted on bone marrow progenitors to promote myelopoiesis, myeloid cell [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et de tissus tumoraux provenant de patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'antigène CD19, en induisant l'internalisation des vésicules extracellulaires issues des fibroblastes associés au cancer, favorise la progression tumorale

CD9 mediates the uptake of extracellular vesicles from cancer-associated fibroblasts that promote pancreatic cancer cell aggressiveness

Nigri, Jérémy ; Leca, Julie ; Tubiana, Sarah-Simha ; Finetti, Pascal ; Guillaumond, Fabienne ; Martinez, Sébastien ; Lac, Sophie ; Iovanna, Juan L. ; Audebert, Stéphane ; Camoin, Luc ; Vasseur, Sophie ; Bertucci, François ; Tomasini, Richard

In pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), signaling from stromal cells is implicated in metastatic progression. Tumor-stroma cross-talk is often mediated through extracellular vesicles (EVs). We previously reported that EVs derived from cancer-associated stromal fibroblasts (CAFs) that are abundant in annexin A6 (ANXA6+ EVs) support tumor cell aggressiveness in PDAC. Here, we found that the cell surface glycoprotein and tetraspanin CD9 is a key component of CAF-derived ANXA6+ EVs for [...]

Cet article analyse les évolutions du microenvironnement immunitaire et du microbiome des tumeurs intracanalaires papillaires et mucineuses du pancréas susceptibles de contribuer à la progression tumorale

The tumour immune microenvironment and microbiome of pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms

Pollini, Tommaso ; Adsay, Volcan ; Capurso, Gabriele ; Dal Molin, Marco ; Esposito, Irene ; Hruban, Ralph ; Luchini, Claudio ; Maggino, Laura ; Matthaei, Hanno ; Marchegiani, Giovanni ; Scarpa, Aldo ; Wood, Laura D. ; Bassi, Claudio ; Salvia, Roberto ; Mino-Kenudson, Mari ; Maker, Ajay V.

Pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) have gained substantial attention because they represent one of the only radiographically identifiable precursors of invasive pancreatic ductal adenocarcinoma. Although most of these neoplasms have low-grade dysplasia and will remain indolent, a subset of IPMNs will progress to invasive cancer. The role of the immune system in the progression of IPMNs is unclear, but understanding its role could reveal the mechanism of neoplastic [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer du pancréas, cette étude met en évidence le rôle des canaux potassiques SK2 dans le processus tumorigène déclenché par les fibroblastes associés au cancer

SK2 channels set a signalling hub bolstering CAF-triggered tumourigenic processes in pancreatic cancer

Rapetti-Mauss, Raphael ; Nigri, Jérémy ; Berenguier, Camille ; Finetti, Pascal ; Tubiana, Sarah Simha ; Labrum, Bonnie ; Allegrini, Benoit ; Pellissier, Bernard ; Efthymiou, Georgios ; Hussain, Zainab ; Bousquet, Corinne ; Dusetti, Nelson ; Bertucci, François ; Guizouarn, Hélène ; Melnyk, Patricia ; Borgese, Franck ; Tomasini, Richard ; Soriani, Olivier

Objective : Intercellular communication within pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) dramatically contributes to metastatic processes. The underlying mechanisms are poorly understood, resulting in a lack of targeted therapy to counteract stromal-induced cancer cell aggressiveness. Here, we investigated whether ion channels, which remain understudied in cancer biology, contribute to intercellular communication in PDAC. Design : We evaluated the effects of conditioned media from patient-derived [...]

Menée à l'aide d'organoïdes et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perturbation de l'horloge circadienne induit la perte de l'hétérozygotie du gène APC ainsi que l'accélération de la progression des tumeurs colorectales

Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer

Chun, Sung Kook ; Fortin, Bridget M. ; Fellows, Rachel C. ; Habowski, Amber N. ; Verlande, Amandine ; Song, Wei A. ; Mahieu, Alisa L. ; Lefebvre, Austin E. Y. T. ; Sterrenberg, Jason N. ; Velez, Leandro M. ; Digman, Michelle A. ; Edwards, Robert A. ; Pannunzio, Nicholas R. ; Seldin, Marcus M. ; Waterman, Marian L. ; Masri, Selma

An alarming rise in young onset colorectal cancer (CRC) has been reported; however, the underlying molecular mechanism remains undefined. Suspected risk factors of young onset CRC include environmental aspects, such as lifestyle and dietary factors, which are known to affect the circadian clock. We find that both genetic disruption and environmental disruption of the circadian clock accelerate Apc-driven CRC pathogenesis in vivo. Using an intestinal organoid model, we demonstrate that clock [...]

Menée à l'aide d'organoïdes, de modèles murins et d'échantillons de carcinomes canalaires in situ ou de cancers invasifs du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription ZFP281, en favorisant la dormance des cellules cancéreuses disséminées précocement, empêche le développement de métastases pulmonaires

ZFP281 drives a mesenchymal-like dormancy program in early disseminated breast cancer cells that prevents metastatic outgrowth in the lung

Nobre, Ana Rita ; Dalla, Erica ; Yang, Jihong ; Huang, Xin ; Wullkopf, Lena ; Risson, Emma ; Razghandi, Pedram ; Anton, Melisa Lopez ; Zheng, Wei ; Seoane, Jose A. ; Curtis, Christina ; Kenigsberg, Ephraim ; Wang, Jianlong ; Aguirre-Ghiso, Julio A.

Increasing evidence shows that cancer cells can disseminate from early evolved primary lesions much earlier than the classical metastasis models predicted. Here, we reveal at a single-cell resolution that mesenchymal-like (M-like) and pluripotency-like programs coordinate dissemination and a long-lived dormancy program of early disseminated cancer cells (DCCs). The transcription factor ZFP281 induces a permissive state for heterogeneous M-like transcriptional programs, which associate with a [...]

Menée à partir de données de séquençage du génome entier, de l'exome et du transcriptome de 2 754 patients atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë pendant l'enfance, cette étude analyse les caractéristiques génomiques de la maladie

The genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia

Brady, Samuel W. ; Roberts, Kathryn G. ; Gu, Zhaohui ; Shi, Lei ; Pounds, Stanley ; Pei, Deqing ; Cheng, Cheng ; Dai, Yunfeng ; Devidas, Meenakshi ; Qu, Chunxu ; Hill, Ashley N. ; Payne-Turner, Debbie ; Ma, Xiaotu ; Iacobucci, Ilaria ; Baviskar, Pradyuamna ; Wei, Lei ; Arunachalam, Sasi ; Hagiwara, Kohei ; Liu, Yanling ; Flasch, Diane A. ; Liu, Yu ; Parker, Matthew ; Chen, Xiaolong ; Elsayed, Abdelrahman H. ; Pathak, Omkar ; Li, Yongjin ; Fan, Yiping ; Michael, J. Robert ; Rusch, Michael ; Wilkinson, Mark R. ; Foy, Scott ; Hedges, Dale J. ; Newman, Scott ; Zhou, Xin ; Wang, Jian ; Reilly, Colleen ; Sioson, Edgar ; Rice, Stephen V. ; Pastor Loyola, Victor ; Wu, Gang ; Rampersaud, Evadnie ; Reshmi, Shalini C. ; Gastier-Foster, Julie ; Guidry Auvil, Jaime M. ; Gesuwan, Patee ; Smith, Malcolm A. ; Winick, Naomi ; Carroll, Andrew J. ; Heerema, Nyla A. ; Harvey, Richard C. ; Willman, Cheryl L. ; Larsen, Eric ; Raetz, Elizabeth A. ; Borowitz, Michael J. ; Wood, Brent L. ; Carroll, William L. ; Zweidler-McKay, Patrick A. ; Rabin, Karen R. ; Mattano, Leonard A. ; Maloney, Kelly W. ; Winter, Stuart S. ; Burke, Michael J. ; Salzer, Wanda ; Dunsmore, Kimberly P. ; Angiolillo, Anne L. ; Crews, Kristine R. ; Downing, James R. ; Jeha, Sima ; Pui, Ching-Hon ; Evans, William E. ; Yang, Jun J. ; Relling, Mary V. ; Gerhard, Daniela S. ; Loh, Mignon L. ; Hunger, Stephen P. ; Zhang, Jinghui ; Mullighan, Charles G.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. Here, using whole-genome, exome and transcriptome sequencing of 2,754 childhood patients with ALL, we find that, despite a generally low mutation burden, ALL cases harbor a median of four putative somatic driver alterations per sample, with 376 putative driver genes identified varying in prevalence across ALL subtypes. Most samples harbor at least one rare gene alteration, including 70 putative cancer driver genes [...]

Menée à partir de l'analyse génomique, épigénomique et transcriptomique d'échantillons tissulaires de lésions précurseurs d'un cancer du pancréas, cette étude compare les caractéristiques moléculaires des différentes formes histologiques de ces lésions (néoplasie intraépithéliale du pancréas, néoplasmes mucineux papillaires intracanalaires intestinaux et gastriques)

Molecular heterogeneity and commonalities in pancreatic cancer precursors with gastric and intestinal phenotype

Liffers, Sven-Thorsten ; Godfrey, Laura ; Frohn, Lisa ; Haeberle, Lena ; Yavas, Aslihan ; Vesce, Rita ; Goering, Wolfgang ; Opitz, Friederike V. ; Stoecklein, Nickolas ; Knoefel, Wolfram Trudo ; Schlitter, Anna Melissa ; Klöppel, Guenter ; Espinet, Elisa ; Trumpp, Andreas ; Siveke, Jens T. ; Esposito, Irene

Objective : Due to the limited number of modifiable risk factors, secondary prevention strategies based on early diagnosis represent the preferred route to improve the prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Here, we provide a comparative morphogenetic analysis of PDAC precursors aiming at dissecting the process of carcinogenesis and tackling the heterogeneity of preinvasive lesions. Design : Targeted and whole-genome low-coverage sequencing, genome-wide methylation and [...]