Menée à l'aide d'une méthode permettant d'évaluer la liaison des protéines à l'ADN irradié par les ultraviolets, cette étude met en évidence l'effet des ultraviolets sur la spécificité des sites de liaison des facteurs de transcription

UV irradiation remodels the specificity landscape of transcription factors

Mielko, Zachery ; Zhang, Yuning ; Sahay, Harshit ; Liu, Yiling ; Schaich, Matthew A. ; Schnable, Brittani ; Morrison, Abigail M. ; Burdinski, Debbie ; Adar, Sheera ; Pufall, Miles ; Van Houten, Bennett ; Gordan, Raluca ; Afek, Ariel

Somatic mutations are highly enriched at transcription factor (TF) binding sites, with the strongest trend being observed for ultraviolet light (UV)-induced mutations in melanomas. One of the main mechanisms proposed for this hypermutation pattern is the inefficient repair of UV lesions within TF-binding sites, caused by competition between TFs bound to these lesions and the DNA repair proteins that must recognize the lesions to initiate repair. However, TF binding to UV-irradiated DNA is [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de neuroblastome, de xénogreffes dérivées de tumeurs issues de patients et d'une modélisation mathématique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le bruit d'expression (lecture aléatoire et intermittente de l’information génétique), lorsqu'il concerne plusieurs éléments impliqués dans la signalisation de l'apoptose, favorise l'émergence de cellules cancéreuses chimiorésistantes puis démontre que la mémoire de cet état cellulaire initialement aléatoire peut-être conservée après une chimiothérapie

Memory of stochastic single-cell apoptotic signaling promotes chemoresistance in neuroblastoma

Hastings, Jordan F. ; Latham, Sharissa L. ; Kamili, Alvin ; Wheatley, Madeleine S. ; Han, Jeremy Z. R. ; Wong-Erasmus, Marie ; Phimmachanh, Monica ; Nobis, Max ; Pantarelli, Chiara ; Cadell, Antonia L. ; O’Donnell, Yolande E. I. ; Leong, King Ho ; Lynn, Sophie ; Geng, Fan-Suo ; Cui, Lujing ; Yan, Sabrina ; Achinger-Kawecka, Joanna ; Stirzaker, Clare ; Norris, Murray D. ; Haber, Michelle ; Trahair, Toby N. ; Speleman, Frank ; De Preter, Katleen ; Cowley, Mark J. ; Bogdanovic, Ozren ; Timpson, Paul ; Cox, Thomas R. ; Kolch, Walter ; Fletcher, Jamie I. ; Fey, Dirk ; Croucher, David R.

Gene expression noise is known to promote stochastic drug resistance through the elevated expression of individual genes in rare cancer cells. However, we now demonstrate that chemoresistant neuroblastoma cells emerge at a much higher frequency when the influence of noise is integrated across multiple components of an apoptotic signaling network. Using a JNK activity biosensor with longitudinal high-content and in vivo intravital imaging, we identify a population of stochastic, JNK-impaired, [...]

Menée notamment à partir de données portant sur plus de 10 000 tumeurs primitives et sur 356 métastases traitées par immunothérapie, cette étude met en évidence le rôle de la sélection immunitaire dans l'antigénicité tumorale et la réponse des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Immune selection determines tumor antigenicity and influences response to checkpoint inhibitors

Zapata, Luis ; Caravagna, Giulio ; Williams, Marc J. ; Lakatos, Eszter ; AbdulJabbar, Khalid ; Werner, Benjamin ; Chowell, Diego ; James, Chela ; Gourmet, Lucie ; Milite, Salvatore ; Acar, Ahmet ; Riaz, Nadeem ; Chan, Timothy A. ; Graham, Trevor A. ; Sottoriva, Andrea

In cancer, evolutionary forces select for clones that evade the immune system. Here we analyzed >10,000 primary tumors and 356 immune-checkpoint-treated metastases using immune dN/dS, the ratio of nonsynonymous to synonymous mutations in the immunopeptidome, to measure immune selection in cohorts and individuals. We classified tumors as immune edited when antigenic mutations were removed by negative selection and immune escaped when antigenicity was covered up by aberrant immune modulation. [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du sein ER+, d'échantillons de tissus osseux, d'un modèle murin et de co-cultures indirectes (cellules cancéreuses mammaires ER+ avec cellules souches mésenchymateuses ou ostéoblastes foetaux), cette étude identifie le rôle des cellules de niche de la moelle osseuse dans la dormance des cellules tumorales disséminées

Dynamic bioinspired coculture model for probing ER+ breast cancer dormancy in the bone marrow niche

Pradhan, Lina ; Moore, DeVonte ; Ovadia, Elisa M. ; Swedzinski, Samantha L. ; Cossette, Travis ; Sikes, Robert A. ; van Golen, Kenneth ; Kloxin, April M.

Late recurrences of breast cancer are hypothesized to arise from disseminated tumor cells (DTCs) that reactivate after dormancy and occur most frequently with estrogen receptor–positive (ER+) breast cancer cells (BCCs) in bone marrow (BM). Interactions between the BM niche and BCCs are thought to play a pivotal role in recurrence, and relevant model systems are needed for mechanistic insights and improved treatments. We examined dormant DTCs in vivo and observed DTCs near bone lining cells and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'acétyltransférase KAT8 et le facteur IRF1, en présence d'interféron gamma, forment un condensat biomoléculaire qui favorise l'expression du ligand PD-L1, puis identifie un peptide qui inhibe cette expression et augmente l'immunité antitumorale en entravant l'interaction entre KAT8 et IRF1

Disrupting the phase separation of KAT8–IRF1 diminishes PD-L1 expression and promotes antitumor immunity

Wu, Yuanzhong ; Zhou, Liwen ; Zou, Yezi ; Zhang, Yijun ; Zhang, Meifang ; Xu, Liping ; Zheng, Lisi ; He, Wenting ; Yu, Kuai ; Li, Ting ; Zhang, Xia ; Chen, Zhenxuan ; Zhang, Ruhua ; Zhou, Penghui ; Zhang, Nu ; Zheng, Limin ; Kang, Tiebang

Immunotherapies targeting the PD-1/PD-L1 axis have become first-line treatments in multiple cancers. However, only a limited subset of individuals achieves durable benefits because of the elusive mechanisms regulating PD-1/PD-L1. Here, we report that in cells exposed to interferon-γ (IFNγ), KAT8 undergoes phase separation with induced IRF1 and forms biomolecular condensates to upregulate PD-L1. Multivalency from both the specific and promiscuous interactions between IRF1 and KAT8 is required [...]

Cet article analyse, pour plusieurs types de lymphome, l'influence du microenvironnement tumoral sur l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Tumor microenvironment contribution to checkpoint blockade therapy. Lessons learned from Hodgkin lymphoma

Carbone, Antonino ; Gloghini, Annunziata ; Carlo Stella, Carmelo

Classic Hodgkin lymphoma (cHL) is characterized by a tumor microenvironment (TME) containing inflammatory/immune cells. Follicular lymphoma, mediastinal grey zone lymphoma and diffuse large B-cell lymphomas, may show a TME containing inflammatory/immune cells, but the TMEs are quite different. In these B-cell lymphomas and cHL, PD-1/PD-L1 blockade drugs differ in their effectiveness in patients with refractory/relapsed disease. Research should still explore innovative assays that could reveal [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme expliquant la co-sélection fréquente, dans les lymphomes, de mutations inactivatrices du gène de la méthyltransférase KMT2D et du gène de l'acétyltransférase CREBBP

KMT2D acetylation by CREBBP reveals a cooperative functional interaction at enhancers in normal and malignant germinal center B cells

Vlasevska, Sofija ; Garcia-Ibanez, Laura ; Duval, Romain ; Holmes, Antony B. ; Jahan, Rahat ; Cai, Bowen ; Kim, Andrew ; Mo, Tongwei ; Basso, Katia ; Soni, Rajesh K. ; Bhagat, Govind ; Dalla-Favera, Riccardo ; Pasqualucci, Laura

Heterozygous inactivating mutations of the KMT2D methyltransferase and the CREBBP acetyltransferase are among the most common genetic alterations in B cell lymphoma and co-occur in 40 to 60% of follicular lymphoma (FL) and 30% of EZB/C3 diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cases, suggesting they may be coselected. Here, we show that combined germinal center (GC)–specific haploinsufficiency of Crebbp and Kmt2d synergizes in vivo to promote the expansion of abnormally polarized GCs, a common [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins et d'échantillons de moelle osseuse provenant de personnes saines et de patients atteints d'un myélome multiple, cette étude met en évidence une corrélation entre la reconnaissance de la tumeur via le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, l'épuisement des lymphocytes T CD8+ et la réponse aux anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T

The pre-existing T cell landscape determines the response to bispecific T cell engagers in multiple myeloma patients

Friedrich, Mirco J. ; Neri, Paola ; Kehl, Niklas ; Michel, Julius ; Steiger, Simon ; Kilian, Michael ; Leblay, Noemie ; Maity, Ranjan ; Sankowski, Roman ; Lee, Holly ; Barakat, Elie ; Ahn, Sungwoo ; Weinhold, Niels ; Rippe, Karsten ; Bunse, Lukas ; Platten, Michael ; Goldschmidt, Hartmut ; Müller-Tidow, Carsten ; Raab, Marc-Steffen ; Bahlis, Nizar J.

Bispecific T cell engagers (TCEs) have shown promise in the treatment of various cancers, but the immunological mechanism and molecular determinants of primary and acquired resistance to TCEs remain poorly understood. Here, we identify conserved behaviors of bone marrow-residing T cells in multiple myeloma patients undergoing BCMAxCD3 TCE therapy. We show that the immune repertoire reacts to TCE therapy with cell state-dependent clonal expansion and find evidence supporting the coupling of [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires ainsi que d'échantillons plasmatiques et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer séreux ovarien de haut grade, cette étude identifie un mécanisme épigénomique impliqué dans la résistance des cellules cancéreuses aux sels de platine

Unveiling the epigenomic mechanisms of acquired platinum-resistance in high-grade serous ovarian cancer

Silva, Romina ; Glennon, Kate ; Metoudi, Michael ; Moran, Bruce ; Salta, Sofia ; Slattery, Karen ; Treacy, Ann ; Martin, Terri ; Shaw, Jacqui ; Doran, Peter ; Lynch, Lydia ; Jeronimo, Carmen ; Perry, Antoinette S. ; Brennan, Donal J.

Resistance to platinum-based chemotherapy is the major cause of death from high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). We hypothesize that detection of specific DNA methylation changes may predict platinum resistance in HGSOC. Using a publicly available ?discovery? dataset we examined epigenomic and transcriptomic alterations between primary platinum-sensitive (n = 32) and recurrent acquired drug resistant HGSOC (n = 28) and identified several genes involved in immune and chemoresistance-related [...]

Menée à l'aide d'une lignée cellulaire de cancer du pancréas chimiorésistant et de modèles murins, cette étude identifie un sous-groupe de séquences activatrices interagissant fortement avec des gènes impliqués dans la résistance thérapeutique

Interactive enhancer hubs (iHUBs) mediate transcriptional reprogramming and adaptive resistance in pancreatic cancer

Hamdan, Feda H. ; Abdelrahman, Amro M. ; Kutschat, Ana Patricia ; Wang, Xin ; Ekstrom, Thomas L. ; Jalan-Sakrikar, Nidhi ; Wegner Wippel, Catherine ; Taheri, Negar ; Tamon, Liezel ; Kopp, Waltraut ; Aggrey-Fynn, Joana ; Bhagwate, Aditya V. ; Alva-Ruiz, Roberto ; Lynch, Isaac ; Yonkus, Jennifer ; Kosinsky, Robyn Laura ; Gaedcke, Jochen ; Hahn, Stephan A. ; Siveke, Jens T. ; Graham, Rondell ; Najafova, Zeynab ; Hessmann, Elisabeth ; Truty, Mark J. ; Johnsen, Steven A.

Objective : Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) displays a remarkable propensity towards therapy resistance. However, molecular epigenetic and transcriptional mechanisms enabling this are poorly understood. In this study, we aimed to identify novel mechanistic approaches to overcome or prevent resistance in PDAC. Design : We used in vitro and in vivo models of resistant PDAC and integrated epigenomic, transcriptomic, nascent RNA and chromatin topology data. We identified a JunD-driven [...]

Menée à partir du séquençage de l'ARN d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un glioblastome primitif ou récidivant et à partir de l'analyse immunohistochimique de ces échantillons, cette étude met en évidence l'évolution des caractéristiques moléculaires du microenvironnement tumoral ainsi qu'une association entre une signature, basée sur l'expression de gènes associés à la matrice extracellulaire, et la survie au moment de la récidive

Transcriptome analysis reveals tumor microenvironment changes in glioblastoma

Hoogstrate, Youri ; Draaisma, Kaspar ; Ghisai, Santoesha A. ; van Hijfte, Levi ; Barin, Nastaran ; de Heer, Iris ; Coppieters, Wouter ; van den Bosch, Thierry P. P. ; Bolleboom, Anne ; Gao, Zhenyu ; Vincent, Arnaud J. P. E. ; Karim, Latifa ; Deckers, Manon ; Taphoorn, Martin J. B. ; Kerkhof, Melissa ; Weyerbrock, Astrid ; Sanson, Marc ; Hoeben, Ann ; Lukacova, Slávka ; Lombardi, Giuseppe ; Leenstra, Sieger ; Hanse, Monique ; Fleischeuer, Ruth E. M. ; Watts, Colin ; Angelopoulos, Nicos ; Gorlia, Thierry ; Golfinopoulos, Vassilis ; Bours, Vincent ; van den Bent, Martin J. ; Robe, Pierre A. ; French, Pim J.

A better understanding of transcriptional evolution of IDH-wild-type glioblastoma may be crucial for treatment optimization. Here, we perform RNA sequencing (RNA-seq) (n = 322 test, n = 245 validation) on paired primary-recurrent glioblastoma resections of patients treated with the current standard of care. Transcriptional subtypes form an interconnected continuum in a two-dimensional space. Recurrent tumors show preferential mesenchymal progression. Over time, hallmark glioblastoma genes are [...]