Menée à l'aide de xénogreffes de tumeurs stromales gastro-intestinales et de modèles murins de métastases hépatiques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la lysine déméthylase KDM6A, via la transcription de la protéine SPARCL1 et l'inactivation de la protéine p65, inhibe le processus métastatique et le recrutement intratumoral des macrophages

The KDM6A-SPARCL1 axis blocks metastasis and regulates the tumour microenvironment of gastrointestinal stromal tumours by inhibiting the nuclear translocation of p65

Shen, Chaoyong ; Han, Luyin ; Liu, Baike ; Zhang, Guixiang ; Cai, Zhaolun ; Yin, Xiaonan ; Yin, Yuan ; Chen, Zhixin ; Zhang, Bo

Background : It is urgent to explore the pathogenic mechanism of gastrointestinal stromal tumours (GISTs). KDM6A, a histone demethylase, can activate gene transcription and has not been reported in GISTs. SPARCL1 may serve as a metastasis marker in GIST, but the molecular mechanism remains to be further explored. This study aimed to explore the biological function and molecular mechanism of KDM6A and SPARCL1 in GIST. Methods : CCK-8, live cell count, colony formation, wound-healing and [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de carcinome hépatocellulaire et à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la méthyltransférase METTL16 favorise la traduction d'ARNs messagers et la tumorigenèse

METTL16 exerts an m6A-independent function to facilitate translation and tumorigenesis

Su, Rui ; Dong, Lei ; Li, Yangchan ; Gao, Min ; He, P. Cody ; Liu, Wei ; Wei, Jiangbo ; Zhao, Zhicong ; Gao, Lei ; Han, Li ; Deng, Xiaolan ; Li, Chenying ; Prince, Emily ; Tan, Brandon ; Qing, Ying ; Qin, Xi ; Shen, Chao ; Xue, Meilin ; Zhou, Keren ; Chen, Zhenhua ; Xue, Jianhuang ; Li, Wei ; Qin, Hanjun ; Wu, Xiwei ; Sun, Miao ; Nam, Yunsun ; Chen, Chun-wei ; Huang, Wendong ; Horne, David ; Rosen, Steven T. ; He, Chuan ; Chen, Jianjun

METTL16 has recently been identified as an RNA methyltransferase responsible for the deposition of N6-methyladenosine (m6A) in a few transcripts. Whether METTL16 methylates a large set of transcripts, similar to METTL3 and METTL14, remains unclear. Here we show that METTL16 exerts both methyltransferase activity-dependent and -independent functions in gene regulation. In the cell nucleus, METTL16 functions as an m6A writer to deposit m6A into hundreds of its specific messenger RNA targets. In [...]

Menée à partir du séquençage ciblé de l'ADN de 5 008 patients atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel un variant constitutionnel au niveau d'une région non codante du gène GATA3 augmente le risque de développer la maladie via des modifications locales ou globales de la conformation de la chromatine

Noncoding genetic variation in GATA3 increases acute lymphoblastic leukemia risk through local and global changes in chromatin conformation

Yang, Hongbo ; Zhang, Hui ; Luan, Yu ; Liu, Tingting ; Yang, Wentao ; Roberts, Kathryn G. ; Qian, Mao-xiang ; Zhang, Bo ; Yang, Wenjian ; Perez-Andreu, Virginia ; Xu, Jie ; Iyyanki, Sriranga ; Kuang, Da ; Stasiak, Lena A. ; Reshmi, Shalini C. ; Gastier-Foster, Julie ; Smith, Colton ; Pui, Ching-Hon ; Evans, William E. ; Hunger, Stephen P. ; Platanias, Leonidas C. ; Relling, Mary V. ; Mullighan, Charles G. ; Loh, Mignon L. ; Yue, Feng ; Yang, Jun J.

Inherited noncoding genetic variants confer significant disease susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) but the molecular processes linking germline polymorphisms with somatic lesions in this cancer are poorly understood. Through targeted sequencing in 5,008 patients, we identified a key regulatory germline variant in GATA3 associated with Philadelphia chromosome-like ALL (Ph-like ALL). Using CRISPR–Cas9 editing and samples from patients with Ph-like ALL, we showed that [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine TIPE2 favorise le développement d'un cancer colorectal en augmentant l'expansion des entérobactéries

Tumor Necrosis Factor-alpha–Induced Protein 8-Like 2 Fosters Tumor-Associated Microbiota to Promote the Development of Colorectal Cancer

Lou, Yunwei ; Song, Miaomiao ; Han, Meijuan ; Zhong, Jiateng ; Tian, Xueqin ; Ren, Yahan ; Song, Yaru ; Duan, Liangwei ; Zhao, Peiqing ; Song, Xiangfeng ; Zhang, Wen ; Chen, Youhai H. ; Wang, Hui

Although increasing evidence links the gut microbiota with the development of colorectal cancer, the molecular mechanisms for microbiota regulation of tumorigenesis are not fully understood. Here, we found that a member of the TNF

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'acide gamma-aminobutyrique issu des cellules cancéreuses favorise la croissance tumorale et l'immunosuppression via l'activation de la bêta-caténine

Cancer-cell-derived GABA promotes beta-catenin-mediated tumour growth and immunosuppression

Huang, De ; Wang, Yan ; Thompson, J. Will ; Yin, Tao ; Alexander, Peter B. ; Qin, Diyuan ; Mudgal, Poorva ; Wu, Haiyang ; Liang, Yaosi ; Tan, Lianmei ; Pan, Christopher ; Yuan, Lifeng ; Wan, Ying ; Li, Qi-Jing ; Wang, Xiao-Fan

Many cancers have an unusual dependence on glutamine. However, most previous studies have focused on the contribution of glutamine to metabolic building blocks and the energy supply. Here, we report that cancer cells with aberrant expression of glutamate decarboxylase 1 (GAD1) rewire glutamine metabolism for the synthesis of γ-aminobutyric acid (GABA)—a prominent neurotransmitter—in non-nervous tissues. An analysis of clinical samples reveals that increased GABA levels predict poor prognosis. [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome du poumon, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une déficience de la kinase IKK alpha au niveau des cellules tumorales favorise le développement d'un microenvironnement immunosuppresseur en augmentant la production de cytokines qui stimulent la production de lymphocytes T régulateurs

IKKalpha-deficient lung adenocarcinomas generate an immunosuppressive microenvironment by overproducing Treg-inducing cytokines

Song, Na-Young ; Li, Xin ; Ma, Buyong ; Willette-Brown, Jami ; Zhu, Feng ; Jiang, Chengfei ; Su, Ling ; Shetty, Jyoti ; Zhao, Yongmei ; Shi, Gongping ; Banerjee, Sayantan ; Wu, Xiaolin ; Tran, Bao ; Nussinov, Ruth ; Karin, Michael ; Hu, Yinling

This study reveals that impaired IKKα expression or activity in lung cancer enhances differentiation of protumorigenic Treg cells through a TNF/TNFR2/NF-κB signaling pathway in both human and mouse lung ADC. Depletion of one of the molecules that are required for Treg cell induction represses lung ADC development. Thus, the components that interfere with this particular Treg differentiation provide targets for the generation of TME-modifying therapies.The tumor microenvironment (TME) provides [...]

Menée à l'aide de modèles murins et d'échantillons biopsiques prélevés sur 93 patients atteints d'un mélanome métastatique, cette étude démontre que les veinules à endothélium épais des tumeurs favorisent l'entrée des lymphocytes dans ces tumeurs puis met en évidence une association entre la présence de ces veinules et la réponse aux immunothérapies combinant anti-PD1 et anti-CTLA-4

Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy

Asrir, Assia ; Tardiveau, Claire ; Coudert, Juliette ; Laffont, Robin ; Blanchard, Lucas ; Bellard, Elisabeth ; Veerman, Krystle ; Bettini, Sarah ; Lafouresse, Fanny ; Vina, Estefania ; Tarroux, Dorian ; Roy, Séverine ; Girault, Isabelle ; Molinaro, Irma ; Martins, Frédéric ; Scoazec, Jean-Yves ; Ortega, Nathalie ; Robert, Caroline ; Girard, Jean-Philippe

Recruitment of lymphocytes into tumors is critical for anti-tumor immunity and efficacious immunotherapy. We show in murine models that tumor-associated high endothelial venules (TA-HEVs) are major sites of lymphocyte entry into tumors at baseline and upon treatment with anti-PD-1/anti-CTLA-4 immune checkpoint blockade (ICB). TA-HEV endothelial cells (TA-HECs) derive from post-capillary venules, co-express MECA-79+ HEV sialomucins and E/P-selectins, and are associated with homing and [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome canalaire du pancréas et d'échantillons tumoraux d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le mycobiome favorise la sécrétion de l'interleukine IL-33 et l'immunité de type 2

Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer

Alam, Aftab ; Levanduski, Eric ; Denz, Parker ; Villavicencio, Helena Solleiro ; Bhatta, Maulasri ; Alhorebi, Lamees ; Zhang, Yali ; Gomez, Eduardo Cortes ; Morreale, Brian ; Senchanthisai, Sharon ; Li, Jun ; Turowski, Steven G. ; Sexton, Sandra ; Sait, Sheila Jani ; Singh, Prashant K. ; Wang, Jianmin ; Maitra, Anirban ; Kalinski, Pawel ; DePinho, Ronald A. ; Wang, Huamin ; Liao, Wenting ; Abrams, Scott I. ; Segal, Brahm H. ; Dey, Prasenjit

TH2 cells and innate lymphoid cells 2 (ILC2) can stimulate tumor growth by secreting pro-tumorigenic cytokines such as interleukin-4 (IL-4), IL-5, and IL-13. However, the mechanisms by which type 2 immune cells traffic to the tumor microenvironment are unknown. Here, we show that oncogenic KrasG12D increases IL-33 expression in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, which recruits and activates TH2 and ILC2 cells. Correspondingly, cancer-cell-specific deletion of IL-33 reduces TH2 and [...]