Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la tankyrase, en inhibant la voie de signalisation LKB1-AMPK, perturbe l'homéostasie métabolique et favorise la tumorigenèse

Tankyrase disrupts metabolic homeostasis and promotes tumorigenesis by inhibiting LKB1-AMPK signalling

Li, Nan ; Wang, Yifan ; Neri, Shinya ; Zhen, Yuanli ; Fong, Lon Wolf R. ; Qiao, Yawei ; Li, Xu ; Chen, Zhen ; Stephan, Clifford ; Deng, Weiye ; Ye, Rui ; Jiang, Wen ; Zhang, Shuxing ; Yu, Yonghao ; Hung, Mien-Chie ; Chen, Junjie ; Lin, Steven H.

The LKB1/AMPK pathway plays a major role in cellular homeostasis and tumor suppression. Down-regulation of LKB1/AMPK occurs in several human cancers and has been implicated in metabolic diseases. However, the precise upstream regulation of LKB1-AMPK pathway is largely unknown. Here, we report that AMPK activation by LKB1 is regulated by tankyrases. Tankyrases interact with and ribosylate LKB1, promoting its K63-linked ubiquitination by an E3 ligase RNF146, which blocks LKB1/STRAD/MO25 complex [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine du nucléosquelette IFFO1 immobilise les brins d'ADN cassés et prévient ainsi les translocations chromosomiques durant la tumorigenèse

The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis

Li, Wen ; Bai, Xiuzhen ; Li, Jun ; Zhao, Yichao ; Liu, Jingyan ; Zhao, Huayu ; Liu, Lan ; Ding, Miao ; Wang, Qingsong ; Shi, Fang-Yuan ; Hou, Mei ; Ji, Jianguo ; Gao, Ge ; Guo, Rong ; Sun, Yujie ; Liu, Yingfang ; Xu, Dongyi

Chromosome translocation is a major cause of the onset and progression of diverse types of cancers. However, the mechanisms underlying this process remain poorly understood. Here, we identified a non-homologous end-joining protein, IFFO1, which structurally forms a heterotetramer with XRCC4. IFFO1 is recruited to the sites of DNA damage by XRCC4 and promotes the repair of DNA double-strand breaks in a parallel pathway with XLF. Interestingly, IFFO1 interacts with lamin A/C, forming an interior [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du pancréas, cette étude démontre que l'expression de l'enzyme mitochondriale Aldh1b1 caractérise les cellules progénitrices du pancréas adulte et s'avère nécessaire au développement d'une tumeur induite par une mutation du gène KRAS

Aldh1b1 expression defines progenitor cells in the adult pancreas and is required for Kras-induced pancreatic cancer

Mameishvili, Ekaterina ; Serafimidis, Ioannis ; Iwaszkiewicz, Sara ; Lesche, Mathias ; Reinhardt, Susanne ; Bölicke, Nora ; Büttner, Maren ; Stellas, Dimitris ; Papadimitropoulou, Adriana ; Szabolcs, Matthias ; Anastassiadis, Konstantinos ; Dahl, Andreas ; Theis, Fabian ; Efstratiadis, Argiris ; Gavalas, Anthony

Diabetes and pancreatic cancer are devastating diseases of the pancreas. The identification of organ-specific adult progenitor/stem cells is important for understanding their origin and designing therapeutic interventions. We identified progenitor cells in the adult mouse pancreas characterized by the expression of the mitochondrial enzyme Aldh1b1. These cells give rise to all 3 cell types in the organ and single-cell gene expression analysis showed that they preferentially express Kras, [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et du liquide d'épanchements tumoraux prélevés sur des patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de croissance TGF-bêta sécrété par les cellules tumorales supprime, en inhibant la respiration mitochondriale, la production d'interféron-gamma par les lymphocytes T CD4+

Tumor-derived TGF-

Dimeloe, Sarah ; Gubser, Patrick ; Loeliger, Jordan ; Frick, Corina ; Develioglu, Leyla ; Fischer, Marco ; Marquardsen, Florian ; Bantug, Glenn R. ; Thommen, Daniela ; Lecoultre, Yannic ; Zippelius, Alfred ; Langenkamp, Anja ; Hess, Christoph

The cytokine TGF-β has both immune-suppressive and tumor-suppressive functions; thus, a better understanding of the cell-type specificity of the effects of TGF-β might improve therapeutic strategies that target it. Dimeloe et al. found that TGF-β from tumor effusions suppressed the antitumor activity of CD4+ T cells by inhibiting their production of the inflammatory cytokine IFN-γ. The effects of TGF-β were mediated by Smad proteins in the mitochondria, rather than in the nucleus, and led to [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer mammaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les fibroblastes associés au cancer, en détectant les motifs moléculaires associés aux dégâts tissulaires, activent NLPR3, une protéine impliquée dans le processus inflammatoire, et favorisent la progression tumorale ainsi que le développement de métastases

NLRP3 inflammasome in fibroblasts links tissue damage with inflammation in breast cancer progression and metastasis

Ershaid, Nour ; Sharon, Yoray ; Doron, Hila ; Raz, Yael ; Shani, Ophir ; Cohen, Noam ; Monteran, Lea ; Leider-Trejo, Leonor ; Ben-Shmuel, Amir ; Yassin, Muhammad ; Gerlic, Motti ; Ben-Baruch, Adit ; Pasmanik-Chor, Metsada ; Apte, Roni ; Erez, Neta

Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs) were shown to orchestrate tumour-promoting inflammation in multiple malignancies, including breast cancer. However, the molecular pathways that govern the inflammatory role of CAFs are poorly characterised. In this study we found that fibroblasts sense damage-associated molecular patterns (DAMPs), and in response activate the NLRP3 inflammasome pathway, resulting in instigation of pro-inflammatory signalling and secretion of IL-1β. This upregulation was [...]

Cet article passe en revue les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à l'osimertinib chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé avec mutation du gène EGFR

Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer

Leonetti, Alessandro ; Sharma, Sugandhi ; Minari, Roberta ; Perego, Paola ; Giovannetti, Elisa ; Tiseo, Marcello

Osimertinib is an irreversible, third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor that is highly selective for EGFR-activating mutations as well as the EGFR T790M mutation in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR oncogene addiction. Despite the documented efficacy of osimertinib in first- and second-line settings, patients inevitably develop resistance, with no further clear-cut therapeutic options to date other than chemotherapy [...]