Menée à partir de données de séquençage et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le variant rs3087967 au niveau de la région chromosomique 11q23.1 favorise le risque de cancer colorectal via la dérégulation de l'activateur transcriptionnel OU2AF2 des cellules coliques chimio-sensorielles

Genetic variation at 11q23.1 confers colorectal cancer risk by dysregulation of colonic tuft cell transcriptional activator OU2AF2

Rajasekaran, Vidya ; Harris, Bradley T ; Osborn, Ruby T ; Smillie, Claire ; Donnelly, Kevin ; Bacou, Marion ; Esiri-Bloom, Edward ; Ooi, Li-Yin ; Allan, Morven ; Walker, Marion ; Reid, Stuart ; Meynert, Alison ; Grimes, Graeme ; Blackmur, James P ; Vaughan-Shaw, Peter G ; Law, Philip J ; Fernández-Rozadilla, Ceres ; Tomlinson, Ian ; Houlston, Richard S ; Myant, Kevin B ; Din, Farhat VN ; Timofeeva, Maria ; Dunlop, Malcolm G ; Farrington, Susan M

Background : Common genetic variation at 11q23.1 is associated with colorectal cancer (CRC) risk, exerting local expression quantitative trait locus (cis-eQTL) effects on POU2AF2, COLCA1 and POU2AF3 genes. However, complex linkage disequilibrium and correlated expression has hindered elucidation of the mechanisms by which genetic variants impart underlying CRC risk. Objective : Undertake an interdisciplinary approach to understand how variation at 11q23.1 locus imparts CRC risk. Design : We [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la kinase DCLK1 favorise la progression du phénotype des cellules gastriques cancéreuses vers un phénotype pro-invasif et pro-métastatique

DCLK1 induces a pro-tumorigenic phenotype to drive gastric cancer progression

Afshar-Sterle, Shoukat ; Carli, Annalisa L.E. ; O’Keefe, Ryan ; Tse, Janson ; Fischer, Stefanie ; Azimpour, Alexander I. ; Baloyan, David ; Elias, Lena ; Thilakasiri, Pathum ; Patel, Onisha ; Ferguson, Fleur M. ; Eissmann, Moritz F. ; Chand, Ashwini L. ; Gray, Nathanael S. ; Busuttil, Rita ; Boussioutas, Alex ; Lucet, Isabelle S. ; Ernst, Matthias ; Buchert, Michael

Doublecortin-like kinase 1 (DCLK1) is a proposed driver of gastric cancer (GC) that phosphorylates serine and threonine residues. Here, we showed that the kinase activity of DCLK1 orchestrated cancer cell–intrinsic and–extrinsic processes that led to pro-invasive and pro-metastatic reprogramming of GC cells. Inhibition of the kinase activity of DCLK1 reduced the growth of subcutaneous xenograft tumors formed from MKN1 human gastric carcinoma cells in mice and decreased the abundance of the [...]

Menée à l'aide de modèles murins de mélanome, de cancer du sein ou de cancer du col de l'utérus, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le fructose d'origine alimentaire augmente indirectement la croissance tumorale via le transfert de lipides entre les organes

Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer

Fowle-Grider, Ronald ; Rowles, Joe L. ; Shen, Isabel ; Wang, Yahui ; Schwaiger-Haber, Michaela ; Dunham, Alden J. ; Jayachandran, Kay ; Inkman, Matthew ; Zahner, Michael ; Naser, Fuad J. ; Jackstadt, Madelyn M. ; Spalding, Jonathan L. ; Chiang, Sarah ; McCommis, Kyle S. ; Dolle, Roland E. ; Kramer, Eva T. ; Zimmerman, Sarah M. ; Souroullas, George P. ; Finck, Brian N. ; Shriver, Leah P. ; Kaufman, Charles K. ; Schwarz, Julie K. ; Zhang, Jin ; Patti, Gary J.

Fructose consumption has increased considerably over the past five decades, largely due to the widespread use of high-fructose corn syrup as a sweetener1. It has been proposed that fructose promotes the growth of some tumours directly by serving as a fuel2,3. Here we show that fructose supplementation enhances tumour growth in animal models of melanoma, breast cancer and cervical cancer without causing weight gain or insulin resistance. The cancer cells themselves were unable to use fructose [...]

Menée à l'aide d'un algorithme utilisant des données de séquençage du génome entier portant sur 14 994 cellules de cancer du poumon non à petites cellules puis sur 61 914 cellules mammaires ou ovariennes cancéreuses, cette étude examine les caractéristiques de leur évolution et de leur prolifération

Characterizing the evolutionary dynamics of cancer proliferation in single-cell clones with SPRINTER

Lucas, Olivia ; Ward, Sophia ; Zaidi, Rija ; Bunkum, Abigail ; Frankell, Alexander M. ; Moore, David A. ; Hill, Mark S. ; Liu, Wing Kin ; Marinelli, Daniele ; Lim, Emilia L. ; Hessey, Sonya ; Naceur-Lombardelli, Cristina ; Rowan, Andrew ; Purewal-Mann, Sukhveer Kaur ; Zhai, Haoran ; Dietzen, Michelle ; Ding, Boyue ; Royle, Gary ; Aparicio, Samuel ; McGranahan, Nicholas ; Jamal-Hanjani, Mariam ; Kanu, Nnennaya ; Swanton, Charles ; Zaccaria, Simone ; T. RACERx Consortium ; Peace Consortium

Proliferation is a key hallmark of cancer, but whether it differs between evolutionarily distinct clones co-existing within a tumor is unknown. We introduce the Single-cell Proliferation Rate Inference in Non-homogeneous Tumors through Evolutionary Routes (SPRINTER) algorithm that uses single-cell whole-genome DNA sequencing data to enable accurate identification and clone assignment of S- and G2-phase cells, as assessed by generating accurate ground truth data. Applied to a newly generated [...]

Menée à partir de données portant sur 4 082 patients atteints d'un adénocarcinome du poumon, cette étude examine les caractéristiques clinicopathologiques, génomiques, immunophénotypiques et transcriptionnelles d'un adénocarcinome pulmonaire mucineux

Lung adenocarcinomas with mucinous histology: clinical, genomic, and immune microenvironment characterization and outcomes to immunotherapy-based treatments and KRAS G12C inhibitors

Di Federico, A. ; Hong, L. ; Elkrief, A. ; Thummalapalli, R. ; Cooper, A. J. ; Ricciuti, B. ; Digumarthy, S. ; Alessi, J. V. ; Gogia, P. ; Pecci, F. ; Makarem, M. ; Gandhi, M. M. ; Garbo, E. ; Saini, A. ; De Giglio, A. ; Favorito, V. ; Scalera, S. ; Cipriani, L. ; Marinelli, D. ; Haradon, D. ; Nguyen, T. ; Haradon, J. ; Voligny, E. ; Vaz, V. ; Gelsomino, F. ; Sperandi, F. ; Melotti, B. ; Ladanyi, M. ; Zhang, J. ; Gibbons, D. L. ; Heymach, J. V. ; Nishino, M. ; Lindsay, J. ; Rodig, S. J. ; Pfaff, K. ; Sholl, L. M. ; Wang, X. ; Johnson, B. E. ; Jänne, P. A. ; Rekhtman, N. ; Maugeri-Saccà, M. ; Heist, R. S. ; Ardizzoni, A. ; Awad, M. M. ; Arbour, K. C. ; Schoenfeld, A. J. ; Vokes, N. I. ; Luo, J.

Background : Approximately 10% of lung adenocarcinomas (LUAD) have mucinous histology (LUADMuc), which is associated to a light/absent smoking history and a high prevalence of KRAS mutations. We sought to characterize LUADMuc by comparing it to LUAD without mucinous histology (LUADnon-muc) and determine the relative benefit of current treatments. Patients and Methods : Patients with LUAD from five institutions and TCGA PanCancer Atlas classified as LUADMuc or LUADnon-muc were included. [...]

Menée à l'aide de modèles murins modifiés génétiquement, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le vieillissement des cellules alvéolaires favorise la perte de leur caractère "souche", limite la tumorigenèse et favorise la résistance à la ferroptose

Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis

Zhuang, Xueqian ; Wang, Qing ; Joost, Simon ; Ferrena, Alexander ; Humphreys, David T. ; Li, Zhuxuan ; Blum, Melissa ; Krause, Klavdija ; Ding, Selena ; Landais, Yuna ; Zhan, Yingqian ; Zhao, Yang ; Chaligne, Ronan ; Lee, Joo-Hyeon ; Carrasco, Sebastian E. ; Bhanot, Umeshkumar K. ; Koche, Richard P. ; Bott, Matthew J. ; Katajisto, Pekka ; Soto-Feliciano, Yadira M. ; Pisanic, Thomas ; Thomas, Tiffany ; Zheng, Deyou ; Wong, Emily S. ; Tammela, Tuomas

Ageing is associated with a decline in the number and fitness of adult stem cells1,2. Ageing-associated loss of stemness is posited to suppress tumorigenesis3,4, but this hypothesis has not been tested in vivo. Here we use physiologically aged autochthonous genetically engineered5,6 mouse models and primary cells5,6 to demonstrate that ageing suppresses lung cancer initiation and progression by degrading the stemness of the alveolar cell of origin. This phenotype is underpinned by the [...]

Menée à l'aide de modèles murins de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'autophagie dépendante de la caspase 8 régule l'infiltration des neutrophiles dans la tumeur

Caspase-8-dependent autophagy regulates neutrophil infiltration in oral squamous cell carcinoma

Bernabé-Rubio, Miguel ; Watt, Fiona M.

Oral squamous cell carcinoma is genetically heterogeneous and has a poor 5-y survival rate. To explore the role of inactivating mutations in Caspase-8, we deleted the gene in the oral cavity of mice. This resulted in an epithelial barrier defect and neutrophil infiltrate, both of which were linked to the induction of autophagy in epithelial cells. On treatment with a chemical carcinogen deletion of Caspase-8 resulted in increased reactive oxygen species and tumor susceptibility. Ablation of [...]