Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein métastatique et de cancer du pancréas, cette étude met en évidence l'intérêt d'un antagoniste des récepteurs aux angiotensines pour modifier l'état des myofibroblastes CAFs et améliorer l'efficacité des immunothérapies

Reprogramming the microenvironment with tumor-selective angiotensin blockers enhances cancer immunotherapy

Chauhan, Vikash P. ; Chen, Ivy X. ; Tong, Rong ; Ng, Mei Rosa ; Martin, John D. ; Naxerova, Kamila ; Wu, Michelle W. ; Huang, Peigen ; Boucher, Yves ; Kohane, Daniel S. ; Langer, Robert ; Jain, Rakesh K.

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) can either inhibit or enable antitumor immunity, suggesting that they may be reprogrammed between these states. Angiotensin receptor blocker (ARB) drugs can reprogram CAFs to a quiescent state, but it is not known whether ARBs can enhance immune responses to cancer. Moreover, angiotensin signaling drives other important physiological processes and ARBs cause systemic adverse effects that limit their use in cancer. Here we created safer ARBs by chemically [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence l'intérêt de cibler CLPB, une protéine impliquée dans le maintien de la structure des crêtes mitochondriales, pour sensibiliser les cellules cancéreuses au vénétoclax

Targeting mitochondrial structure sensitizes acute myeloid leukemia to Venetoclax treatment

Chen, Xufeng ; Glytsou, Christina ; Zhou, Hua ; Narang, Sonali ; Reyna, Denis E. ; López, Andrea ; Sakellaropoulos, Theodore ; Gong, Yixiao ; Kloetgen, Andreas ; Yap, Yoon Sing ; Wang, Eric ; Gavathiotis, Evripidis ; Tsirigos, Aristotelis ; Tibes, Raoul ; Aifantis, Iannis

The BCL-2 family plays important roles in acute myeloid leukemia (AML). Venetoclax, a selective BCL-2 inhibitor, has received FDA approval for the treatment of AML. However, drug resistance ensues after prolonged treatment, highlighting the need for a greater understanding of the underlying mechanisms. Using a genome-wide CRISPR/Cas9 screen in human AML, we identified genes whose inactivation sensitizes AML blasts to Venetoclax. Genes involved in mitochondrial organization and function were [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin transgénique de cancer de la prostate résistant à la castration, cette étude met en évidence l'intérêt thérapeutique d'un vaccin administré par voie orale et utilisant la souche bactérienne Bifidobacterium longum modifiée de manière à exprimer partiellement la protéine WT1

Preclinical Development of a WT1 Oral Cancer Vaccine Using a Bacterial Vector to Treat Castration-Resistant Prostate Cancer

Kitagawa, Koichi ; Gonoi, Reina ; Tatsumi, Maho ; Kadowaki, Masahide ; Katayama, Takane ; Hashii, Yoshiko ; Fujisawa, Masato ; Shirakawa, Toshiro

Previously, we constructed a recombinant Bifidobacterium longum displaying a partial mouse Wilms' tumor 1 (WT1) protein (B. longum 420) as an oral cancer vaccine using a bacterial vector and demonstrated that oral administration of B. longum 420 significantly inhibited tumor growth compared with the Db126 WT1 peptide vaccine in the TRAMP-C2, mouse castration-resistant prostate cancer (CRPC) syngeneic tumor model. The present study demonstrated that oral administration of 1.0×109 colony-forming [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer du côlon, cette étude met en évidence l'intérêt de bloquer le facteur TNF pour réduire la toxicité liée à une immunothérapie combinant anti-PD-1 et anti-CTLA-4

Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy

Perez-Ruiz, Elisabeth ; Minute, Luna ; Otano, Itziar ; Alvarez, Maite ; Ochoa, Maria Carmen ; Belsue, Virginia ; de Andrea, Carlos ; Rodriguez-Ruiz, Maria Esperanza ; Perez-Gracia, Jose Luis ; Márquez-Rodas, Iván ; Llacer, Casilda ; Alvarez, Martina ; de Luque, Vanesa ; Molina, Carmen ; Teijeira, Alvaro ; Berraondo, Pedro ; Melero, Ignacio

Combined PD-1 and CTLA-4-targeted immunotherapy with nivolumab and ipilimumab is effective against melanoma, renal cell carcinoma and non-small-cell lung cancer. However, this comes at the cost of frequent, serious immune-related adverse events, necessitating a reduction in the recommended dose of ipilimumab that is given to patients. In mice, co-treatment with surrogate anti-PD-1 and anti-CTLA-4 monoclonal antibodies is effective in transplantable cancer models, but also exacerbates autoimmune [...]

Mené sur 30 patients âgés atteints d'un myélome multiple récemment diagnostiqué, cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée et la toxicité du carfilzomib en ajout à un traitement combinant melphalan et prednisone et dispensé de façon hebdomadaire

Carfilzomib Weekly plus Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Multiple Myeloma (IFM 2012-03)

Leleu, Xavier ; Fouquet, Guillemette ; Richez, Valentine ; Guidez, Stephanie ; Duhamel, Alain ; Machuron, François ; Karlin, Lionel ; Kolb, Brigitte ; Tiab, Mourad ; Araujo, Carla ; Meuleman, Nathalie ; Malfuson, Jean-Valère ; Bourquard, Pascal ; LENAIN, Pascal ; Roussel, Murielle ; Jaccard, Arnaud ; Petillon, Marie Odile ; Belhadj, Karim ; Lepeu, Gerard ; Chretien, Marie-Lorraine ; Fontan, Jean ; Rodon, Philippe ; Schmitt, Anna ; Offner, Fritz ; Voillat, Laurent ; Cereja, Sophie ; Kuhnowski, Frederique ; Rigaudeau, Sophie ; Decaux, Olivier ; Humbrecht-Kraut, Catherine ; Frayfer, Jamile ; Fitoussi, Olivier ; Roos-Weil, Damien ; Eisenmann, Jean Claude ; Dorvaux, Veronique ; Voog, Eric G ; Attal, Michel ; Moreau, Philippe ; Avet-Loiseau, Hervé ; Hulin, Cyrille ; Facon, Thierry

Purpose: Carfilzomib is a novel generation proteasome inhibitor. The Carmysap trial demonstrated that twice weekly KMP (carfilzomib, melphalan, prednisone) might challenge the MPV (melphalan, prednisone, bortezomib) standard. We sought to study KMP weekly, allowing to increase carfilzomib's dose with maintained efficacy and improved safety profile. Experimental Design: IFM2012-03 is a phase 1 multicenter study of KMP weekly in newly diagnosed elderly multiple myeloma (eNDMM), aimed to determine [...]

Mené sur 376 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire de stade avancé et récidivant, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et la toxicité du pembrolizumab en monothérapie

Antitumor Activity and Safety of Pembrolizumab in Patients with Advanced Recurrent Ovarian Cancer: Results from the Phase 2 KEYNOTE-100 Study

Matulonis, U A ; Shapira-Frommer, R ; Santin, A D ; Lisyanskaya, A S ; Pignata, S ; Vergote, I ; Raspagliesi, F ; Sonke, G S ; Birrer, M ; Provencher, D M ; Sehouli, J ; Colombo, N ; González-Martín, A ; Oaknin, A ; Ottevanger, P B ; Rudaitis, V ; Katchar, K ; Wu, H ; Keefe, S ; Ruman, J ; Ledermann, J A

Background : Advanced recurrent ovarian cancer (ROC) is the leading cause of gynecologic cancer-related death in developed countries and new treatments are needed. Previous studies of immune checkpoint blockade showed low objective response rates (ORR) in ROC with no identified predictive biomarker. Patients and methods : This phase 2 study of pembrolizumab (NCT02674061) examined 2 patient cohorts with ROC: cohort A received 1-3 prior lines of treatment with a platinum-free (PFI) or [...]

Mené en Chine sur 179 patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire de stade avancé et présentant des mutations EGFR, cet essai randomisé évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité d'un traitement de première ligne combinant icotinib et chimiothérapie (pémétrexed et carboplatine)

Combination of icotinib and chemotherapy as first-line treatment for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive EGFR mutations: a randomized controlled study

Xu, Lisheng ; Qi, Qian ; Zhang, Yan ; Cui, Jiadong ; Liu, Ruijuan ; Li, Yu

Objective : To explore the efficacy and safety of icotinib with chemotherapy as first-line therapy for advanced lung adenocarcinoma in patients with sensitive epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Methods : This prospective, randomized, controlled trial was conducted in 10 general hospitals in Shandong Province, China. Previously untreated patients with advanced lung adenocarcinoma and sensitive EGFR mutations were recruited between January 16, 2014 and December 31, 2016 and [...]

Menée aux Etats-Unis à partir de données portant sur 80 875 patients atteints d'un cancer de la prostate de stade I à IV diagnostiqué entre 2001 et 2015, cette étude de cohorte analyse l'effet d'une utilisation d'inhibiteurs de la 5 alpha-réductase pour traiter une hyperplasie prostatique bénigne sur le délai avant le diagnostic d'un cancer de la prostate et sur la mortalité spécifique

Association of Treatment With 5 alpha-Reductase Inhibitors With Time to Diagnosis and Mortality in Prostate Cancer

Sarkar, Reith R. ; Parsons, J. Kellog ; Bryant, Alex K. ; Ryan, Stephen T. ; Kader, Andrew K. ; McKay, Rana R. ; D’Amico, Anthony V. ; Nguyen, Paul L. ; Hulley, Benjamin J. ; Einck, John P. ; Mundt, Arno J. ; Kane, Christopher J. ; Murphy, James D. ; Rose, Brent S.

5α-Reductase inhibitors (5-ARIs), commonly used to treat benign prostatic hyperplasia, reduce serum prostate-specific antigen (PSA) concentrations by 50%. The association of 5-ARIs with detection of prostate cancer in a PSA-screened population remains unclear.To test the hypothesis that prediagnostic 5-ARI use is associated with a delayed diagnosis, more advanced disease at diagnosis, and higher risk of prostate cancer–specific mortality and all-cause mortality than use of other or no [...]

Mené sur 309 patients atteints d'un léiomyosarcome (âge médian : 57 ans), cet essai de phase III compare l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l'éribuline et de la dacarbazine

Eribulin versus dacarbazine in patients with leiomyosarcoma: subgroup analysis from a phase 3, open-label, randomised study

Blay, Jean-Yves ; Schöffski, Patrick ; Bauer, Sebastian ; Krarup-Hansen, Anders ; Benson, Charlotte ; D’Adamo, David R. ; Jia, Yan ; Maki, Robert G.

Background : This subgroup analysis of a phase 3 study compares outcomes for eribulin versus dacarbazine in patients with leiomyosarcoma. Methods : Patients ≥18 years old with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma, ECOG PS ≤2, and ≥2 prior treatment regimens were randomly assigned (1:1) to eribulin mesylate (1.4 mg/m² intravenously on day 1 and day 8) or dacarbazine (either 850, 1000, or 1200 mg/m² intravenously) every 21 days until disease progression. The primary end point was OS; additional [...]

Mené sur 542 patients atteints d'un cancer urothélial de stade avancé et récidivant, cet essai de phase III compare l'efficacité, du point de vue de la survie globale et de la survie sans progression, et la toxicité du pembrolizumab et d'une chimiothérapie choisie par le médecin (paclitaxel, docétaxel ou vinflunine) après l'échec d'un traitement de première ligne à base de sels de platine (durée médiane de suivi : 27,7 mois)

Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of  > 2 years of follow-up

Fradet, Y ; Bellmunt, J ; Vaughn, D J ; Lee, J L ; Fong, L ; Vogelzang, N J ; Climent, M A ; Petrylak, D P ; Choueiri, T K ; Necchi, A ; Gerritsen, W ; Gurney, H ; Quinn, D I ; Culine, S ; Sternberg, C N ; Nam, K ; Frenkl, T L ; Perini, R F ; de Wit, R ; Bajorin, D F

Background : Novel second-line treatments are needed for patients with advanced urothelial cancer (UC). Interim analysis of the phase III KEYNOTE-045 study showed a superior overall survival (OS) benefit of pembrolizumab, a programmed death 1 inhibitor, versus chemotherapy in patients with advanced UC that progressed on platinum-based chemotherapy. Here we report the long-term safety and efficacy outcomes of KEYNOTE-045. Patients and Methods : Adult patients with histologically/cytologically [...]

Mené sur 51 patients atteints d'un carcinome du rhinopharynx de stade avancé ou récidivant ou d'une autre tumeur solide, cet essai de phase I/II évalue la dose maximale tolérée du nivolumab et analyse ses caractéristiques pharmacocinétiques

A Phase I/II Open-Label Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced or Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma and Other Solid Tumors

Ma, Yuxiang ; Fang, Wenfeng ; Zhang, Yang ; Yang, Yunpeng ; Hong, Shaodong ; Zhao, Yuanyuan ; Tendolkar, Amol ; Chen, Lu ; Xu, Dong ; Sheng, Jennifer ; Zhao, Hongyun ; Zhang, Li

Background : This phase I/II study investigated the safety and pharmacokinetics (PK) of nivolumab (anti‐programmed cell death‐1 monoclonal antibody) in Chinese patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC) and other solid tumors. Methods : A dose evaluation phase (3 mg/kg once every 2 weeks [Q2W]) was followed by a cohort expansion phase (3 mg/kg Q2W or flat doses of 240 mg Q2W or 360 mg once every 3 weeks). Results : In the dose evaluation phase, 8/8 patients completed one cycle with no [...]

Mené sur 49 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV, oligométastatique (trois oligométastases ou moins) et n'évoluant plus après un traitement systémique de première ligne (durée médiane de suivi : 38,8 mois), cet essai multicentrique de phase II évalue, du point de vue de la survie sans progression, de la survie globale et de la toxicité, l'intérêt d'un traitement local de consolidation par chirurgie ou radiothérapie par rapport à un traitement d'entretien ou un suivi médical seul

Local Consolidative Therapy Vs. Maintenance Therapy or Observation for Patients With Oligometastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results of a Multi-Institutional, Phase II, Randomized Study

Gomez, Daniel R. ; Tang, Chad ; Zhang, Jianjun ; Blumenschein, George R. ; Hernandez, Mike ; Lee, J. Jack ; Ye, Rong ; Palma, David A. ; Louie, Alexander V. ; Camidge, D. Ross ; Doebele, Robert C. ; Skoulidis, Ferdinandos ; Gaspar, Laurie E. ; Welsh, James W. ; Gibbons, Don L. ; Karam, Jose A. ; Kavanagh, Brian D. ; Tsao, Anne S. ; Sepesi, Boris ; Swisher, Stephen G. ; Heymach, John V.

PURPOSE : Our previously published findings reported that local consolidative therapy (LCT) with radiotherapy or surgery improved progression-free survival (PFS) and delayed new disease in patients with oligometastatic non–small-cell lung cancer (NSCLC) that did not progress after front-line systemic therapy. Herein, we present the longer-term overall survival (OS) results accompanied by additional secondary end points. PATIENTS AND METHODS : This multicenter, randomized, phase II trial [...]

Mené sur 19 patients atteints d'un glioblastome récidivant, cet essai français évalue la possibilité d'administrer de façon répétée, avant une chimiothérapie par carboplatine, des ultrasons au niveau du cerveau pour augmenter la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, puis analyse la neurotoxicité associée

Safety and Feasibility of Repeated and Transient Blood–Brain Barrier Disruption by Pulsed Ultrasound in Patients with Recurrent Glioblastoma

Idbaih, Ahmed ; Canney, Michael ; Belin, Lisa ; Desseaux, Carole ; Vignot, Alexandre ; Bouchoux, Guillaume ; Asquier, Nicolas ; Law-Ye, Bruno ; Leclercq, Delphine ; Bissery, Anne ; De Rycke, Yann ; Trosch, Clementine ; Capelle, Laurent ; Sanson, Marc ; Hoang-Xuan, Khê ; Dehais, Caroline ; Houillier, Caroline ; Laigle-Donadey, Florence ; Mathon, Bertrand ; André, Arthur ; Lafon, Cyril ; Chapelon, Jean-Yves ; Delattre, Jean-Yves ; Carpentier, Alexandre

Purpose : The blood–brain barrier (BBB) limits the efficacy of drug therapies for glioblastoma (GBM). Preclinical data indicate that low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) can transiently disrupt the BBB and increase intracerebral drug concentrations. Patients and Methods : A first-in-man, single-arm, single-center trial (NCT02253212) was initiated to investigate the transient disruption of the BBB in patients with recurrent GBM. Patients were implanted with a 1-MHz, 11.5-mm diameter cranial [...]

Cet article passe en revue les études récentes sur les effets cliniques des inhibiteurs de PARP dans le traitement des cancers du sein et de l'ovaire, puis analyse la possibilité d'utiliser ces agents pour traiter d'autres types de tumeur ainsi que la possibilité de cibler d'autres protéines impliquées dans les voies de réparation des dommages causés à l'ADN

Moving From Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibition to Targeting DNA Repair and DNA Damage Response in Cancer Therapy

Gourley, Charlie ; Balmañà, Judith ; Ledermann, Jonathan A. ; Serra, Violeta ; Dent, Rebecca ; Loibl, Sibylle ; Pujade-Lauraine, Eric ; Boulton, Simon J.

The DNA damage response (DDR) pathway coordinates the identification, signaling, and repair of DNA damage caused by endogenous or exogenous factors and regulates cell-cycle progression with DNA repair to minimize DNA damage being permanently passed through cell division. Severe DNA damage that cannot be repaired may trigger apoptosis; as such, the DDR pathway is of crucial importance as a cancer target. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) is the best-known element of the DDR, and several PARP [...]

Cet article présente les recommandations issues d'une conférence internationale de consensus concernant la détection, l'identification et/ou le traitement d'une tumeur de l'ovaire à la limite de la malignité, de stade précoce, de stade avancé ou récidivante

ESMO–ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease

Colombo, N ; Sessa, C ; du Bois, A ; Ledermann, J ; McCluggage, W G ; McNeish, I ; Morice, P ; Pignata, S ; Ray-Coquard, I ; Vergote, I ; Baert, T ; Belaroussi, I ; Dashora, A ; Olbrecht, S ; Planchamp, F ; Querleu, D ; ESMO–ESGO Ovarian Cancer Consensus Conference Working Group

The development of guidelines recommendations is one of the core activities of the European Society for Medical Oncology (ESMO) and European Society of Gynaecologial Oncology (ESGO), as part of the mission of both societies to improve the quality of care for patients with cancer across Europe. ESMO and ESGO jointly developed clinically relevant and evidence-based recommendations in several selected areas in order to improve the quality of care for women with ovarian cancer. The ESMO–ESGO [...]

A partir d'une revue de la littérature, cette étude analyse les facteurs de risque de maladie cardiovasculaire chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade métastatique, et présente les recommandations pour la prévention et la prise en charge des dysfonctionnements cardiaques liés aux traitements anticancéreux

Prevention, Monitoring, and Management of Cardiac Dysfunction in Patients with Metastatic Breast Cancer

Curigliano, Giuseppe ; de Azambuja, Evandro ; Lenihan, Daniel ; Calabrò, Maria Grazia ; Cardinale, Daniela ; Cipolla, Carlo Maria

Cardiac monitoring is becoming an important part of breast cancer care. Breast cancer and cardiovascular disease (CVD) share many common risk factors, and it is estimated that by the median age of diagnosis, many patients with breast cancer will have established or subclinical CVD. In addition, a number of treatments for metastatic breast cancer are known to have cardiac effects. As such, there is a clear need to prevent, identify, and effectively manage cardiovascular events in patients with [...]