A partir de données portant sur plus de 81 000 échantillons tumoraux prélevés sur des patients pédiatriques et adultes atteints d'un cancer, cette étude identifie la présence d'un nombre élevé de mutations dans différentes localisations tumorales et, notamment, suggère que ces tumeurs affectées d'une hypermutation suivent des trajectoires évolutionnistes similaires

Comprehensive Analysis of Hypermutation in Human Cancer

Campbell, Brittany B. ; Light, Nicholas ; Fabrizio, David ; Zatzman, Matthew ; Fuligni, Fabio ; De Borja, Richard ; Davidson, Scott ; Edwards, Melissa ; Elvin, Julia A. ; Hodel, Karl P. ; Zahurancik, Walter J. ; Suo, Zucai ; Lipman, Tatiana ; Wimmer, Katharina ; Kratz, Christian P. ; Bowers, Daniel C. ; Laetsch, Theodore W. ; Dunn, Gavin P. ; Johanns, Tanner M. ; Grimmer, Matthew R. ; Smirnov, Ivan V. ; Larouche, Valérie ; Samuel, David ; Bronsema, Annika ; Osborn, Michael ; Stearns, Duncan ; Raman, Pichai ; Cole, Kristina A. ; Storm, Phillip B. ; Yalon, Michal ; Opocher, Enrico ; Mason, Gary ; Thomas, Gregory A. ; Sabel, Magnus ; George, Ben ; Ziegler, David S. ; Lindhorst, Scott ; Issai, Vanan Magimairajan ; Constantini, Shlomi ; Toledano, Helen ; Elhasid, Ronit ; Farah, Roula ; Dvir, Rina ; Dirks, Peter ; Huang, Annie ; Galati, Melissa A. ; Chung, Jiil ; Ramaswamy, Vijay ; Irwin, Meredith S. ; Aronson, Melyssa ; Durno, Carol ; Taylor, Michael D. ; Rechavi, Gideon ; Maris, John M. ; Bouffet, Eric ; Hawkins, Cynthia ; Costello, Joseph F. ; Meyn, M. Stephen ; Pursell, Zachary F. ; Malkin, David ; Tabori, Uri ; Shlien, Adam

We present an extensive assessment of mutation burden through sequencing analysis of >81,000 tumors from pediatric and adult patients, including tumors with hypermutation caused by chemotherapy, carcinogens, or germline alterations. Hypermutation was detected in tumor types not previously associated with high mutation burden. Replication repair deficiency was a major contributing factor. We uncovered new driver mutations in the replication-repair-associated DNA polymerases and a distinct impact [...]

A partir de données de séquençage de l'ADN à l'échelle des cellules uniques issues d'échantillons tumoraux prélevés sur 12 patients, cette étude montre que des mutations peuvent affecter la même position génomique à plusieurs reprises au cours de l'évolution de la tumeur

Single-cell sequencing data reveal widespread recurrence and loss of mutational hits in the life histories of tumors

Kuipers, Jack ; Jahn, Katharina ; Raphael, Benjamin J. ; Beerenwinkel, Niko

Intra-tumor heterogeneity poses substantial challenges for cancer treatment. A tumor's composition can be deduced by reconstructing its mutational history. Central to current approaches is the infinite sites assumption that every genomic position can only mutate once over the lifetime of a tumor. The validity of this assumption has never been quantitatively assessed. We developed a rigorous statistical framework to test the infinite sites assumption with single-cell sequencing data. Our [...]

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 7 664 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer (29 types différents), cette étude montre notamment que la moitié des mutations "conductrices" sont observées dans des gènes dont le lien avec le cancer n'a pas encore été identifié

Universal Patterns of Selection in Cancer and Somatic Tissues

Martincorena, Inigo ; Raine, Keiran M. ; Gerstung, Moritz ; Dawson, Kevin J. ; Haase, Kerstin ; Van Loo, Peter ; Davies, Helen ; Stratton, Michael R. ; Campbell, Peter J.

Cancer develops as a result of somatic mutation and clonal selection, but quantitative measures of selection in cancer evolution are lacking. We adapted methods from molecular evolution and applied them to 7,664 tumors across 29 cancer types. Unlike species evolution, positive selection outweighs negative selection during cancer development. On average, <1 coding base substitution/tumor is lost through negative selection, with purifying selection almost absent outside homozygous loss of [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en raison d'une haplo-insuffisance du gène PPP2R4, la cancérogenèse est favorisée par l'inactivation de la protéine phosphatase PP2A

PP2A inactivation mediated by PPP2R4 haploinsufficiency promotes cancer development

Sents, Ward ; Meeusen, Bob ; Kalev, Petar ; Radaelli, Enrico ; Sagaert, Xavier ; Miermans, Eline ; Haesen, Dorien ; Lambrecht, Caroline ; Dewerchin, Mieke ; Carmeliet, Peter ; Westermarck, Jukka ; Sablina, Anna ; Janssens, Veerle

Protein phosphatase 2A (PP2A) complexes counteract many oncogenic kinase pathways. In cancer cells, PP2A function can be compromised by several mechanisms, including sporadic mutations in its scaffolding A and regulatory B subunits or more frequently through overexpression of cellular PP2A inhibitors. Here we identify a novel genetic mechanism by which PP2A function is recurrently affected in human cancer, involving haploinsufficiency of PPP2R4, a gene encoding the cellular PP2A activator PTPA. [...]

Menée à l'aide d'un modèle animal (poisson-zèbre) de mélanome et sur une lignée cellulaire de mélanome humain présentant la mutation V600E du gène BRAF, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interférant avec la signalisation RAS/MAPK, le récepteur à activité tyrosine kinase KIT réprime la croissance tumorale

KIT Suppresses BRAFV600E-Mutant Melanoma by Attenuating Oncogenic RAS/MAPK Signaling

Neiswender, James V. ; Kortum, Robert L. ; Bourque, Caitlin ; Kasheta, Melissa ; Zon, Leonard I. ; Morrison, Deborah K. ; Ceol, Craig J.

The receptor tyrosine kinase KIT promotes survival and migration of melanocytes during development, and excessive KIT activity hyperactivates the RAS/MAPK pathway and can drive formation of melanomas, most notably of rare melanomas that occur on volar and mucosal surfaces of the skin. The much larger fraction of melanomas that occur on sun-exposed skin is driven primarily by BRAF- or NRAS-activating mutations, but these melanomas exhibit a surprising loss of KIT expression, which raises the [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en activant la signalisation Wnt/bêta-caténine, le micro-ARN miR-31 favorise la prolifération des cellules souches cancéreuses

MiR-31 promotes mammary stem cell expansion and breast tumorigenesis by suppressing Wnt signaling antagonists

Lv, Cong ; Li, Fengyin ; Li, Xiang ; Tian, Yuhua ; Zhang, Yue ; Sheng, Xiaole ; Song, Yongli ; Meng, Qingyong ; Yuan, Shukai ; Luan, Liming ; Andl, Thomas ; Feng, Xu ; Jiao, Baowei ; Xu, Mingang ; Plikus, Maksim V. ; Dai, Xing ; Lengner, Christopher ; Cui, Wei ; Ren, Fazheng ; Shuai, Jianwei ; Millar, Sarah E. ; Yu, Zhengquan

MicroRNA-mediated post-transcriptional regulation plays key roles in stem cell self-renewal and tumorigenesis. However, the in vivo functions of specific microRNAs in controlling mammary stem cell (MaSC) activity and breast cancer formation remain poorly understood. Here we show that miR-31 is highly expressed in MaSC-enriched mammary basal cell population and in mammary tumors, and is regulated by NF-κB signaling. We demonstrate that miR-31 promotes mammary epithelial proliferation and MaSC [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le rôle joué par les macrophages associés aux tumeurs dans la progression tumorale et le processus métastatique

TAMeless traitors: macrophages in cancer progression and metastasis

Aras, Shweta ; Zaidi, M. Raza

Macrophages are conventionally classified into M1 and M2 subtypes according to their differentiation status and functional role in the immune system. However, accumulating evidence suggests that this binary classification system is insufficient to account for the remarkable plasticity of macrophages that gives rise to an immense diversity of subtypes. This diverse spectrum of macrophage subtypes play critical roles in various homeostatic and immune functions, but remain far from being fully [...]

Cet article passe en revue les travaux récents mettant en évidence les effets exercés par des contraintes mécaniques au sein des tumeurs solides sur le processus métastatique

Tissue Force Programs Cell Fate and Tumor Aggression

Northey, Jason J. ; Przybyla, Laralynne ; Weaver, Valerie M.

Biomechanical and biochemical cues within a tissue collaborate across length scales to direct cell fate during development and are critical for the maintenance of tissue homeostasis. Loss of tensional homeostasis in a tissue not only accompanies malignancy but may also contribute to oncogenic transformation. High mechanical stress in solid tumors can impede drug delivery and may additionally drive tumor progression and promote metastasis. Mechanistically, biomechanical forces can drive tumor [...]

A partir de données d'expression de gènes portant sur quelque 2 300 échantillons prélevés sur des patients atteints d'un lymphome, cette étude suggère que la protéine anti-apoptose BCLW joue un rôle aussi important que la protéine BCL2 dans le développement de la maladie

Non-Hodgkin and Hodgkin Lymphomas Select for Overexpression of BCLW

Adams, Clare M. ; Mitra, Ramkrishna ; Gong, Jerald Z. ; Eischen, Christine M.

Purpose: B-cell lymphomas must acquire resistance to apoptosis during their development. We recently discovered BCLW, an antiapoptotic BCL2 family member thought only to contribute to spermatogenesis, was overexpressed in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and Burkitt lymphoma. To gain insight into the contribution of BCLW to B-cell lymphomas and its potential to confer resistance to BCL2 inhibitors, we investigated the expression of BCLW and the other antiapoptotic BCL2 family members in [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la séquestration du micro-ARN miR-16, l'ARN messager du gène TYRP1 favorise la croissance tumorale

A non-coding function of TYRP1 mRNA promotes melanoma growth

Gilot, David ; Migault, Melodie ; Bachelot, Laura ; Journe, Fabrice ; Rogiers, Aljosja ; Donnou-Fournet, Emmanuelle ; Mogha, Ariane ; Mouchet, Nicolas ; Pinel-Marie, Marie-Laure ; Mari, Bernard ; Montier, Tristan ; Corre, Sebastien ; Gautron, Arthur ; Rambow, Florian ; El Hajj, Petra ; Ben Jouira, Rania ; Tartare-Deckert, Sophie ; Marine, Jean-Christophe ; Felden, Brice ; Ghanem, Ghanem ; Galibert, Marie-Dominique

Competition among RNAs to bind miRNA is proposed to influence biological systems. However, the role of this competition in disease onset is unclear. Here, we report that TYRP1 mRNA, in addition to encoding tyrosinase-related protein 1 (TYRP1), indirectly promotes cell proliferation by sequestering miR-16 on non-canonical miRNA response elements. Consequently, the sequestered miR-16 is no longer able to repress its mRNA targets, such as RAB17, which is involved in melanoma cell proliferation and [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation HIF-1alpha, la sérine/thréonine kinase STK33 favorise la croissance tumorale

STK33 promotes growth and progression of pancreatic cancer as a critical downstream mediator of HIF-1alpha

Kong, Fanyang ; Kong, Xiangyu ; Du, Yiqi ; Chen, Ying ; Deng, Xuan ; Zhu, Jianwei ; Du, Jiawei ; Li, Lei ; Jia, Zhiliang ; Xie, Dacheng ; Li, Zhaoshen ; Xie, Keping

The serine/threonine kinase STK33 has been implicated in cancer cell proliferation. Here we provide evidence of a critical role for STK33 in the pathogenesis and metastatic progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). STK33 expression in PDAC was regulated by the hypoxia-inducible transcription factor HIF-1α. In human PDAC specimens, STK33 was overexpressed and associated with poor prognosis. Enforced STK33 expression promoted PDAC proliferation, migration, invasion and tumor growth, [...]

A partir d'échantillons de tissu tumoral et de liquide céphalo-rachidien prélevés sur des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules EGFR+ présentant des métastases leptoméningées, cette étude met en évidence le rôle joué par la voie de signalisation de réponse aux atteintes à l'ADN dans le processus métastatique

Cell-cycle and DNA-damage response pathway is involved in leptomeningeal metastasis of non-small cell lung cancer

Fan, Yun ; Zhu, Xuehua ; Xu, Yan ; Lu, Xuesong ; Xu, Yanjun ; Wang, Mengzhao ; Xu, Haiyan ; Ding, Jingyan ; Ye, Xin ; Fang, Luo ; Huang, Zhiyu ; Gong, Lei ; Lu, Hongyang ; Mao, Weimin ; Hu, Min

Purpose: Leptomeningeal metastases (LM) is a detrimental complication of non-small cell lung cancer (NSCLC) and associated with poor prognosis. However, the underlying mechanisms of the metastasis process are still poorly understood. Experimental Design: We performed next-generation panel sequencing of primary tumor tissue, cerebrospinal fluid (CSF) and matched normal controls from epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation-positive NSCLC patients with LM. Results: The status of EGFR [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la perte d'expression de la protéine FOXO1, connue pour exercer une fonction de suppresseur de tumeurs, et la surexpression du facteur de transcription ERG, liée à un réarrangement génomique, favorisent le processus invasif

Loss of FOXO1 cooperates with TMPRSS2-ERG overexpression to promote prostate tumorigenesis and cell invasion

Yang, Yinhui ; Blee, Alexandra M. ; Wang, Dejie ; An, Jian ; Pan, Yunqian ; Yan, Yuqian ; Ma, Tao ; He, Yundong ; Dugdale, Joseph ; Hou, Xiaonan ; Zhang, Jun ; Weroha, S. John ; Zhu, Wei-Guo ; Wang, Y. Alan ; DePinho, Ronald A. ; Xu, Wanhai ; Huang, Haojie

E26 transformation-specific (ETS) transcription factor ERG is aberrantly overexpressed in approximately 50% of all human PCa due to TMPRSS2-ERG gene rearrangements. However, mice with prostate-specific transgenic expression of PCa-associated ERG alone fail to develop PCa, highlighting that ERG requires other lesions to drive prostate tumorigenesis. Forkhead box (FOXO) transcription factor FOXO1 is a tumor suppressor that is frequently inactivated in human PCa. Here we demonstrate that FOXO1, [...]

A partir de 4 500 échantillons de tissu tumoral, 1 558 échantillons de tissu sain et 425 échantillons de tissu adjacent à la tumeur prélevés sur des patients atteints d'un cancer (8 types différents), cette étude identifie notamment un ensemble de 18 gènes spécifiquement activés dans les tissus adjacents à la tumeur

Comprehensive analysis of normal adjacent to tumor transcriptomes

Aran, Dvir ; Camarda, Roman ; Odegaard, Justin ; Paik, Hyojung ; Oskotsky, Boris ; Krings, Gregor ; Goga, Andrei ; Sirota, Marina ; Butte, Atul J.

Histologically normal tissue adjacent to the tumor (NAT) is commonly used as a control in cancer studies. However, little is known about the transcriptomic profile of NAT, how it is influenced by the tumor, and how the profile compares with non-tumor-bearing tissues. Here, we integrate data from the Genotype-Tissue Expression project and The Cancer Genome Atlas to comprehensively analyze the transcriptomes of healthy, NAT, and tumor tissues in 6506 samples across eight tissues and corresponding [...]