A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 44 patients atteints d'un cancer du foie et à partir de données publiées portant sur 264 patients complémentaires, cette étude française identifie notamment des mutations et des réarrangements génomiques en lien avec divers types d'exposition (alcool, aflatoxine B1)

Mutational signatures reveal the dynamic interplay of risk factors and cellular processes during liver tumorigenesis

Letouzé, Eric ; Shinde, Jayendra ; Renault, Victor ; Couchy, Gabrielle ; Blanc, Jean-Frederic ; Tubacher, Emmanuel ; Bayard, Quentin ; Bacq, Delphine ; Meyer, Vincent ; Semhoun, Jérémy ; Bioulac-Sage, Paulette ; Prévôt, Sophie ; Azoulay, Daniel ; Paradis, Valerie ; Imbeaud, Sandrine ; Deleuze, Jean-Francois ; Zucman-Rossi, Jessica

Genomic alterations driving tumorigenesis result from the interaction of environmental exposures and endogenous cellular processes. With a diversity of risk factors, liver cancer is an ideal model to study these interactions. Here, we analyze the whole genomes of 44 new and 264 published liver cancers and we identify 10 mutational and 6 structural rearrangement signatures showing distinct relationships with environmental exposures, replication, transcription, and driver genes. The liver [...]

A partir de données génomiques portant sur 9 176 patients atteints d'un cancer, cette étude montre notamment qu'un indicateur basé sur le génotype du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC-1) permet de prédire l'apparition de certaines mutations oncogéniques

MHC-I Genotype Restricts the Oncogenic Mutational Landscape

Marty, Rachel ; Kaabinejadian, Saghar ; Rossell, David ; Slifker, Michael J. ; van de Haar, Joris ; Engin, Hatice Billur ; de Prisco, Nicola ; Ideker, Trey ; Hildebrand, William H. ; Font-Burgada, Joan ; Carter, Hannah

MHC-I molecules expose the intracellular protein content on the cell surface, allowing T cells to detect foreign or mutated peptides. The combination of six MHC-I alleles each individual carries defines the sub-peptidome that can be effectively presented. We applied this concept to human cancer, hypothesizing that oncogenic mutations could arise in gaps in personal MHC-I presentation. To validate this hypothesis, we developed and applied a residue-centric patient presentation score to 9,176 [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 73 patients atteints d'un carcinome à cellules acineuses du pancréas, cette étude identifie notamment de fréquentes anomalies d'expression de 4 gènes connus pour exercer une fonction de suppresseur de tumeurs (ID3, ARID1A, APC et CDKN2A)

Genome-wide genetic and epigenetic analyses of pancreatic acinar cell carcinomas reveal aberrations in genome stability

Jäkel, Cornelia ; Bergmann, Frank ; Toth, Reka ; Assenov, Yassen ; van der Duin, Daniel ; Strobel, Oliver ; Hank, Thomas ; Klöppel, Günter ; Dorrell, Craig ; Grompe, Markus ; Moss, Joshua ; Dor, Yuval ; Schirmacher, Peter ; Plass, Christoph ; Popanda, Odilia ; Schmezer, Peter

Pancreatic acinar cell carcinoma (ACC) is an aggressive exocrine tumor with largely unknown biology. Here, to identify potential targets for personalized treatment, we perform integrative genome-wide and epigenome-wide analyses. The results show frequently aberrant DNA methylation, abundant chromosomal amplifications and deletions, and mutational signatures suggesting defective DNA repair. In contrast to pancreatic ductal adenocarcinoma, no recurrent point mutations are detected. The tumor [...]

A partir de 1 122 échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon EGFR+ et à partir de 7 échantillons tumoraux prélevés au cours de l'évolution de la maladie sur un patient complémentaire, cette étude identifie la présence simultanée d'anomalies génomiques chez la plupart des patients atteints d'un cancer de stade avancé et, en particulier, des anomalies dans les gènes CTNNB1 et PIK3CA favorisant le processus métastatique ou la réponse thérapeutique

Evolution and clinical impact of co-occurring genetic alterations in advanced-stage EGFR-mutant lung cancers

Blakely, Collin M. ; Watkins, Thomas B. K. ; Wu, Wei ; Gini, Beatrice ; Chabon, Jacob J. ; McCoach, Caroline E. ; McGranahan, Nicholas ; Wilson, Gareth A. ; Birkbak, Nicolai J. ; Olivas, Victor R. ; Rotow, Julia ; Maynard, Ashley ; Wang, Victoria ; Gubens, Matthew A. ; Banks, Kimberly C. ; Lanman, Richard B. ; Caulin, Aleah F. ; St John, John ; Cordero, Anibal R. ; Giannikopoulos, Petros ; Simmons, Andrew D. ; Mack, Philip C. ; Gandara, David R. ; Husain, Hatim ; Doebele, Robert C. ; Riess, Jonathan W. ; Diehn, Maximilian ; Swanton, Charles ; Bivona, Trever G.

A widespread approach to modern cancer therapy is to identify a single oncogenic driver gene and target its mutant-protein product (for example, EGFR-inhibitor treatment in EGFR-mutant lung cancers). However, genetically driven resistance to targeted therapy limits patient survival. Through genomic analysis of 1,122 EGFR-mutant lung cancer cell-free DNA samples and whole-exome analysis of seven longitudinally collected tumor samples from a patient with EGFR-mutant lung cancer, we identified [...]

Menée sur des lignées cellulaires cancéreuses n'exprimant pas le gène suppresseur de tumeurs RUNX3, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la cytokine TGF-bêta favorise une instabilité génomique

TGF-beta promotes genomic instability after loss of RUNX3

Krishnan, Vaidehi ; Chong, Yu Lin ; Tan, Tuan Zea ; Kulkarni, Madhura D ; Bin Rahmat, Muhammad Bakhait ; Tay, Lavina Sierra ; Jokhun, Doorgesh S ; Ganesan, Amudha ; Chuang, Linda Shyue Huey ; Voon, Dominic Chih-Cheng ; GV, Shivashankar ; Thiery, Jean Paul ; Ito, Yoshiaki

Studies of genomic instability have historically focused on intrinsic mechanisms rather than extrinsic mechanisms based on the tumor microenvironment (TME). TGF-β is the most abundantly secreted cytokine in the TME where it imparts various aggressive characteristics including invasive migration, drug resistance and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Here we show that TGF-β also promotes genomic instability in the form of DNA double strand breaks (DSB) in cancer cells which lack the [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les mécanismes reliant signalisation oncogénique et métabolisme des cellules cancéreuses

Uncoupling the Oncogenic Engine

Schambach, Axel ; Schott, Juliane W. ; Morgan, Michael A.

Inhibition of oncogenic signaling and correction of aberrant metabolic processes may be key paradigms to eliminate cancer cells. The high incidence of activating RAS mutations and hyperactivated ERK1/2 signaling observed in many human tumors and the lack of effective targeted therapies to elicit long-term inhibition of the RAS-ERK1/2 signaling pathway add to the importance of discovering novel strategies to treat malignancies characterized by elevated RAS-ERK1/2 signaling. In this review, we [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en limitant la concentration de l'acide alpha-cétoglutarique dans les cellules souches cancéreuses, l'enzyme BCAT1 induit une hypermutation de l'ADN simulant les effets de mutations du gène IDH

BCAT1 restricts alphaKG levels in AML stem cells leading to IDHmut-like DNA hypermethylation

Raffel, Simon ; Falcone, Mattia ; Kneisel, Niclas ; Hansson, Jenny ; Wang, Wei ; Lutz, Christoph ; Bullinger, Lars ; Poschet, Gernot ; Nonnenmacher, Yannic ; Barnert, Andrea ; Bahr, Carsten ; Zeisberger, Petra ; Przybylla, Adriana ; Sohn, Markus ; Tönjes, Martje ; Erez, Ayelet ; Adler, Lital ; Jensen, Patrizia ; Scholl, Claudia ; Frohling, Stefan ; Cocciardi, Sibylle ; Wuchter, Patrick ; Thiede, Christian ; Flörcken, Anne ; Westermann, Jörg ; Ehninger, Gerhard ; Lichter, Peter ; Hiller, Karsten ; Hell, Rüdiger ; Herrmann, Carl ; Ho, Anthony D. ; Krijgsveld, Jeroen ; Radlwimmer, Bernhard ; Trumpp, Andreas

The branched-chain amino acid (BCAA) pathway and high levels of BCAA transaminase 1 (BCAT1) have recently been associated with aggressiveness in several cancer entities. However, the mechanistic role of BCAT1 in this process remains largely uncertain. Here, by performing high-resolution proteomic analysis of human acute myeloid leukaemia (AML) stem-cell and non-stem-cell populations, we find the BCAA pathway enriched and BCAT1 protein and transcripts overexpressed in leukaemia stem cells. We [...]

Menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes permettant d'attribuer une fonction de suppresseur de tumeurs à la protéine PTPN23

Suppression of protein tyrosine phosphatase N23 predisposes to breast tumorigenesis via activation of FYN kinase

Zhang, Siwei ; Fan, Gaofeng ; Hao, Yuan ; Hammell, Molly ; Wilkinson, John Erby ; Tonks, Nicholas K.

Disruption of the balanced modulation of reversible tyrosine phosphorylation has been implicated in the etiology of various human cancers, including breast cancer. Protein Tyrosine Phosphatase N23 (PTPN23) resides in chromosomal region 3p21.3, which is hemizygously or homozygously lost in some breast cancer patients. In a loss-of-function PTPome screen, our laboratory identified PTPN23 as a suppressor of cell motility and invasion in mammary epithelial and breast cancer cells. Now, our TCGA [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude montre que, durant le développement in utero, des cellules progénitrices neurales présentant la mutation K27M de l'histone H3.3 et une perte du gène Trp53 induisent la formation d'un gliome invasif de haut grade

H3.3K27M Cooperates with Trp53 Loss and PDGFRA Gain in Mouse Embryonic Neural Progenitor Cells to Induce Invasive High-Grade Gliomas

Pathania, Manav ; De Jay, Nicolas ; Maestro, Nicola ; Harutyunyan, Ashot S. ; Nitarska, Justyna ; Pahlavan, Pirasteh ; Henderson, Stephen ; Mikael, Leonie G. ; Richard-Londt, Angela ; Zhang, Ying ; Costa, Joana R. ; Hébert, Steven ; Khazaei, Sima ; Ibrahim, Nisreen Samir ; Herrero, Javier ; Riccio, Antonella ; Albrecht, Steffen ; Ketteler, Robin ; Brandner, Sebastian ; Kleinman, Claudia L. ; Jabado, Nada ; Salomoni, Paolo

Gain-of-function mutations in histone 3 (H3) variants are found in a substantial proportion of pediatric high-grade gliomas (pHGG), often in association with TP53 loss and platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRA) amplification. Here, we describe a somatic mouse model wherein H3.3K27M and Trp53 loss alone are sufficient for neoplastic transformation if introduced in utero. H3.3K27M-driven lesions are clonal, H3K27me3 depleted, Olig2 positive, highly proliferative, and diffusely [...]

Menée à l'aide de modèles murins de stéatose hépatique, cette étude met en évidence des mécanismes de nature inflammatoire par lesquels, en supprimant des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, l'accumulation de cellules produisant l'immunoglobuline A dans le foie favorise le développement d'un carcinome hépatocellulaire

Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity

Shalapour, Shabnam ; Lin, Xue-Jia ; Bastian, Ingmar N. ; Brain, John ; Burt, Alastair D. ; Aksenov, Alexander A. ; Vrbanac, Alison F. ; Li, Weihua ; Perkins, Andres ; Matsutani, Takaji ; Zhong, Zhenyu ; Dhar, Debanjan ; Navas-Molina, Jose A. ; Xu, Jun ; Loomba, Rohit ; Downes, Michael ; Yu, Ruth T. ; Evans, Ronald M. ; Dorrestein, Pieter C. ; Knight, Rob ; Benner, Christopher ; Anstee, Quentin M. ; Karin, Michael

The role of adaptive immunity in early cancer development is controversial. Here we show that chronic inflammation and fibrosis in humans and mice with non-alcoholic fatty liver disease is accompanied by accumulation of liver-resident immunoglobulin-A-producing (IgA+) cells. These cells also express programmed death ligand 1 (PD-L1) and interleukin-10, and directly suppress liver cytotoxic CD8+ T lymphocytes, which prevent emergence of hepatocellular carcinoma and express a limited repertoire [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles d'angiogenèse tumorale, cette étude met en évidence, à la périphérie d'un mélanome malin, la présence d'une niche invasive favorisant la prolifération de cellules souches cancéreuses dotées d'une activité angiogénique

Melanoma topology reveals a stem-like phenotype that promotes angiogenesis

Lee, Junmin ; Abdeen, Amr A. ; Hedhli, Jamila ; Wycislo, Kathryn L. ; Dobrucka, Iwona T. ; Fan, Timothy M. ; Dobrucki, Lawrence W. ; Kilian, Kristopher A.

Tumor angiogenesis provides critical nutrients for cancer progression and may also facilitate pathways for dissemination during the process of metastasis. It is well established that cells that metastasize display characteristics of stem cells; however, the prevailing paradigm points to these stem-like cells residing in the hypoxic niche within the tumor interior. Controlling the geometry at the interface of a population of melanoma cells reveals a role for perimeter topology in promoting a [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de mélanome, cette étude identifie des exosomes qui, issus de cellules cancéreuses disséminées à faible pouvoir métastatique, stimulent une réponse immunitaire locale dans le poumon et inhibent la formation d'une métastase

Pre-metastatic cancer exosomes induce immune surveillance by patrolling monocytes at the metastatic niche

Plebanek, Michael P. ; Angeloni, Nicholas L. ; Vinokour, Elena ; Li, Jia ; Henkin, Anna ; Martinez-Marin, Dalia ; Filleur, Stephanie ; Bhowmick, Reshma ; Henkin, Jack ; Miller, Stephen D. ; Ifergan, Igal ; Lee, Yesung ; Osman, Iman ; Thaxton, C. Shad ; Volpert, Olga V.

Metastatic cancers produce exosomes that condition pre-metastatic niches in remote microenvironments to favor metastasis. In contrast, here we show that exosomes from poorly metastatic melanoma cells can potently inhibit metastasis to the lung. These “non-metastatic” exosomes stimulate an innate immune response through the expansion of Ly6Clow patrolling monocytes (PMo) in the bone marrow, which then cause cancer cell clearance at the pre-metastatic niche, via the recruitment of NK cells and [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de carcinome épidermoïde de l'œsophage, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un long ARN non codant (TTN-AS1) favorise la prolifération des cellules cancéreuses et le processus métastatique

Functional Role of A Novel Long Noncoding RNA TTN-AS1 in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Progression and Metastasis

Lin, Chenyu ; Zhang, Nan ; Wang, Ying ; Wang, Yuanshu ; Guo, Changying ; Nice, Edouard ; Zhang, Erhao ; Yu, Liting ; Zhang, Mengwei ; Liu, Chen ; Hu, Lirong ; Hao, Jingchao ; Qi, Weiyan ; Xu, Hanmei

Purpose: Emerging studies demonstrate that long non-coding RNAs (lncRNAs)participate in the regulation of various cancers. In the current study, a novel lncRNA-TTN-AS1 has been identified and explored in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Experimental Design: To discover a new regulatory circuitry in which RNAs crosstalk with each other, the transcriptome of lncRNA-miRNA-mRNA from ESCC and adjacent non-malignant specimens were analyzed using multiple microarrays and diverse [...]

Menée à l'aide d'un outil numérique permettant d'identifier une perte d'hétérozygotie des antigènes des leucocytes humains (HLA) dans des données de séquençage, cette étude montre notamment que la perte d'hétérozygotie du locus HLA survient dans 40% des cancers du poumon non à petites cellules et que ce mécanisme d'échappement au système immunitaire est soumis à une forte pression de sélection par le microenvironnement de façon tardive dans l'évolution d'une tumeur

Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution

McGranahan, Nicholas ; Rosenthal, Rachel ; Hiley, Crispin T. ; Rowan, Andrew J. ; Watkins, Thomas B. K. ; Wilson, Gareth A. ; Birkbak, Nicolai J. ; Veeriah, Selvaraju ; Van Loo, Peter ; Herrero, Javier ; Swanton, Charles ; Jamal-Hanjani, Mariam ; Shafi, Seema ; Czyzewska-Khan, Justyna ; Johnson, Diana ; Laycock, Joanne ; Bosshard-Carter, Leticia ; Gorman, Pat ; Hynds, Robert E. ; Wilson, Gareth ; Horswell, Stuart ; Mitter, Richard ; Escudero, Mickael ; Stewart, Aengus ; Rowan, Andrew ; Xu, Hang ; Turajlic, Samra ; Hiley, Crispin ; Abbosh, Christopher ; Goldman, Jacki ; Stone, Richard Kevin ; Denner, Tamara ; Matthews, Nik ; Elgar, Greg ; Ward, Sophia ; Costa, Marta ; Begum, Sharmin ; Phillimore, Ben ; Chambers, Tim ; Nye, Emma ; Graca, Sofia ; Al Bakir, Maise ; Joshi, Kroopa ; Furness, Andrew ; Ben Aissa, Assma ; Wong, Yien Ning Sophia ; Georgiou, Andy ; Quezada, Sergio ; Hartley, John A. ; Lowe, Helen L. ; Lawrence, David ; Hayward, Martin ; Panagiotopoulos, Nikolaos ; Kolvekar, Shyam ; Falzon, Mary ; Borg, Elaine ; Marafioti, Teresa ; Simeon, Celia ; Hector, Gemma ; Smith, Amy ; Aranda, Marie ; Novelli, Marco ; Oukrif, Dahmane ; Janes, Sam M. ; Thakrar, Ricky ; Forster, Martin ; Ahmad, Tanya ; Lee, Siow Ming ; Papadatos-Pastos, Dionysis ; Carnell, Dawn ; Mendes, Ruheena ; George, Jeremy ; Navani, Neal ; Ahmed, Asia ; Taylor, Magali ; Choudhary, Junaid ; Summers, Yvonne ; Califano, Raffaele ; Taylor, Paul ; Shah, Rajesh ; Krysiak, Piotr ; Rammohan, Kendadai ; Fontaine, Eustace ; Booton, Richard ; Evison, Matthew ; Crosbie, Phil ; Moss, Stuart ; Idries, Faiza ; Joseph, Leena ; Bishop, Paul ; Chaturved, Anshuman ; Quinn, Anne Marie ; Doran, Helen ; Leek, Angela ; Harrison, Phil ; Moore, Katrina ; Waddington, Rachael ; Novasio, Juliette ; Blackhall, Fiona ; Rogan, Jane ; Smith, Elaine ; Dive, Caroline ; Tugwood, Jonathan ; Brady, Ged ; Rothwell, Dominic G. ; Chemi, Francesca ; Pierce, Jackie ; Gulati, Sakshi ; Naidu, Babu ; Langman, Gerald ; Trotter, Simon ; Bellamy, Mary ; Bancroft, Hollie ; Kerr, Amy ; Kadiri, Salma ; Webb, Joanne ; Middleton, Gary ; Djearaman, Madava ; Fennell, Dean ; Shaw, Jacqui A. ; Le Quesne, John ; Moore, David ; Nakas, Apostolos ; Rathinam, Sridhar ; Monteiro, William ; Marshall, Hilary ; Nelson, Louise ; Bennett, Jonathan ; Riley, Joan ; Primrose, Lindsay ; Martinson, Luke ; Anand, Girija ; Khan, Sajid ; Amadi, Anita ; Nicolson, Marianne ; Kerr, Keith ; Palmer, Shirley ; Remmen, Hardy ; Miller, Joy ; Buchan, Keith ; Chetty, Mahendran ; Gomersall, Lesley ; Lester, Jason ; Edwards, Alison ; Morgan, Fiona ; Adams, Haydn ; Davies, Helen ; Kornaszewska, Malgorzata ; Attanoos, Richard ; Lock, Sara ; Verjee, Azmina ; MacKenzie, Mairead ; Wilcox, Maggie ; Bell, Harriet ; Hackshaw, Allan ; Ngai, Yenting ; Smith, Sean ; Gower, Nicole ; Ottensmeier, Christian ; Chee, Serena ; Johnson, Benjamin ; Alzetani, Aiman ; Shaw, Emily ; Lim, Eric ; De Sousa, Paulo ; Barbosa, Monica Tavares ; Bowman, Alex ; Jordan, Simon ; Rice, Alexandra ; Raubenheimer, Hilgardt ; Proli, Chiara ; Cufari, Maria Elena ; Ronquillo, John Carlo ; Kwayie, Angela ; Bhayani, Harshil ; Hamilton, Morag ; Bakar, Yusura ; Mensah, Natalie ; Ambrose, Lyn ; Devaraj, Anand ; Buderi, Silviu ; Finch, Jonathan ; Azcarate, Leire ; Chavan, Hema ; Green, Sophie ; Mashinga, Hillaria ; Nicholson, Andrew G. ; Lau, Kelvin ; Sheaff, Michael ; Schmid, Peter ; Conibear, John ; Ezhil, Veni ; Ismail, Babikir ; Irvin-Sellers, Melanie ; Prakash, Vineet ; Russell, Peter ; Light, Teresa ; Horey, Tracey ; Danson, Sarah ; Bury, Jonathan ; Edwards, John ; Hill, Jennifer ; Matthews, Sue ; Kitsanta, Yota ; Suvarna, Kim ; Fisher, Patricia ; Keerio, Allah Dino ; Shackcloth, Michael ; Gosney, John ; Postmus, Pieter ; Feeney, Sarah ; Asante-Siaw, Julius ; Aerts, Hugo J. W. L. ; Dentro, Stefan ; Dessimoz, Christophe

Immune evasion is a hallmark of cancer. Losing the ability to present neoantigens through human leukocyte antigen (HLA) loss may facilitate immune evasion. However, the polymorphic nature of the locus has precluded accurate HLA copy-number analysis. Here, we present loss of heterozygosity in human leukocyte antigen (LOHHLA), a computational tool to determine HLA allele-specific copy number from sequencing data. Using LOHHLA, we find that HLA LOH occurs in 40% of non-small-cell lung cancers [...]