Menée au Canada et aux Etats-Unis à partir de données de registres médicaux portant sur 12 183 personnes ayant survécu à un cancer pédiatrique diagnostiqué entre 1970 et 1986 et menée à l'aide de questionnaires, cette étude évalue, en fonction de la dose de rayonnements reçue par la thyroïde et l'hypophyse, l'effet à long terme d'une radiothérapie sur le risque d'hyperthyroïdie

Hyperthyroidism Following Radiation Therapy for Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study

Inskip, Peter D. ; Veiga, Lene H. S. ; Brenner, Alina V. ; Sigurdson, Alice J. ; Ostroumova, Evgenia ; Chow, Eric J. ; Stovall, Marilyn ; Smith, Susan A. ; Leisenring, Wendy ; Robison, Leslie L. ; Armstrong, Gregory T. ; Sklar, Charles A. ; Lubin, Jay H.

Background : The association of hyperthyroidism with exposure to ionizing radiation is poorly understood. This study addresses the risk of hyperthyroidism in relation to incidental therapeutic radiation dose to the thyroid and pituitary glands in a large cohort of survivors of childhood cancer. Methods : Utilizing the Childhood Cancer Survivor Study, a cohort of five-year survivors of childhood cancer diagnosed at hospitals in the United States and Canada between 1970 and 1986, the occurrence [...]

Mené à partir de questionnaires auprès de 962 patients atteints d'un cancer de la prostate à faible risque de récidive, cet essai de phase III évalue, du point de vue de la survie sans maladie et de la préservation des fonctions intestinale, urinaire, sexuelle et hormonale, la non infériorité d'une radiothérapie hypofractionnée par rapport à une radiothérapie conventionnelle

Quality of Life in Patients With Low-Risk Prostate Cancer Treated With Hypofractionated vs Conventional Radiotherapy: A Phase 3 Randomized Clinical TrialQuality of Life in Prostate Cancer Patients Receiving Hypofractionated vs Conventional Radiotherapy

Bruner, Deborah W. ; Pugh, Stephanie L. ; Lee, W. Robert ; Dignam, James J. ; Low, Daniel ; Swanson, Gregory P. ; Shah, Amit B. ; Malone, Shawn ; Michalski, Jeff M. ; Dayes, Ian S. ; Seaward, Samantha A. ; Nguyen, Paul L. ; Hall, William A. ; Pisansky, Thomas M. ; Chen, Yuhchyau ; Sandler, Howard M. ; Movsas, Benjamin

Importance : Hypofractionated radiotherapy (HRT) would be more convenient for men with low-risk prostate cancer and cost less than conventional radiotherapy (CRT) as long as HRT is noninferior to CRT in terms of survival and quality of life (QOL) is not found to be worse. Objective : To assess differences in QOL between men with low-risk prostate cancer who are treated with HRT vs CRT. Design, Setting, and Participants : In this phase 3 randomized clinical trial, men with low-risk prostate [...]

Mené sur 68 patients atteints d'un cancer de la prostate à risque faible ou intermédiaire de récidive (âge médian : 62 ans ; durée médiane de suivi : 3,9 ans), cet essai évalue la toxicité à 5 ans d'une curiethérapie à haut débit de dose délivrant 19 Gy en une seule fraction

5-Year Outcomes of a Single Institution Prospective Trial of 19 Gy Single-Fraction HDR Brachytherapy for Low- and Intermediate-Risk Prostate Cancer

Siddiqui, Zaid A. ; Gustafson, Gary S. ; Ye, Hong ; Martinez, Alvaro A. ; Mitchell, Beth ; Sebastian, Evelyn ; Limbacher, Amy ; Krauss, Daniel J.

Purpose : To update outcome and toxicity results of a prospective trial of 19 Gy single-fraction high-dose-rate (HDR) brachytherapy for men with low- and intermediate-risk prostate cancer. Materials and Methods : Patients were treated on a prospective study of single-fraction HDR brachytherapy. All patients had low- or intermediate-risk prostate cancer. Patients with prostate volumes > 50 cc, taking alpha-blockers for urinary symptoms, or baseline American Urologic Association (AUA) symptom [...]

Menée sur des lignées cellulaires d'hépatocarcinome humain et sur des rats, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique du brivanib en combinaison avec un inhibiteur de NOTCH3

Brivanib in combination with Notch3 silencing shows potent activity in tumour models

Giovannini, Catia ; Salzano, Anna Maria ; Baglioni, Michele ; Vitale, Monica ; Scaloni, Andrea ; Zambrano, Nicola ; Giannone, Ferdinando Antonio ; Vasuri, Francesco ; D’Errico, Antonia ; Svegliati Baroni, Gianluca ; Bolondi, Luigi ; Gramantieri, Laura

Background : Sorafenib is the first targeted agent proven to improve survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and it has been used in first line treatments with heterogeneous response across patients. Most of the promising agents evaluated in first-line or second-line phase III trials for HCC failed to improve patient survival. The absence of molecular characterisation, including the identification of pathways driving resistance might be responsible for these [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire et d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence le rôle du récepteur Axl dans la résistance des cellules cancéreuses au sorafénib

Integrated analysis of multiple receptor tyrosine kinases identifies Axl as a therapeutic target and mediator of resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma

Pinato, David J. ; Brown, Matthew W. ; Trousil, Sebastian ; Aboagye, Eric O. ; Beaumont, Jamie ; Zhang, Hua ; Coley, Helen M. ; Mauri, Francesco A. ; Sharma, Rohini

Background : Aberrant activation of Axl is implicated in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC). We explored the biologic significance and preclinical efficacy of Axl inhibition as a therapeutic strategy in sorafenib-naive and resistant HCC. Methods : We evaluated Axl expression in sorafenib-naive and resistant (SR) clones of epithelial (HuH7) and mesenchymal origin (SKHep-1) using antibody arrays and confirmed tissue expression. We tested the effect of Axl inhibition with [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes d'ostéosarcome, de médulloblastome ou de sarcome d'Ewing sur des modèles murins, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique de lymphocytes CAR-T ciblant B7-H3, un antigène surexprimé dans les tumeurs pédiatriques

CAR T cells targeting B7-H3, a Pan-Cancer Antigen, Demonstrate Potent Preclinical Activity Against Pediatric Solid Tumors and Brain Tumors

Majzner, Robbie G. ; Theruvath, Johanna L. ; Nellan, Anandani ; Heitzeneder, Sabine ; Cui, Yongzhi ; Mount, Christopher W. ; Rietberg, Skyler P. ; Linde, Miles H. ; Xu, Peng ; Rota, Christopher ; Sotillo, Elena ; Labanieh, Louai ; Lee, Daniel W. ; Orentas, Rimas J. ; Dimitrov, Dimiter S. ; Zhu, Zhongyu ; St. Croix, Brad ; Delaidelli, Alberto ; Sekunova, Alla ; Bonvini, Ezio ; Mitra, Siddhartha S. ; Quezado, Martha M. ; Majeti, Ravindra ; Monje, Michelle ; Sorensen, Poul H. B. ; Maris, John M. ; Mackall, Crystal L.

Purpose : Patients with relapsed pediatric solid tumors and CNS malignancies have few therapeutic options and frequently die of their disease. Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have shown tremendous success in treating relapsed pediatric acute lymphoblastic leukemia, but this has not yet translated to treating solid tumors. This is partially due to a paucity of differentially expressed cell surface molecules on solid tumors that can be safely targeted. Here, we present B7-H3 (CD276) as a [...]

Menée à l'aide de modèles murins de mésothéliome, de cancer du sein ou du côlon, cette étude met en évidence l'intérêt d'une immunotoxine ciblant l'antigène CD25 pour réduire la quantité de lymphocytes T régulateurs dans la tumeur et induire une immunité antitumorale systémique impliquant les lymphocytes T CD8+

Depletion of regulatory T cells in tumors with an anti-CD25 immunotoxin induces CD8 T cell-mediated systemic antitumor immunity

Onda, Masanori ; Kobayashi, Kazuto ; Pastan, Ira

Regulatory T cells (Tregs) protect cancer cells from immune attack. Tregs express CD25 on their surface and can be killed by antibodies and immunoconjugates targeting CD25. These agents have not been effective in controlling tumor growth, probably because they also kill cytotoxic CD8 T cells expressing CD25 that are needed for antitumor activity. To overcome these deficiencies, we have directly injected tumors with a potent anti-CD25 immunotoxin, 2E4-PE38, that kills CD25-expressing Treg cells [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer mammaire et deux modèles animaux (lapin et souris), cette étude met en évidence l'intérêt de plaquettes sanguines modifiées (perte de la capacité d'agrégation et d'activation) pour inhiber la thrombogenèse et prévenir la formation de métastases

Platelet decoys inhibit thrombosis and prevent metastatic tumor formation in preclinical models

Papa, Anne-Laure ; Jiang, Amanda ; Korin, Netanel ; Chen, Michelle B. ; Langan, Erin T. ; Waterhouse, Anna ; Nash, Emma ; Caroff, Jildaz ; Graveline, Amanda ; Vernet, Andyna ; Mammoto, Akiko ; Mammoto, Tadanori ; Jain, Abhishek ; Kamm, Roger D. ; Gounis, Matthew J. ; Ingber, Donald E.

Platelets play a key role in homeostasis; however, platelet activation also contributes to several disorders, including cardiac diseases and cancer. Platelet inhibitors have been developed; however, slow reversal time increases the risk of adverse events. Now, Papa et al. produced rapidly reversible drug-free antiplatelet agents by modifying human platelets. The modified platelets, called platelet decoys, prevented thrombus formation in rabbits. Moreover, platelet decoys decreased metastasis [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin transgénique, cette étude met en évidence l'intérêt de lymphocytes CAR-T ciblant HER2 pour éradiquer un mélanome de l'uvée ou un mélanome humain résistant aux traitements par lymphocytes T

HER2 CAR-T Cells Eradicate Uveal Melanoma and T-cell Therapy–Resistant Human Melanoma in IL2 Transgenic NOD/SCID IL2 Receptor Knockout Mice

Forsberg, Elin M. V. ; Lindberg, Mattias F. ; Jespersen, Henrik ; Alsén, Samuel ; Bagge, Roger Olofsson ; Donia, Marco ; Svane, Inge Marie ; Nilsson, Ola ; Ny, Lars ; Nilsson, Lisa M. ; Nilsson, Jonas A.

Chimeric antigen receptors (CAR) can transmit signals akin to those from activated T-cell receptors when bound to a cell surface target. CAR-expressing T cells against CD19 can cause curative effects in leukemia and lymphoma and is approved for clinical use. However, no CAR-T therapy is currently approved for use in solid tumors. We hypothesize that the resistance of solid tumors to CAR-T can be overcome by similar means as those used to reactivate tumor-infiltrating T lymphocytes (TIL), for [...]

Menée à partir de l'analyse immunohistochimique d'échantillons de cancer du poumon puis à l'aide de données du projet "The Cancer Genome Atlas" et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence l'intérêt de la protéine régulatrice HAI-2, un nouvel inhibiteur de la plasmine, pour réprimer l'invasion des tissus par les cellules cancéreuses ainsi que le développement de métastases

HAI-2 as a novel inhibitor of plasmin represses lung cancer cell invasion and metastasis

Wu, Shang-Ru ; Lin, Chia-Hao ; Shih, Han-Po ; Ko, Chun-Jung ; Lin, Hsin-Ying ; Lan, Shao-Wei ; Lin, Hsin-Hsien ; Tu, Hsin-Fang ; Ho, Chao-Chi ; Huang, Hsiang-Po ; Lee, Ming-Shyue

Background : Dysregulation of pericellular proteolysis usually accounts for cancer cell invasion and metastasis. Isolation of a cell-surface protease system for lung cancer metastasis is an important issue for mechanistic studies and therapeutic target identification. Methods : Immunohistochemistry of a tissue array (n = 64) and TCGA database (n = 255) were employed to assess the correlation between serine protease inhibitors (SPIs) and lung adenocarcinoma progression. The role of SPI in cell [...]

A partir de cellules tumorales issues de patients atteints d'un sarcome des tissus mous, cette étude met en évidence une corrélation entre la réponse thérapeutique observée in vitro et celle observée chez les patients, puis démontre l'intérêt des inhibiteurs de c-Src pour traiter un sarcome présentant une translocation chromosomique

Drug sensitivity testing on patient-derived sarcoma cells predicts patient response to treatment and identifies c-Sarc inhibitors as active drugs for translocation sarcomas

Brodin, Bertha A. ; Wennerberg, Krister ; Lidbrink, Elisabet ; Brosjö, Otte ; Potdar, Swapnil ; Wilson, Jennifer N. ; Ma, Limin ; Moens, Lotte N. ; Hesla, Asle ; Porovic, Edvin ; Bernhardsson, Edvin ; Papakonstantinou, Antroula ; Bauer, Henrik ; Tsagkozis, Panagiotis ; von Sivers, Karin ; Wejde, Johan ; Östling, Päivi ; Kallioniemi, Olli ; Stragliotto, Christina Linder

Background : Heterogeneity and low incidence comprise the biggest challenge in sarcoma diagnosis and treatment. Chemotherapy, although efficient for some sarcoma subtypes, generally results in poor clinical responses and is mostly recommended for advanced disease. Specific genomic aberrations have been identified in some sarcoma subtypes but few of them can be targeted with approved drugs. Methods : We cultured and characterised patient-derived sarcoma cells and evaluated their sensitivity to [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de glioblastome, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique d'un virus oncolytique Herpes simplex modifié afin de cibler le récepteur erbB-2 et d'exprimer l'interleukine IL-12

Eradication of glioblastoma by immuno-virotherapy with a retargeted oncolytic HSV in a preclinical model

Alessandrini, Francesco ; Menotti, Laura ; Avitabile, Elisa ; Appolloni, Irene ; Ceresa, Davide ; Marubbi, Daniela ; Campadelli-Fiume, Gabriella ; Malatesta, Paolo

Oncolytic herpes simplex viruses are proving to be effective in clinical trials against a number of cancers. Here, R-115, an oncolytic herpes simplex virus retargeted to human erbB-2, fully virulent in its target cells, and armed with murine interleukin-12 was evaluated in a murine model of glioblastoma. We show that a single R-115 injection in established tumors resulted, in about 30% of animals, in the complete eradication of the tumor, otherwise invariably lethal. The treatment also induced [...]

Menée sur des lignées cellulaires de glioblastome, cette étude met en évidence le rôle de DDIT4, une protéine inhibitrice du complexe mTORC1, dans la résistance thérapeutique des cellules tumorales

The physiological mTOR complex 1 inhibitor DDIT4 mediates therapy resistance in glioblastoma

Foltyn, Martha ; Luger, Anna-Luisa ; Lorenz, Nadja I. ; Sauer, Benedikt ; Mittelbronn, Michel ; Harter, Patrick N. ; Steinbach, Joachim P. ; Ronellenfitsch, Michael W.

Background : Despite significant advances in the understanding of glioblastoma genetics and biology, survival is still poor. Hypoxia and nutrient depletion in the tumour microenvironment induce adaptive signalling and metabolic responses, which can influence sensitivity to therapeutic regimens. DNA damage-inducible transcript 4 (DDIT4) is a protein induced by hypoxia and in response to DNA stress. Mechanistically, DDIT4 inhibits mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signalling by [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de glioblastome et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude analyse l'activité transcriptionnelle et la stabilité du facteur de transcription NFR2 dans les cellules cancéreuses présentant une mutation du gène de l'isocitrate déshydrogénase IDH1, puis évalue les effets d'une inhibition de NFR2 sur la progression tumorale

Targeting IDH1-Mutated Malignancies with NRF2 Blockade

Liu, Yang ; Lu, Yanxin ; Celiku, Orieta ; Li, Aiguo ; Wu, Qixin ; Zhou, Yiqiang ; Yang, Chunzhang

Background : Neomorphic IDH1 mutations disrupt the redox balance by promoting reactive oxygen species (ROS) production. However, the mechanism by which IDH1-mutant cells maintain ROS homeostasis remains elusive. It is also not known whether reprogrammed ROS homeostasis establishes targetable vulnerability in IDH1-mutated cancers. Methods : We investigated ROS homeostasis in wild-type (GSC827, GSC923, GSC627, and GSC711) and IDH1-mutated cells (IDH1R132C- and IDH1R132H-transduced U87, U251; [...]

Menée à partir de 169 échantillons prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la vessie et à l'aide de xénogreffes sur un modèle murin, cette étude française met en évidence l'intérêt de cibler le récepteur TYRO3 pour inhiber la croissance tumorale et induire l'apoptose des cellules cancéreuses

TYRO3 as a molecular target for growth inhibition and apoptosis induction in bladder cancer

Dufour, Florent ; Silina, Linda ; Neyret-Kahn, Hélène ; Moreno-Vega, Aura ; Krucker, Clémentine ; Karboul, Narjesse ; Dorland-Galliot, Marion ; Maillé, Pascale ; Chapeaublanc, Elodie ; Allory, Yves ; Stransky, Nicolas ; Haegel, Hélène ; Menguy, Thierry ; Duong, Vanessa ; Radvanyi, François ; Bernard-Pierrot, Isabelle

Background : Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is an aggressive neoplasm with poor prognosis, lacking effective therapeutic targets. Oncogenic dependency on members of the TAM tyrosine kinase receptor family (TYRO3, AXL, MERTK) has been reported in several cancer types, but their role in bladder cancer has never been explored. Methods : TAM receptor expression was evaluated in two series of human bladder tumours by gene expression (TCGA and CIT series), immunohistochemistry and western [...]

Mené sur 139 enfants et adolescents (âge médian : 10 ans) atteints d'une leucémie aiguë ou d'une tumeur solide récidivante ou réfractaire, cet essai de phase II analyse les caractéristiques pharmacocinétiques de l'alisertib puis évalue son efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et sa toxicité

A Phase 2 Study of Alisertib in Children with Recurrent/Refractory Solid Tumors or Leukemia: Children's Oncology Group Phase 1 and Pilot Consortium ADVL0921)

Mosse, Yael P. ; Fox, Elizabeth ; Teachey, David T. ; Reid, Joel M. ; Sagfren, Stephanie L ; Carol, Hernan ; Lock, Richard B ; Houghton, Peter J. ; Smith, Malcolm A. ; Hall, David C ; Barkauskas, Donald A. ; Krailo, Mark ; Voss, Stephan D ; Berg, Stacey L ; Blaney, Susan ; Weigel, Brenda J.

Background: Aurora A kinase (AAK) plays an integral role in mitotic entry, DNA damage checkpoint recovery, and centrosome and spindle maturation. Alisertib (MLN8237) is a potent and selective AAK inhibitor. In pediatric preclinical models, antitumor activity was observed in neuroblastoma, acute lymphoblastic leukemia, and sarcoma xenografts. We conducted a phase 2 trial of alisertib in pediatric patients with refractory or recurrent solid tumors or acute leukemias (NCT01154816). Procedures: [...]

A partir d'une revue systématique de la littérature publiée jusqu'en novembre 2018, cette méta-analyse évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression et de la survie globale, de différents traitements systémiques de première ligne chez des patients atteints d'un mélanome de stade avancé présentant une mutation BRAF

Network meta-analysis of therapies for previously untreated advanced BRAF-mutated melanoma

Zoratti, Michael J. ; Devji, Tahira ; Levine, Oren ; Thabane, Lehana ; Xie, Feng

Background : The spectrum of treatment options for patients with metastatic BRAF-mutated melanoma is broad, spanning multiple treatment classes. However, there is a lack of head-to-head evidence comparing targeted and immunotherapies. The purpose of this study is to conduct a network meta-analysis (NMA) in previously untreated, BRAF-mutated melanoma patients and estimate the relative efficacy of systemic therapies for this patient population at the treatment level. Methods : The literature [...]

Menée en France à partir de données portant sur 303 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé, cette étude de cohorte estime en 2015 la proportion de patients dont la tumeur est réfractaire au nivolumab puis identifie les facteurs associés (57 cas)

Nivolumab-refractory patients with advanced non-small-cell lung cancer

Costantini, A. ; Fallet, V. ; Corny, J. ; Friard, S. ; Chouaid, C. ; Duchemann, B. ; Giroux-Leprieur, E. ; Taillade, L. ; Doucet, L. ; Brosseau, S. ; Wislez, M. ; Tredaniel, J. ; Cadranel, J.

Introduction : Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionised cancer care especially in lung cancer. New response patterns have been described under ICIs such as pseudo-progression or hyper-progressive disease (HPD). The definition of HPD is yet to be consensual. The aim of this study was to suggest a clinical definition of nivolumab-refractory patients and find factors associated with this entity. Methods : We performed a multi centric retrospective study including all patients who [...]

Menée à partir de données portant sur 42 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé, cette étude rétrospective analyse l'association entre la charge tumorale, mesurée par la somme des diamètres de cinq lésions cibles, et le risque d'événements indésirables sévères de nature immunitaire induits par l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

The association between tumor burden and severe immune-related adverse events in non-small cell lung cancer patients responding to immune-checkpoint inhibitor treatment

Sakata, Yoshihiko ; Kawamura, Kodai ; Ichikado, Kazuya ; Shingu, Naoki ; Yasuda, Yuko ; Eguchi, Yoshitomo ; Anan, Keisuke ; Hisanaga, Junpei ; Nitawaki, Tatsuya ; Iio, Miwa ; Sekido, Yuko ; Nakano, Aiko ; Sakagami, Takuro

Objectives : The use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) has demonstrated survival benefits, although some treatment responders (defined as patients with non-progressive disease) are forced to discontinue treatment because of severe immune-related adverse events (irAEs). An association between treatment efficacy and irAEs has been reported. However, it is unclear which treatment responders are likely to develop severe irAEs. We aimed to examine [...]

Mené sur 1 509 patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique résistant à la castration, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans métastase, et la toxicité du darolutamide, un antagoniste du récepteur des androgènes

Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer

Fizazi, Karim ; Shore, Neal ; Tammela, Teuvo L. ; Ulys, Albertas ; Vjaters, Egils ; Polyakov, Sergey ; Jievaltas, Mindaugas ; Luz, Murilo ; Alekseev, Boris ; Kuss, Iris ; Kappeler, Christian ; Snapir, Amir ; Sarapohja, Toni ; Smith, Matthew R.

Background : Darolutamide is a structurally unique androgen-receptor antagonist that is under development for the treatment of prostate cancer. We evaluated the efficacy of darolutamide for delaying metastasis and death in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. Methods :We conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial involving men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and a prostate-specific antigen doubling time of 10 months [...]