Menée à partir d'échantillons de tumeurs hépatiques et d'échantillons de tissus hépatiques sains prélevés sur 177 patients principalement d'origine européenne ou africaine, cette étude démontre que les intégrations du virus de l'hépatite B dans le génome des cellules hépatiques provoquent des altérations génétiques locales et distantes (notamment des réarrangements chromosomiques) qui favorisent la carcinogenèse

Hepatitis B virus integrations promote local and distant oncogenic driver alterations in hepatocellular carcinoma

Péneau, Camille ; Imbeaud, Sandrine ; La Bella, Tiziana ; Hirsch, Theo Z. ; Caruso, Stefano ; Calderaro, Julien ; Paradis, Valerie ; Blanc, Jean-Frederic ; Letouzé, Eric ; Nault, Jean-Charles ; Amaddeo, Giuliana ; Zucman-Rossi, Jessica

Objective : Infection by HBV is the main risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC) worldwide. HBV directly drives carcinogenesis through integrations in the human genome. This study aimed to precisely characterise HBV integrations, in relation with viral and host genomics and clinical features. Design : A novel pipeline was set up to perform viral capture on tumours and non-tumour liver tissues from a French cohort of 177 patients mainly of European and African origins. Clonality of each [...]

Menée à partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 7 980 patients et menée à l'aide de modèles murins, cette étude évalue l'effet du polymorphisme à simple nucléotide P72R du gène p53 sur les propriétés oncogènes de la protéine mutée

Effect of the p53 P72R Polymorphism on Mutant TP53 Allele Selection in Human Cancer

De Souza, Cristabelle ; Madden, Jill ; Koestler, Devin C. ; Minn, Dennis ; Montoya, Dennis J. ; Minn, Kay ; Raetz, Alan G. ; Zhu, Zheng ; Xiao, Wen-Wu ; Tahmassebi, Neeki ; Reddy, Harikumara ; Nelson, Nina ; Karnezis, Anthony N. ; Chien, Jeremy

Background : TP53 mutations occur in more than 50% of cancers. We sought to determine the effect of the intragenic P72R SNP (rs1042522) on the oncogenic properties of mutant p53. Methods : P72R allelic selection in tumors was determined from genotype calls and a Gaussian distributed mixture model. The SNP effect on mutant p53 was determined in p53-negative cancer cell lines. RNA-sequencing, chromatin immunoprecipitation, and survival analysis were performed to describe the SNP effect. All [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine BRCA1 et un processus d'interférence par ARN favorisent la réparation de l'ADN induite par de petits ARNs et le complexe protéique PALB2–RAD52

BRCA1 and RNAi factors promote repair mediated by small RNAs and PALB2–RAD52

Hatchi, Elodie ; Goehring, Liana ; Landini, Serena ; Skourti-Stathaki, Konstantina ; DeConti, Derrick K. ; Abderazzaq, Fieda O. ; Banerjee, Priyankana ; Demers, Timothy M. ; Wang, Yaoyu E. ; Quackenbush, John ; Livingston, David M.

Strong connections exist between R-loops (three-stranded structures harbouring an RNA:DNA hybrid and a displaced single-strand DNA), genome instability and human disease1–5. Indeed, R-loops are favoured in relevant genomic regions as regulators of certain physiological processes through which homeostasis is typically maintained. For example, transcription termination pause sites regulated by R-loops can induce the synthesis of antisense transcripts that enable the formation of local, RNA [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle de la sous-unité MED1 du complexe "Médiateur" dans la croissance des cellules leucémiques et la transcription oncogène induite par le complexe protéique E2A-PBX1

Mediator subunit MED1 is required for E2A-PBX1–mediated oncogenic transcription and leukemic cell growth

Lee, Yu-Ling ; Ito, Keiichi ; Pi, Wen-Chieh ; Lin, I-Hsuan ; Chu, Chi-Shuen ; Malik, Sohail ; Cheng, I-Hsin ; Chen, Wei-Yi ; Roeder, Robert G.

Current challenges in B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) include a comprehensive understanding of mechanistic effects of associated oncogenic factors, the development of efficacious therapeutic regimens, and the identification of B-ALL subgroups with characteristic molecular features that can be targeted in cancer treatment. Here we show that MED1 is required for a identified interaction between the Mediator coactivator complex and oncogenic E2A-PBX1, for the proliferation, [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du pancréas et menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la mutation du gène KRAS et des lésions tissulaires modifient le programme épigénétique et favorisent la tumorigenèse

A gene–environment-induced epigenetic program initiates tumorigenesis

Alonso-Curbelo, Direna ; Ho, Yu-Jui ; Burdziak, Cassandra ; Maag, Jesper L. V. ; Morris, John P. ; Chandwani, Rohit ; Chen, Hsuan-An ; Tsanov, Kaloyan M. ; Barriga, Francisco M. ; Luan, Wei ; Tasdemir, Nilgun ; Livshits, Geulah ; Azizi, Elham ; Chun, Jaeyoung ; Wilkinson, John E. ; Mazutis, Linas ; Leach, Steven D. ; Koche, Richard ; Pe’er, Dana ; Lowe, Scott W.

Tissue damage increases the risk of cancer through poorly understood mechanisms1. In mouse models of pancreatic cancer, pancreatitis associated with tissue injury collaborates with activating mutations in the Kras oncogene to markedly accelerate the formation of early neoplastic lesions and, ultimately, adenocarcinoma2,3. Here, by integrating genomics, single-cell chromatin assays and spatiotemporally controlled functional perturbations in autochthonous mouse models, we show that the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du poumon à petites cellules et de données de séquençage d'ARNs, cette étude met en évidence le rôle de L-Myc et c-Myc dans le développement de tumeurs aux caractéristiques moléculaires ou histologiques spécifiques

Prototypical oncogene family Myc defines unappreciated distinct lineage states of small cell lung cancer

Patel, Ayushi S. ; Yoo, Seungyeul ; Kong, Ranran ; Sato, Takashi ; Sinha, Abhilasha ; Karam, Sarah ; Bao, Li ; Fridrikh, Maya ; Emoto, Katsura ; Nudelman, German ; Powell, Charles A. ; Beasley, Mary Beth ; Zhu, Jun ; Watanabe, Hideo

Comprehensive genomic analyses of small cell lung cancer (SCLC) have revealed frequent mutually exclusive genomic amplification of MYC family members. Hence, it has been long suggested that they are functionally equivalent; however, more recently, their expression has been associated with specific neuroendocrine markers and distinct histopathology. Here, we explored a previously undescribed role of L-Myc and c-Myc as lineage-determining factors contributing to SCLC molecular subtypes and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'ostéosarcomes, de xénogreffes sur des modèles murins et d'une technique de criblage génomique basée sur la technologie CRISPR-Cas9, cette étude met en évidence le rôle du facteur KLF11 dans la régulation des propriétés des cellules souches cancéreuses

Genome-wide CRISPR-Cas9 screen identified KLF11 as a druggable suppressor for sarcoma cancer stem cells

Wang, Yicun ; Wu, Jinhui ; Chen, Hui ; Yang, Yang ; Xiao, Chengwu ; Yi, Xiaoming ; Shi, Changjie ; Zhong, Ke ; He, Haowei ; Li, Yaoming ; Wu, Zhenjie ; Zhou, Guangxin ; Rao, Qiu ; Wang, Xiaoxia ; Zhou, Xiaodie ; Lomberk, Gwen ; Liu, Bing ; Zhao, Jianning ; Ge, Jingping ; Zhou, Wenquan ; Chu, Xiaoyuan ; Chen, Cheng ; Zhou, Xuhui ; Wang, Linhui ; Guan, Kunliang ; Qu, Le

Cancer stem cells (CSCs) are involved in tumorigenesis, recurrence, and therapy resistance. To identify critical regulators of sarcoma CSCs, we performed a reporter-based genome-wide CRISPR-Cas9 screen and uncovered Kruppel-like factor 11 (KLF11) as top candidate. In vitro and in vivo functional annotation defined a negative role of KLF11 in CSCs. Mechanistically, KLF11 and YAP/TEAD bound to adjacent DNA sites along with direct interaction. KLF11 recruited SIN3A/HDAC to suppress the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de xénogreffes sur des modèles murins et d'échantillons tumoraux prélevés sur 300 patients atteints d'un cancer de l'estomac de stade avancé, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la surexpression de l'éthalonamine kinase 2, via la voie intrinsèque de l'apoptose associée aux protéines Bcl-2 et p53, favorise le développement de métastases hépatiques

Hepatic metastasis of gastric cancer is associated with enhanced expression of ethanolamine kinase 2 via the p53–Bcl-2 intrinsic apoptosis pathway

Miwa, Takashi ; Kanda, Mitsuro ; Shimizu, Dai ; Umeda, Shinichi ; Sawaki, Koichi ; Tanaka, Haruyoshi ; Tanaka, Chie ; Hattori, Norifumi ; Hayashi, Masamichi ; Yamada, Suguru ; Nakayama, Goro ; Koike, Masahiko ; Kodera, Yasuhiro

Background : Gastric cancer (GC) with hepatic metastasis has a poor prognosis. Understanding the molecular mechanisms involved in hepatic metastasis may contribute to the development of sensitive diagnostic biomarkers and novel therapeutic strategies. Methods : We performed transcriptome analysis of surgically resected specimens from patients with advanced GC. One of the genes identified as specifically associated with hepatic metastasis was selected for detailed analysis. GC cell lines with [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome canalaire du pancréas, d'échantillons tumoraux issus de patients et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la cytokine CXCL3 issue des cellules de l'inflammation favorise le processus métastatique en induisant, via l'activation du récepteur CXCR2, la transformation des fibroblastes associés au cancer en myofibroblastes et en augmentant l'expression de l'actine alpha du muscle lisse

Inflammatory cell-derived CXCL3 promotes pancreatic cancer metastasis through a novel myofibroblast-hijacked cancer escape mechanism

Sun, Xiaoting ; He, Xingkang ; Zhang, Yin ; Hosaka, Kayoko ; Andersson, Patrik ; Wu, Jing ; Wu, Jieyu ; Jing, Xu ; Du, Qiqiao ; Hui, Xiaoli ; Ding, Bo ; Guo, Ziheng ; Hong, An ; Liu, Xuan ; Wang, Yan ; Ji, Qing ; Beyaert, Rudi ; Yang, Yunlong ; Li, Qi ; Cao, Yihai

Objective : Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most lethal malignancy and lacks effective treatment. We aimed to understand molecular mechanisms of the intertwined interactions between tumour stromal components in metastasis and to provide a new paradigm for PDAC therapy. Design : Two unselected cohorts of 154 and 20 patients with PDAC were subjected to correlation between interleukin (IL)-33 and CXCL3 levels and survivals. Unbiased expression profiling, and genetic and [...]

Menée à partir d'échantillons tumoraux de patients atteints d'un sarcome synovial et à l'aide notamment d'une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une seule cellule, cette étude met en évidence le rôle du gène de fusion SS18–SSX, des macrophages et des lymphocytes T dans le caractère malin des cellules synoviales et démontre une interaction entre échappement immunitaire et processus oncogènes

Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma

Jerby-Arnon, Livnat ; Neftel, Cyril ; Shore, Marni E. ; Weisman, Hannah R. ; Mathewson, Nathan D. ; McBride, Matthew J. ; Haas, Brian ; Izar, Benjamin ; Volorio, Angela ; Boulay, Gaylor ; Cironi, Luisa ; Richman, Alyssa R. ; Broye, Liliane C. ; Gurski, Joseph M. ; Luo, Christina C. ; Mylvaganam, Ravindra ; Nguyen, Lan ; Mei, Shaolin ; Melms, Johannes C. ; Georgescu, Christophe ; Cohen, Ofir ; Buendia-Buendia, Jorge E. ; Segerstolpe, Asa ; Sud, Malika ; Cuoco, Michael S. ; Labes, Danny ; Gritsch, Simon ; Zollinger, Daniel R. ; Ortogero, Nicole ; Beechem, Joseph M. ; Petur Nielsen, G. ; Chebib, Ivan ; Nguyen-Ngoc, Tu ; Montemurro, Michael ; Cote, Gregory M. ; Choy, Edwin ; Letovanec, Igor ; Cherix, Stéphane ; Wagle, Nikhil ; Sorger, Peter K. ; Haynes, Alex B. ; Mullen, John T. ; Stamenkovic, Ivan ; Rivera, Miguel N. ; Kadoch, Cigall ; Wucherpfennig, Kai W. ; Rozenblatt-Rosen, Orit ; Suvà, Mario L. ; Riggi, Nicolo ; Regev, Aviv

Synovial sarcoma (SyS) is an aggressive neoplasm driven by the SS18–SSX fusion, and is characterized by low T cell infiltration. Here, we studied the cancer–immune interplay in SyS using an integrative approach that combines single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), spatial profiling and genetic and pharmacological perturbations. scRNA-seq of 16,872 cells from 12 human SyS tumors uncovered a malignant subpopulation that marks immune-deprived niches in situ and is predictive of poor clinical [...]

Menée sur plus de 200 lignées cellulaires, cette étude identifie des cadres de lecture ouverts codant pour des protéines fonctionnelles essentielles à la survie des cellules cancéreuses

Noncanonical open reading frames encode functional proteins essential for cancer cell survival

Prensner, John R. ; Enache, Oana M. ; Luria, Victor ; Krug, Karsten ; Clauser, Karl R. ; Dempster, Joshua M. ; Karger, Amir ; Wang, Li ; Stumbraite, Karolina ; Wang, Vickie M. ; Botta, Ginevra ; Lyons, Nicholas J. ; Goodale, Amy ; Kalani, Zohra ; Fritchman, Briana ; Brown, Adam ; Alan, Douglas ; Green, Thomas ; Yang, Xiaoping ; Jaffe, Jacob D. ; Roth, Jennifer A. ; Piccioni, Federica ; Kirschner, Marc W. ; Ji, Zhe ; Root, David E. ; Golub, Todd R.

Although genomic analyses predict many noncanonical open reading frames (ORFs) in the human genome, it is unclear whether they encode biologically active proteins. Here we experimentally interrogated 553 candidates selected from noncanonical ORF datasets. Of these, 57 induced viability defects when knocked out in human cancer cell lines. Following ectopic expression, 257 showed evidence of protein expression and 401 induced gene expression changes. Clustered regularly interspaced short [...]

Menée à l'aide d'une xénogreffe de cancer du poumon sur un modèle murin, cette étude analyse l'évolution génétique et les voies de dissémination des cellules cancéreuses au cours de la progression de la maladie

Single-cell lineages reveal the rates, routes, and drivers of metastasis in cancer xenografts

Quinn, Jeffrey J. ; Jones, Matthew G. ; Okimoto, Ross A. ; Nanjo, Shigeki ; Chan, Michelle M. ; Yosef, Nir ; Bivona, Trever G. ; Weissman, Jonathan S.

Detailed phylogenies of tumor populations can recount the history and chronology of critical events during cancer progression, such as metastatic dissemination. We applied a Cas9-based, single-cell lineage tracer to study the rates, routes, and drivers of metastasis in a lung cancer xenograft mouse model. We report deeply resolved phylogenies for tens of thousands of cancer cells traced over months of growth and dissemination. This revealed stark heterogeneity in metastatic capacity, arising [...]