Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéolyse impliquant la protéase mitochondriale caséinolytique P induit sélectivement la mort des cellules cancéreuses

Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces Selective Cancer Cell Lethality

Ishizawa, Jo ; Zarabi, Sarah F. ; Davis, R. Eric ; Halgas, Ondrej ; Nii, Takenobu ; Jitkova, Yulia ; Zhao, Ran ; St-Germain, Jonathan ; Heese, Lauren E. ; Egan, Grace ; Ruvolo, Vivian R. ; Barghout, Samir H. ; Nishida, Yuki ; Hurren, Rose ; Ma, Wencai ; Gronda, Marcela ; Link, Todd ; Wong, Keith ; Mabanglo, Mark ; Kojima, Kensuke ; Borthakur, Gautam ; MacLean, Neil ; Ma, Man Chun John ; Leber, Andrew B. ; Minden, Mark D. ; Houry, Walid ; Kantarjian, Hagop ; Stogniew, Martin ; Raught, Brian ; Pai, Emil F. ; Schimmer, Aaron D. ; Andreeff, Michael

The mitochondrial caseinolytic protease P (ClpP) plays a central role in mitochondrial protein quality control by degrading misfolded proteins. Using genetic and chemical approaches, we showed that hyperactivation of the protease selectively kills cancer cells, independently of p53 status, by selective degradation of its respiratory chain protein substrates and disrupts mitochondrial structure and function, while it does not affect non-malignant cells. We identified imipridones as potent [...]

Menée à partir d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur 96 donneurs en bonne santé et âgés de 18 à 75 ans, cette étude met en évidence, au cours du vieillissement des cellules souches hématopoïétiques, des modifications épigénétiques affectant les séquences amplificatrices de l'ADN et pouvant ainsi prédisposer au développement d'une leucémie

Aging Human Hematopoietic Stem Cells Manifest Profound Epigenetic Reprogramming of Enhancers That May Predispose to Leukemia

Adelman, Emmalee R. ; Huang, Hsuan-Ting ; Roisman, Alejandro ; Olsson, Andre ; Colaprico, Antonio ; Qin, Tingting ; Lindsley, R. Coleman ; Bejar, Rafael ; Salomonis, Nathan ; Grimes, H. Leighton ; Figueroa, Maria E.

Aging is associated with functional decline of hematopoietic stem cells (HSC) as well as an increased risk of myeloid malignancies. We performed an integrative characterization of epigenomic and transcriptomic changes, including single-cell RNA-seq, during normal human aging. Lineage-CD34+CD38- cells (HSC-enriched, HSCe) undergo age-associated epigenetic reprogramming consisting of redistribution of DNA methylation and reductions in H3K27ac, H3K4me1 and H3K4me3. This reprogramming of aged HSCe [...]

Menée à l'aide de sang de cordons ombilicaux de nourrissons en bonne santé, de xénogreffes ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur des patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloblastique (AML), cette étude met en évidence le rôle du facteur hépatique leucémique dans la régulation des cellules souches leucémiques chez les patients atteints d'une AML avec mutation des gènes DNMT3A, NPM1 et FLT3-ITD

Hepatic leukemia factor is a novel leukemic stem cell regulator in DNMT3A, NPM1, and FLT3-ITD triple-mutated AML

Garg, Swati ; Reyes-Palomares, Armando ; He, Lixiazi ; Bergeron, Anne ; Lavallée, Vincent-Philippe ; Lemieux, Sébastien ; Gendron, Patrick ; Rohde, Christian ; Xia, Jianglong ; Jagdhane, Prarabdha ; Müller-Tidow, Carsten ; Lipka, Daniel B. ; Imren, Suzan ; Humphries, R. Keith ; Waskow, Claudia ; Vick, Binje ; Jeremias, Irmela ; Richard-Carpentier, Guillaume ; Hébert, Josée ; Sauvageau, Guy ; Zaugg, Judith ; Barabé, Frédéric ; Pabst, Caroline

HLF is overexpressed in normal karyotype AML triple-mutated for NPM1, DNMT3A, and FLT3-ITD.Loss of HLF reduces the CD34+GPR56+ compartment, accelerates cell cycle progression and decreases HES1 and CDKN1C expression. FLT3, DNMT3A, and NPM1 are the most frequently mutated genes in cytogenetically normal acute myeloid leukemia (AML), but little is known about how these mutations synergize upon co-occurrence. Here we show that triple-mutated AML is characterized by high leukemia stem cell (LSC) [...]

Menée à l'aide de modèles murins et à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer de la prostate, cette étude française démontre que des cellules progénétrices provenant du système nerveux central sont impliquées dans le développement de neurones au niveau du micro-environnement tumoral et contribuent à la croissance de la tumeur

Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer

Mauffrey, Philippe ; Tchitchek, Nicolas ; Barroca, Vilma ; Bemelmans, Alexis ; Firlej, Virginie ; Allory, Yves ; Roméo, Paul-Henri ; Magnon, Claire

Autonomic nerve fibres in the tumour microenvironment regulate cancer initiation and dissemination, but how nerves emerge in tumours is currently unknown. Here we show that neural progenitors from the central nervous system that express doublecortin (DCX+) infiltrate prostate tumours and metastases, in which they initiate neurogenesis. In mouse models of prostate cancer, oscillations of DCX+ neural progenitors in the subventricular zone—a neurogenic area of the central nervous system—are [...]

Menée in vitro et à l'aide de xénogreffes de cancer du sein triple négatif, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la Ca2+-ATPase régule la biogenèse de la cadhérine E et la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules tumorales

A Ca2+-ATPase Regulates E-Cadherin Biogenesis and Epithelial-Mesenchymal Transition in Breast Cancer Cells

Dang, Donna K. ; Makena, Monish Ram ; Llongueras, Jose P. ; Prasad, Hari ; Ko, Myungjun ; Bandral, Manuj ; Rao, Rajini

Progression of benign tumors to invasive, metastatic cancer is accompanied by the epithelial to mesenchymal transition (EMT), characterized by loss of the cell-adhesion protein E-cadherin. Although silencing mutations and transcriptional repression of the E-cadherin gene have been widely studied, not much is known about post-translational regulation of E-cadherin in tumors. We show that E-cadherin is tightly co-expressed with the secretory pathway Ca2+-ATPase isoform 2, SPCA2 (ATP2C2), in [...]

A partir de l'analyse de la présence de 225 métabolites dans 928 lignées cellulaires issues de 20 types de cancer, cette étude examine le lien entre des profils métaboliques et des caractéristiques épigénétiques, des altérations génétiques ou des dépendances géniques

The landscape of cancer cell line metabolism

Li, Haoxin ; Ning, Shaoyang ; Ghandi, Mahmoud ; Kryukov, Gregory V. ; Gopal, Shuba ; Deik, Amy ; Souza, Amanda ; Pierce, Kerry ; Keskula, Paula ; Hernandez, Desiree ; Ann, Julie ; Shkoza, Dojna ; Apfel, Verena ; Zou, Yilong ; Vazquez, Francisca ; Barretina, Jordi ; Pagliarini, Raymond A. ; Galli, Giorgio G. ; Root, David E. ; Hahn, William C. ; Tsherniak, Aviad ; Giannakis, Marios ; Schreiber, Stuart L. ; Clish, Clary B. ; Garraway, Levi A. ; Sellers, William R.

Despite considerable efforts to identify cancer metabolic alterations that might unveil druggable vulnerabilities, systematic characterizations of metabolism as it relates to functional genomic features and associated dependencies remain uncommon. To further understand the metabolic diversity of cancer, we profiled 225 metabolites in 928 cell lines from more than 20 cancer types in the Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) using liquid chromatography–mass spectrometry (LC-MS). This resource [...]

Cet article passe en revue les connaissances concernant la régulation du métabolisme des lipides dans les cellules cancéreuses sous stress métabolique, puis analyse la façon dont le processus d'adaptation métabolique aide les cellules cancéreuses à prospérer dans un micro-environnement non favorable à leur développement

Lipid metabolism in cancer cells under metabolic stress

Munir, Rimsha ; Lisec, Jan ; Swinnen, Johannes V. ; Zaidi, Nousheen

Cancer cells are often exposed to a metabolically challenging environment with scarce availability of oxygen and nutrients. This metabolic stress leads to changes in the balance between the endogenous synthesis and exogenous uptake of fatty acids, which are needed by cells for membrane biogenesis, energy production and protein modification. Alterations in lipid metabolism and, consequently, lipid composition have important therapeutic implications, as they affect the survival, membrane dynamics [...]