Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes et de modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules avec mutation de KRAS, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation de l'oncogène KRAS dans les cellules cancéreuses modifie le cycle de l'urée en supprimant l'expression de l'argininosuccinate synthase ASS1 (une enzyme qui catalyse la production d'arginine à partir d'aspartate et de citrulline) puis démontre que le transporteur d'arginine SLC7A1 peut constituer une cible thérapeutique

Oncogenic KRAS induces arginine auxotrophy and confers a therapeutic vulnerability to SLC7A1 inhibition in non-small cell lung cancer

Gai, Xiameng ; Liu, Yingluo ; Lan, Xiaojing ; Chen, Luoyi ; Yuan, Tao ; Xu, Jun ; Li, Yize ; Zheng, Ying ; Yan, Yiyang ; Yang, Liya ; Fu, Yixian ; Tang, Shuai ; Cao, Siyuwei ; Dai, Xiaoyang ; Zhu, Hong ; Geng, Meiyu ; Ding, Jian ; Pu, Congying ; Huang, Min

The urea cycle is frequently rewired in cancer cells to meet the metabolic demands of cancer. Elucidation of the underlying mechanism by which oncogenic signaling mediates urea cycle reprogramming could help identify targetable metabolic vulnerabilities. In this study, we discovered that oncogenic activation of KRAS in non-small cell lung cancer (NSCLC) silenced the expression of argininosuccinate synthase 1 (ASS1), a urea cycle enzyme that catalyzes the production of arginine from aspartate [...]

A partir de l'analyse du profil moléculaire de cellules d'adénocarcinomes canalaires du pancréas, cette étude identifie des variations morphologiques et fonctionnelles associées à une organisation distincte de la matrice extracellulaire et à un envahissement neural

Mapping functional to morphological variation reveals the basis of regional extracellular matrix subversion and nerve invasion in pancreatic cancer

Di Chiaro, Pierluigi ; Nacci, Lucia ; Arco, Fabiana ; Brandini, Stefania ; Polletti, Sara ; Palamidessi, Andrea ; Donati, Benedetta ; Soriani, Chiara ; Gualdrini, Francesco ; Frige, Gianmaria ; Mazzarella, Luca ; Ciarrocchi, Alessia ; Zerbi, Alessandro ; Spaggiari, Paola ; Scita, Giorgio ; Rodighiero, Simona ; Barozzi, Iros ; Diaferia, Giuseppe R. ; Natoli, Gioacchino

Intratumor morphological heterogeneity of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) predicts clinical outcomes but is only partially understood at the molecular level. To elucidate the gene expression programs underpinning intratumor morphological variation in PDAC, we investigated and deconvoluted at single cell level the molecular profiles of histologically distinct clusters of PDAC cells. We identified three major morphological and functional variants that co-exist in varying proportions in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons tumoraux et d'échantillons tissulaires adjacents issus de patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la sous-unité 2 du facteur d'épissage 3a favorise la progression tumorale et la résistance au cisplatine via l'épissage alternatif de l'ARN de la ligase MKRN1

SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1

Deng, Ling ; Liao, Li ; Zhang, Yin-Ling ; Yang, Shao-Ying ; Hu, Shu-Yuan ; Andriani, Lisa ; Ling, Yun-Xiao ; Ma, Xiao-Yan ; Zhang, Fang-Lin ; Shao, Zhi-Ming ; Li, Da-Qiang

Triple-negative breast cancer (TNBC) is the deadliest subtype of breast cancer owing to the lack of effective therapeutic targets. Splicing factor 3a subunit 2 (SF3A2), a poorly defined splicing factor, was notably elevated in TNBC tissues and promoted TNBC progression, as confirmed by cell proliferation, colony formation, transwell migration, and invasion assays. Mechanistic investigations revealed that E3 ubiquitin-protein ligase UBR5 promoted the ubiquitination-dependent degradation of [...]

Menée notamment à l'aide de modèles murins de glioblastome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules souches cancéreuses, en produisant abondamment de la phosphocréatine, favorisent la croissance tumorale via la stabilisation de la protéine BRD2

Phosphocreatine promotes epigenetic reprogramming to facilitate glioblastoma growth through stabilizing BRD2

Chen, Lishu ; Qi, Qinghui ; Jiang, Xiaoqing ; Wu, Jin ; Li, Yuanyuan ; Liu, Zhaodan ; Cai, Yan ; Ran, Haowen ; Zhang, Songyang ; Zhang, Cheng ; Wu, Huiran ; Cao, Shuailiang ; Mi, Lanjuan ; Xiao, Dake ; Huang, Haohao ; Jiang, Shuai ; Wu, Jiaqi ; Li, Bohan ; Xie, Jiong ; Qi, Ji ; Li, Fangye ; Liang, Panpan ; Han, Qiuying ; Wu, Min ; Zhou, Wenchao ; Wang, Chenhui ; Zhang, Weina ; Jiang, Xin ; Zhang, Kun ; Li, Huiyan ; Zhang, Xuemin ; Li, Ailing ; Zhou, Tao ; Man, Jianghong

Glioblastoma (GBM) exhibits profound metabolic plasticity for survival and therapeutic resistance, while the underlying mechanisms remain unclear. Here, we show that GBM stem cells (GSCs) reprogram the epigenetic landscape by producing substantial amounts of phosphocreatine (PCr). This production is attributed to the elevated transcription of brain-type creatine kinase (CKB), mediated by Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1). PCr inhibits the poly-ubiquitination of the chromatin regulator [...]

Menée à l'aide de tissus tumoraux ainsi que de tissus adjacents issus de patients atteints d'un glioblastome et menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'accumulation de thréonine dans les cellules souches cancéreuses favorise la croissance tumorale en facilitant la formation de la N6-thréonylcarbamoyladénosine via l'enzyme YRDC

Threonine fuels glioblastoma through YRDC-mediated codon-biased translational reprogramming

Wu, Xujia ; Yuan, Huairui ; Wu, Qiulian ; Gao, Yixin ; Duan, Tingting ; Yang, Kailin ; Huang, Tengfei ; Wang, Shuai ; Yuan, Fanen ; Lee, Derrick ; Taori, Suchet ; Plute, Tritan ; Heissel, Søren ; Alwaseem, Hanan ; Isay-Del Viscio, Michael ; Molina, Henrik ; Agnihotri, Sameer ; Hsu, Dennis J. ; Zhang, Nu ; Rich, Jeremy N.

Cancers commonly reprogram translation and metabolism, but little is known about how these two features coordinate in cancer stem cells. Here we show that glioblastoma stem cells (GSCs) display elevated protein translation. To dissect underlying mechanisms, we performed a CRISPR screen and identified YRDC as the top essential transfer RNA (tRNA) modification enzyme in GSCs. YRDC catalyzes the formation of N6-threonylcarbamoyladenosine (t6A) on ANN-decoding tRNA species (A denotes adenosine, and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes et de modèles murins de cancer du pancréas, cette étude met en évidence un lien entre le métabolisme des polyamines et la voie de signalisation de l'axe impliquant la protéine transmembranaire MUC1 et le facteur HIF-1alpha puis démontre l'intérêt de cibler le métabolisme des polyamines pour améliorer l'efficacité des chimiothérapies de type FOLFIRINOX

The MUC1–HIF-1α signaling axis regulates pancreatic cancer pathogenesis through polyamine metabolism remodeling

Murthy, Divya ; Attri, Kuldeep S. ; Suresh, Voddu ; Rajacharya, Girish H. ; Valenzuela, Carlos A. ; Thakur, Ravi ; Zhao, Junzhang ; Shukla, Surendra K. ; Chaika, Nina V. ; LaBreck, Drew ; Rao, Chinthalapally V. ; Hollingsworth, Michael A. ; Mehla, Kamiya ; Singh, Pankaj K.

Dysregulation of polyamine metabolism has been implicated in cancer initiation and progression; however, the mechanism of polyamine dysregulation in cancer is not fully understood. In this study, we investigated the role of MUC1, a mucin protein overexpressed in pancreatic cancer, in regulating polyamine metabolism. Utilizing pancreatic cancer patient data, we noted a positive correlation between MUC1 expression and the expression of key polyamine metabolism pathway genes. Functional studies [...]

Menée à l'aide de modèles murins, de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 115 patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et d'échantillons tumoraux prélevés sur 32 patientes supplémentaires, cette étude démontre une corrélation entre l'expression du récepteur ESR2 et l'expression du facteur U2AF1 puis met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du récepteur ER bêta

Activation of ERβ hijacks the splicing machinery to trigger R-loop formation in triple-negative breast cancer

Wang, Dongfang ; Tang, Muya ; Zhang, Peidong ; Yang, Kailin ; Huang, Liang ; Wu, Mengrui ; Shen, Qiuhong ; Yue, Jing ; Wang, Wei ; Gong, Yanqiu ; Warner, Margaret ; Dai, Lunzhi ; He, Haihuai ; Yang, Zhengnan ; Gustafsson, Jan-Åke ; Zhou, Shengtao

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer with aggressive behavior and poor prognosis. Current therapeutic options available for TNBC patients are primarily chemotherapy. With our evolving understanding of this disease, novel targeted therapies, including poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors, antibody–drug conjugates, and immune-checkpoint inhibitors, have been developed for clinical use. Previous reports have demonstrated the essential role of estrogen receptor [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme épigénétique par lequel les cellules mammaires cancéreuses ER+ s'adaptent aux traitements endocriniens adjuvants en entrant dans un état de dormance caractérisé par une forte hétérochromatinisation et l'absence d'altérations génétiques récurrentes

Long-term Multimodal Recording Reveals Epigenetic Adaptation Routes in Dormant Breast Cancer Cells

Rosano, Dalia ; Sofyali, Emre ; Dhiman, Heena ; Ghirardi, Chiara ; Ivanoiu, Diana ; Heide, Timon ; Vingiani, Andrea ; Bertolotti, Alessia ; Pruneri, Giancarlo ; Canale, Eleonora ; Dewhurst, Hannah F. ; Saha, Debjani ; Slaven, Neil ; Barozzi, Iros ; Li, Tong ; Zemlyanskiy, Grigory ; Phillips, Henry ; James, Chela ; Gyorffy, Balázs ; Lynn, Claire ; Cresswell, George D. ; Rehman, Farah ; Noberini, Roberta ; Bonaldi, Tiziana ; Sottoriva, Andrea ; Magnani, Luca

Patients with estrogen receptor–positive breast cancer receive adjuvant endocrine therapies (ET) that delay relapse by targeting clinically undetectable micrometastatic deposits. Yet, up to 50% of patients relapse even decades after surgery through unknown mechanisms likely involving dormancy. To investigate genetic and transcriptional changes underlying tumor awakening, we analyzed late relapse patients and longitudinally profiled a rare cohort treated with long-term neoadjuvant ETs until [...]