Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le doublement du génome des cellules dont le gène p53 est déficient favorise l'acquisition d'un phénotype malin en provoquant non seulement l'émergence d'une instabilité chromosomique mais aussi une perte de la séparation des éléments structurels de la chromatine

Whole-genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation

Lambuta, Ruxandra A. ; Nanni, Luca ; Liu, Yuanlong ; Diaz-Miyar, Juan ; Iyer, Arvind ; Tavernari, Daniele ; Katanayeva, Natalya ; Ciriello, Giovanni ; Oricchio, Elisa

Whole-genome doubling (WGD) is a recurrent event in human cancers and it promotes chromosomal instability and acquisition of aneuploidies1–8. However, the three-dimensional organization of chromatin in WGD cells and its contribution to oncogenic phenotypes are currently unknown. Here we show that in p53-deficient cells, WGD induces loss of chromatin segregation (LCS). This event is characterized by reduced segregation between short and long chromosomes, A and B subcompartments and adjacent [...]

A partir du séquençage à l'échelle cellulaire de l'ARN de tissus mammaires pré-néoplasiques présentant ou non des mutations constitutionnelles au niveau du gène BRCA1, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les cellules stromales pré-néoplasiques favorisent la tumorigenèse induite par BRCA1

Preneoplastic stromal cells promote BRCA1-mediated breast tumorigenesis

Nee, Kevin ; Ma, Dennis ; Nguyen, Quy H. ; Pein, Maren ; Pervolarakis, Nicholas ; Insua-Rodríguez, Jacob ; Gong, Yanwen ; Hernandez, Grace ; Alshetaiwi, Hamad ; Williams, Justice ; Rauf, Maha ; Dave, Kushal Rajiv ; Boyapati, Keerti ; Hasnain, Aliza ; Calderon, Christian ; Markaryan, Anush ; Edwards, Robert ; Lin, Erin ; Parajuli, Ritesh ; Zhou, Peijie ; Nie, Qing ; Shalabi, Sundus ; LaBarge, Mark A. ; Kessenbrock, Kai

Women with germline BRCA1 mutations (BRCA1+/mut) have increased risk for hereditary breast cancer. Cancer initiation in BRCA1+/mut is associated with premalignant changes in breast epithelium; however, the role of the epithelium-associated stromal niche during BRCA1-driven tumor initiation remains unclear. Here we show that the premalignant stromal niche promotes epithelial proliferation and mutant BRCA1-driven tumorigenesis in trans. Using single-cell RNA sequencing analysis of human [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin et d'échantillons tissulaires prélevés sur des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'interleukine IL-33 sumoylée favorise l'échappement immunitaire en stabilisant le facteur de transcription IRF1 dans le noyau des cellules cancéreuses

SUMOylated IL-33 in the nucleus stabilizes the transcription factor IRF1 in hepatocellular carcinoma cells to promote immune escape

Wang, Zengbin ; Pan, Banglun ; Qiu, Jiacheng ; Zhang, Xiaoxia ; Ke, Xiaoling ; Shen, Shuling ; Wu, Xiaoxuan ; Yao, Yuxin ; Tang, Nanhong

Interleukin-33 (IL-33) functions both as a secreted cytokine and as a nuclear factor, with pleiotropic roles in cancer and immunity. Here, we explored its role in hepatocellular carcinoma (HCC) and identified that a posttranslational modification altered its nuclear activity and promoted immune escape for HCC. IL-33 abundance was overall decreased but more frequently localized to the nucleus in patient HCC tissues than in normal liver tissues. In human and mouse HCC cells in culture and in [...]

Cet article examine les mécanismes par lesquels les macrophages associés à la tumeur influencent l'évolution de cette dernière

Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem

Kloosterman, Daan J. ; Akkari, Leila

Macrophages are versatile and heterogeneous innate immune cells undertaking central functions in balancing immune responses and tissue repair to maintain homeostasis. This plasticity, once co-opted by malignant outgrowth, orchestrates manifold reciprocal interactions within the tumor microenvironment, fueling the evolution of the cancer ecosystem. Here, we review the multilayered sources of influence that jointly underpin and longitudinally shape tumor-associated macrophage (TAM) phenotypic [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer mammaire ER+ avec cellules tumorales disséminées dormantes, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'évolution du microenvironnement tumoral au cours du vieillissement favorise le développement de métastases via l'augmentation de l'expression du facteur de croissance PDGF-C

Age-associated microenvironmental changes highlight the role of PDGF-C in ER+ breast cancer metastatic relapse

Turrell, Frances K. ; Orha, Rebecca ; Guppy, Naomi J. ; Gillespie, Andrea ; Guelbert, Matthew ; Starling, Chris ; Haider, Syed ; Isacke, Clare M.

Patients with estrogen receptor (ER)-positive breast cancer are at risk of metastatic relapse for decades after primary tumor resection and treatment, a consequence of dormant disseminated tumor cells (DTCs) reawakening at secondary sites. Here we use syngeneic ER+ mouse models in which DTCs display a dormant phenotype in young mice but accelerated metastatic outgrowth in an aged or fibrotic microenvironment. In young mice, low-level Pdgfc expression by ER+ DTCs is required for their [...]

Menée à partir de données génomiques et transcriptomiques portant sur 1 335 patients atteints d'un cancer de l'estomac, cette étude identifie les caractéristiques moléculaires des tumeurs gastriques et met en évidence des associations entre des mutations "conductrices", l'ascendance ethnique des patients et des sous-types cliniques de la maladie

Multiancestry genomic and transcriptomic analysis of gastric cancer

Totoki, Yasushi ; Saito-Adachi, Mihoko ; Shiraishi, Yuichi ; Komura, Daisuke ; Nakamura, Hiromi ; Suzuki, Akihiro ; Tatsuno, Kenji ; Rokutan, Hirofumi ; Hama, Natsuko ; Yamamoto, Shogo ; Ono, Hanako ; Arai, Yasuhito ; Hosoda, Fumie ; Katoh, Hiroto ; Chiba, Kenichi ; Iida, Naoko ; Nagae, Genta ; Ueda, Hiroki ; Shihang, Chen ; Sekine, Shigeki ; Abe, Hiroyuki ; Nomura, Sachiyo ; Matsuura, Tetsuya ; Sakai, Eiji ; Ohshima, Takashi ; Rino, Yasushi ; Yeoh, Khay Guan ; So, Jimmy ; Sanghvi, Kaushal ; Soong, Richie ; Fukagawa, Akihiko ; Yachida, Shinichi ; Kato, Mamoru ; Seto, Yasuyuki ; Ushiku, Tetsuo ; Nakajima, Atsushi ; Katai, Hitoshi ; Tan, Patrick ; Ishikawa, Shumpei ; Aburatani, Hiroyuki ; Shibata, Tatsuhiro

Gastric cancer is among the most common malignancies worldwide, characterized by geographical, epidemiological and histological heterogeneity. Here, we report an extensive, multiancestral landscape of driver events in gastric cancer, involving 1,335 cases. Seventy-seven significantly mutated genes (SMGs) were identified, including ARHGAP5 and TRIM49C. We also identified subtype-specific drivers, including PIGR and SOX9, which were enriched in the diffuse subtype of the disease. SMGs also varied [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique à l'échelle cellulaire d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer gastrique, cette étude met en évidence des modifications épigénomiques dans les tumeurs présentant une mutation du gène ARID1A puis identifie des stratégies thérapeutiques

Comprehensive molecular phenotyping of ARID1A-deficient gastric cancer reveals pervasive epigenomic reprogramming and therapeutic opportunities

Xu, Chang ; Huang, Kie Kyon ; Law, Jia Hao ; Chua, Joy Shijia ; Sheng, Taotao ; Flores, Natasha M. ; Pizzi, Melissa Pool ; Okabe, Atsushi ; Tan, Angie Lay Keng ; Zhu, Feng ; Kumar, Vikrant ; Lu, Xiaoyin ; Benitez, Ana Morales ; Lian, Benedict Shi Xiang ; Ma, Haoran ; Ho, Shamaine Wei Ting ; Ramnarayanan, Kalpana ; Anene-Nzelu, Chukwuemeka George ; Razavi-Mohseni, Milad ; Abdul Ghani, Siti Aishah Binte ; Tay, Su Ting ; Ong, Xuewen ; Lee, Ming Hui ; Guo, Yu Amanda ; Ashktorab, Hassan ; Smoot, Duane ; Li, Shang ; Skanderup, Anders Jacobsen ; Beer, Michael A. ; Foo, Roger Sik Yin ; Wong, Joel Shi Hao ; Sanghvi, Kaushal ; Yong, Wei Peng ; Sundar, Raghav ; Kaneda, Atsushi ; Prabhakar, Shyam ; Mazur, Pawel Karol ; Ajani, Jaffer A. ; Yeoh, Khay Guan ; So, Jimmy Bok-Yan ; Tan, Patrick

Objective : Gastric cancer (GC) is a leading cause of cancer mortality, with ARID1A being the second most frequently mutated driver gene in GC. We sought to decipher ARID1A-specific GC regulatory networks and examine therapeutic vulnerabilities arising from ARID1A loss. Design : Genomic profiling of GC patients including a Singapore cohort (>200 patients) was performed to derive mutational signatures of ARID1A inactivation across molecular subtypes. Single-cell transcriptomic profiles of [...]

Cet article passe en revue plusieurs exemples de tests fonctionnels personnalisés utilisant des organoïdes tumoraux, des sphéroïdes et/ou des explants et examine leur potentiel pour prédire les réponses aux traitements et la toxicité de ces derniers

Functional precision oncology using patient-derived assays: bridging genotype and phenotype

van Renterghem, Allard W. J. ; van de Haar, Joris ; Voest, Emile E.

Genomics-based precision medicine has revolutionized oncology but also has inherent limitations. Functional precision oncology is emerging as a complementary approach that aims to bridge the gap between genotype and phenotype by modelling individual tumours in vitro. These patient-derived ex vivo models largely preserve several tumour characteristics that are not captured by genomics approaches and enable the functional dissection of tumour vulnerabilities in a personalized manner. In this [...]

Menée à partir de données cliniques portant sur 123 patients atteints d'un mésothéliome pleural malin (âge médian : 67,5 ans ; 73 % d'hommes) et menée à partir de l'analyse multiomique de pièces de résection, cette étude identifie des caractéristiques morphologiques et moléculaires (ploïdie, morphologie cellulaire, réponse immunitaire adaptative et profil de méthylation du dinucléotide CpG) favorisant l'hétérogénéité intertumorale

Multiomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies molecular axes and specialized tumor profiles driving intertumor heterogeneity

Mangiante, Lise ; Alcala, Nicolas ; Sexton-Oates, Alexandra ; Di Genova, Alex ; Gonzalez-Perez, Abel ; Khandekar, Azhar ; Bergstrom, Erik N. ; Kim, Jaehee ; Liu, Xiran ; Blazquez-Encinas, Ricardo ; Giacobi, Colin ; Le Stang, Nolwenn ; Boyault, Sandrine ; Cuenin, Cyrille ; Tabone-Eglinger, Severine ; Damiola, Francesca ; Voegele, Catherine ; Ardin, Maude ; Michallet, Marie-Cecile ; Soudade, Lorraine ; Delhomme, Tiffany M. ; Poret, Arnaud ; Brevet, Marie ; Copin, Marie-Christine ; Giusiano-Courcambeck, Sophie ; Damotte, Diane ; Girard, Cecile ; Hofman, Véronique ; Hofman, Paul ; Mouroux, Jérôme ; Cohen, Charlotte ; Lacomme, Stephanie ; Mazières, Julien ; de Montpreville, Vincent Thomas ; Perrin, Corinne ; Planchard, Gaetane ; Rousseau, Nathalie ; Rouquette, Isabelle ; Sagan, Christine ; Scherpereel, Arnaud ; Thivolet, Francoise ; Vignaud, Jean-Michel ; JEAN, Didier ; Ilg, Anabelle Gilg Soit ; Olaso, Robert ; Meyer, Vincent ; Boland-Auge, Anne ; Deleuze, Jean-Francois ; Altmuller, Janine ; Nuernberg, Peter ; Ibáñez-Costa, Alejandro ; Castaño, Justo P. ; Lantuejoul, Sylvie ; Ghantous, Akram ; Maussion, Charles ; Courtiol, Pierre ; Hernandez-Vargas, Hector ; Caux, Christophe ; Girard, Nicolas ; Lopez-Bigas, Nuria ; Alexandrov, Ludmil B. ; Galateau-Sallé, Françoise ; Foll, Matthieu ; Fernandez-Cuesta, Lynnette

Malignant pleural mesothelioma (MPM) is an aggressive cancer with rising incidence and challenging clinical management. Through a large series of whole-genome sequencing data, integrated with transcriptomic and epigenomic data using multiomics factor analysis, we demonstrate that the current World Health Organization classification only accounts for up to 10% of interpatient molecular differences. Instead, the MESOMICS project paves the way for a morphomolecular classification of MPM based on [...]

Cet article présente 15 modèles murins génétiquement modifiés qui récapitulent les principales caractéristiques génétiques et immunologiques des myélomes multiples de type humain et qui permettent d'étudier les différents aspects biologiques de la maladie lors de sa progression puis de tester ou prédire la réponse à différentes combinaisons d'immunothérapies

Preclinical models for prediction of immunotherapy outcomes and immune evasion mechanisms in genetically heterogeneous multiple myeloma

Larrayoz, Marta ; Garcia-Barchino, Maria J. ; Celay, Jon ; Etxebeste, Amaia ; Jimenez, Maddalen ; Pérez, Cristina ; Ordoñez, Raquel ; Cobaleda, Cesar ; Botta, Cirino ; Fresquet, Vicente ; Roa, Sergio ; Goicoechea, Ibai ; Maia, Catarina ; Lasaga, Miren ; Chesi, Marta ; Bergsagel, P. Leif ; Larrayoz, Maria J. ; Calasanz, María J. ; Campos-Sanchez, Elena ; Martinez-Cano, Jorge ; Panizo, Carlos ; Rodriguez-Otero, Paula ; Vicent, Silvestre ; Roncador, Giovanna ; Gonzalez, Patricia ; Takahashi, Satoru ; Katz, Samuel G. ; Walensky, Loren D. ; Ruppert, Shannon M. ; Lasater, Elisabeth A. ; Amann, Maria ; Lozano, Teresa ; Llopiz, Diana ; Sarobe, Pablo ; Lasarte, Juan J. ; Planell, Nuria ; Gomez-Cabrero, David ; Kudryashova, Olga ; Kurilovich, Anna ; Revuelta, Maria V. ; Cerchietti, Leandro ; Agirre, Xabier ; San Miguel, Jesús ; Paiva, Bruno ; Prósper, Felipe ; Martinez-Climent, Jose A.

The historical lack of preclinical models reflecting the genetic heterogeneity of multiple myeloma (MM) hampers the advance of therapeutic discoveries. To circumvent this limitation, we screened mice engineered to carry eight MM lesions (NF-

Cet article passe en revue les connaissances et développements récents concernant les cancers du sein

Deciphering breast cancer: from biology to the clinic

Nolan, Emma ; Lindeman, Geoffrey J. ; Visvader, Jane E.

Breast cancer remains a leading cause of cancer-related mortality in women, reflecting profound disease heterogeneity, metastasis, and therapeutic resistance. Over the last decade, genomic and transcriptomic data have been integrated on an unprecedented scale and revealed distinct cancer subtypes, critical molecular drivers, clonal evolutionary trajectories, and prognostic signatures. Furthermore, multi-dimensional integration of high-resolution single-cell and spatial technologies has [...]