Menée in vitro et à l'aide de modèles murins transgéniques, cette étude analyse le rôle de la perte d'expression et de l'haplo-insuffisance de la protéine p53 dans le développement d'une leucémie myéloïde aiguë avec duplication interne en tandem du gène codant pour le récepteur à tyrosine kinase FLT3

A unique role of p53 haploinsufficiency or loss in the development of acute myeloid leukemia with FLT3-ITD mutation

Yang, Min ; Pan, Zengkai ; Huang, Kezhi ; Büsche, Guntram ; Liu, Hongyun ; Göhring, Gudrun ; Rumpel, Regina ; Dittrich-Breiholz, Oliver ; Talbot, Steven ; Scherr, Michaela ; Chaturvedi, Anuhar ; Eder, Matthias ; Skokowa, Julia ; Zhou, Jianfeng ; Welte, Karl ; von Neuhoff, Nils ; Liu, Ligen ; Ganser, Arnold ; Li, Zhixiong

With an incidence of ~50%, the absence or reduced protein level of p53 is much more common than TP53 mutations in acute myeloid leukemia (AML). AML with FLT3-ITD (internal tandem duplication) mutations has an unfavorable prognosis and is highly associated with wt-p53 dysfunction. While TP53 mutation in the presence of FLT3-ITD does not induce AML in mice, it is not clear whether p53 haploinsufficiency or loss cooperates with FLT3-ITD in the induction of AML. Here, we generated FLT3-ITD [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le micro-ARN miR-127-3p supprime la transformation et la tumorigenèse induites par le virus de l'herpès via la réduction de l'expression de la protéine SKP2

Cellular microRNA-127-3p suppresses oncogenic herpesvirus-induced transformation and tumorigenesis via down-regulation of SKP2

Lee, Soo Mi ; Kaye, Kenneth M. ; Slack, Frank J.

Kaposi’s sarcoma (KS) is one of the most common cancers in sub-Saharan Africa. KS–associated herpesvirus (KSHV)-encoded miRNAs are expressed in KS and promote tumorigenesis, but the role of cellular miRNAs in KS tumorigenesis remains largely unexplored. We find that miR-127-3p is one of the most significantly down-regulated host miRNAs in KSHV-infected endothelial cells and KS patient tumors. We demonstrate that restoring miR-127-3p inhibits KSHV-induced transformation and tumorigenesis by [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'expression de la calréticuline, régulée par le facteur de transcription HIF-1, favorise la tumorigenèse mammaire et la progression de la maladie via l'activation de la voie de signalisation Wnt/bêta-caténine

HIF-1–regulated expression of calreticulin promotes breast tumorigenesis and progression through Wnt/beta-catenin pathway activation

Liu, Xiaoxu ; Xie, Peiling ; Hao, Na ; Zhang, Miao ; Liu, Yang ; Liu, Peijun ; Semenza, Gregg L. ; He, Jianjun ; Zhang, Huimin

Breast cancer stem cells (BCSCs) have the property of infinite self-renewal. When these cells divide, they give rise to one BCSC and one transient amplifying cell that can rapidly proliferate but only for a limited number of cell divisions. Only BCSCs can give rise to secondary (recurrent and/or metastatic) tumors. It is believed that breast cancer recurrence is due to the survival of a small number of BCSCs. Because the BCSCs represent a very small minority of cells within the primary tumor, [...]

Menée à partir de lignées cellulaires, de modèles murins et d'échantillons tumoraux issus de patients atteints d'un cancer, cette étude met en évidence le rôle des macrophages dans le développement d'une région périvasculaire pro-angiogène durant la progression tumorale

Macrophages orchestrate the expansion of a proangiogenic perivascular niche during cancer progression

James W. Opzoomer ; Joanne E. Anstee ; Isaac Dean ; Emily J. Hill ; Ihssane Bouybayoune ; Jonathan Caron ; Tamara Muliaditan ; Peter Gordon ; Dominika Sosnowska ; Rosamond Nuamah ; Sarah E. Pinder ; Tony Ng ; Francesco Dazzi ; Shahram Kordasti ; David R. Withers ; Toby Lawrence ; James N. Arnold

Tumor-associated macrophages (TAMs) are a highly plastic stromal cell type that support cancer progression. Using single-cell RNA sequencing of TAMs from a spontaneous murine model of mammary adenocarcinoma (MMTV-PyMT), we characterize a subset of these cells expressing lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 (Lyve-1) that spatially reside proximal to blood vasculature. We demonstrate that Lyve-1+ TAMs support tumor growth and identify a pivotal role for these cells in [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le neurotransmetteur GABA (acide gamma-aminobutyrique) libéré par les lymphocytes B limite la réponse antitumorale du système immunitaire en favorisant la différenciation des monocytes en macrophages anti-inflammatoires sécrétant l'interleukine IL-10

B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity

Zhang, Baihao ; Vogelzang, Alexis ; Miyajima, Michio ; Sugiura, Yuki ; Wu, Yibo ; Chamoto, Kenji ; Nakano, Rei ; Hatae, Ryusuke ; Menzies, Rosemary J. ; Sonomura, Kazuhiro ; Hojo, Nozomi ; Ogawa, Taisaku ; Kobayashi, Wakana ; Tsutsui, Yumi ; Yamamoto, Sachiko ; Maruya, Mikako ; Narushima, Seiko ; Suzuki, Keiichiro ; Sugiya, Hiroshi ; Murakami, Kosaku ; Hashimoto, Motomu ; Ueno, Hideki ; Kobayashi, Takashi ; Ito, Katsuhiro ; Hirano, Tomoko ; Shiroguchi, Katsuyuki ; Matsuda, Fumihiko ; Suematsu, Makoto ; Honjo, Tasuku ; Fagarasan, Sidonia

Small, soluble metabolites not only are essential intermediates in intracellular biochemical processes, but can also influence neighbouring cells when released into the extracellular milieu1–3. Here we identify the metabolite and neurotransmitter GABA as a candidate signalling molecule synthesized and secreted by activated B cells and plasma cells. We show that B cell-derived GABA promotes monocyte differentiation into anti-inflammatory macrophages that secrete interleukin-10 and inhibit CD8+ T [...]

Menée à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de transcription KLF5 régule l'expression du gène CCAT1 via une structure génomique tridimensionnelle comportant le site de démarrage de la transcription de CCAT1 ainsi que le promoteur et la région amplificatrice du gène codant pour KLF5

A stem cell marker KLF5 regulates CCAT1 via three-dimensional genome structure in colorectal cancer cells

Takeda, Takashi ; Yokoyama, Yuhki ; Takahashi, Hidekazu ; Okuzaki, Daisuke ; Asai, Kaho ; Itakura, Hiroaki ; Miyoshi, Norikatsu ; Kobayashi, Shogo ; Uemura, Mamoru ; Fujita, Toshitsugu ; Ueno, Hiroo ; Mori, Masaki ; Doki, Yuichiro ; Fujii, Hodaka ; Eguchi, Hidetoshi ; Yamamoto, Hirofumi

Background : KLF5 plays a crucial role in stem cells of colorectum in cooperation with Lgr5 gene. In this study, we aimed to explicate a regulatory mechanism of the KLF5 gene product from a view of three-dimensional genome structure in colorectal cancer (CRC). Methods : In vitro engineered DNA-binding molecule-mediated chromatin immunoprecipitation (enChIP)-seq method was used to identify the regions that bind to the KLF5 promoter. Results : We revealed that the KLF5 promoter region interacted [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les tumeurs exprimant le récepteur à domaine discoïdine de type 1 (un récepteur de collagène possédant une activité à tyrosine kinase) favorisent le processus d'exclusion immunitaire via l'alignement des fibres de collagène

Tumour DDR1 promotes collagen fibre alignment to instigate immune exclusion

Sun, Xiujie ; Wu, Bogang ; Chiang, Huai-Chin ; Deng, Hui ; Zhang, Xiaowen ; Xiong, Wei ; Liu, Junquan ; Rozeboom, Aaron M. ; Harris, Brent T. ; Blommaert, Eline ; Gomez, Antonio ; Garcia, Roderic Espin ; Zhou, Yufan ; Mitra, Payal ; Prevost, Madeleine ; Zhang, Deyi ; Banik, Debarati ; Isaacs, Claudine ; Berry, Deborah ; Lai, Catherine ; Chaldekas, Krysta ; Latham, Patricia S. ; Brantner, Christine A. ; Popratiloff, Anastas ; Jin, Victor X. ; Zhang, Ningyan ; Hu, Yanfen ; Pujana, Miguel Angel ; Curiel, Tyler J. ; An, Zhiqiang ; Li, Rong

Immune exclusion predicts poor patient outcomes in multiple malignancies, including triple-negative breast cancer (TNBC)1. The extracellular matrix (ECM) contributes to immune exclusion2. However, strategies to reduce ECM abundance are largely ineffective or generate undesired outcomes3,4. Here we show that discoidin domain receptor 1 (DDR1), a collagen receptor with tyrosine kinase activity5, instigates immune exclusion by promoting collagen fibre alignment. Ablation of Ddr1 in tumours [...]

Cet article analyse le lien entre le métabolisme des acides aminés et le devenir des lymphocytes T, résume les mécanismes par lesquels la privation d'acides aminés ou l'accumulation de certains métabolites d'acides aminés dans le microenvironnement tumoral réduit la fonction des lymphocytes T, puis examine l'intérêt de stratégies thérapeutiques potentielles consistant à cibler le métabolisme des acides aminés à l'intérieur des lymphocytes T ou en dehors

Fueling T-cell Antitumor Immunity: Amino Acid Metabolism Revisited

Han, Chenfeng ; Ge, Minmin ; Ho, Ping-Chih ; Zhang, Lianjun

T cells are the key players in eliminating malignant tumors. Adoptive transfer of tumor antigen-specific T cells and immune checkpoint blockade has yielded durable antitumor responses in the clinic, but not all patients respond initially and some that do respond eventually have tumor progression. Thus, new approaches to enhance the utility of immunotherapy are needed. T-cell activation and differentiation status are tightly controlled at the transcriptional, epigenetic, and metabolic levels. [...]

Menée à partir de données génétiques du Centre international de recherche sur le cancer portant sur 3 034 personnes issues de 1 282 familles différentes, cette étude analyse, en fonction de la présence d'un syndrome de Li-Fraumeni, la distribution des variants constitutionnels pathogènes du gène TP53 ainsi que les caractéristiques des cancers développés

Analysis of the Li-Fraumeni Spectrum Based on an International Germline TP53 Variant Data Set: An International Agency for Research on Cancer TP53 Database Analysis

Kratz, Christian P. ; Freycon, Claire ; Maxwell, Kara N. ; Nichols, Kim E. ; Schiffman, Joshua D. ; Evans, D. Gareth ; Achatz, Maria I. ; Savage, Sharon A. ; Weitzel, Jeffrey N. ; Garber, Judy E. ; Hainaut, Pierre ; Malkin, David

Importance : Li-Fraumeni syndrome is a cancer predisposition syndrome that is associated with a high, lifelong risk of a broad spectrum of cancers that is caused by pathogenic TP53 germline variants. A definition that reflects the broad phenotypic spectrum that has evolved since the gene discovery is lacking, and mechanisms leading to phenotypic differences remain largely unknown. Objective : To define the phenotypic spectrum of Li-Fraumeni syndrome and conduct phenotype-genotype associations [...]

Menée sur des cellules souches embryonnaires d'origine murine ou humaine, cette étude analyse le rôle de la chromatine bivalente dans le développement embryonnaire et le développement des cancers

Decoding the function of bivalent chromatin in development and cancer

Kumar, Dhirendra ; Cinghu, Senthilkumar ; Oldfield, Andrew J ; Yang, Pengyi ; Jothi, Raja

Bivalent chromatin is characterized by the simultaneous presence of H3K4me3 and H3K27me3, histone modifications generally associated with transcriptionally active and repressed chromatin, respectively. Prevalent in embryonic stem cells (ESCs), bivalency is postulated to poise/prime lineage-controlling developmental genes for rapid activation during embryogenesis while maintaining a transcriptionally repressed state in the absence of activation cues; however, this hypothesis remains to be [...]

Menée à l'aide de lignées de cellules souches de glioblastome et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la ligase E3 TRIM26 stabilise la protéine SOX2 en inhibant l'interaction de cette dernière avec la ligase E3 WWP2

Competitive binding of E3 ligases TRIM26 and WWP2 controls SOX2 in glioblastoma

Mahlokozera, Tatenda ; Patel, Bhuvic ; Chen, Hao ; Desouza, Patrick ; Qu, Xuan ; Mao, Diane D. ; Hafez, Daniel ; Yang, Wei ; Taiwo, Rukayat ; Paturu, Mounica ; Salehi, Afshin ; Gujar, Amit D. ; Dunn, Gavin P. ; Mosammaparast, Nima ; Petti, Allegra A. ; Yano, Hiroko ; Kim, Albert H.

The pluripotency transcription factor SOX2 is essential for the maintenance of glioblastoma stem cells (GSC), which are thought to underlie tumor growth, treatment resistance, and recurrence. To understand how SOX2 is regulated in GSCs, we utilized a proteomic approach and identified the E3 ubiquitin ligase TRIM26 as a direct SOX2-interacting protein. Unexpectedly, we found TRIM26 depletion decreased SOX2 protein levels and increased SOX2 polyubiquitination in patient-derived GSCs, suggesting [...]