Menée à partir de données portant sur 40 patients atteints d'un chordome du sacrum ou de la partie mobile de la colonne vertébrale et ayant reçu une protonthérapie ou une radiothérapie par faisceaux de photons (durée médiane de suivi : 50,3 mois), cette étude analyse la réponse tumorale à une haute dose de rayonnements ionisants

Updated Outcome and Analysis of Tumor Response in Mobile Spine and Sacral Chordoma Treated with Definitive High Dose Photon/Proton Radiotherapy

Kabolizadeh, Peyman ; Chen, Yen-Lin ; Liebsch, Norbert ; Hornicek, Francis ; Schwab, Joseph ; Choy, Edwin ; Rosenthal, Daniel ; Niemierko, Andrzej ; DeLaney, Thomas F.

Purpose : Treatment of spine and sacral chordoma generally involves surgical resection, usually in conjunction with radiotherapy. In certain circumstances where resection may result in significant neurological or organ dysfunction, patients can be treated definitively with radiotherapy alone. Herein, we report the outcome and the assessment of tumor response to definitive radiotherapy. Materials and Methods : A retrospective analysis was performed on 40 patients with unresected chordoma treated [...]

Menée à partir des données du registre national américain des cancers portant sur 243 822 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade I-IV traité entre 2004 et 2012, cette étude compare, en fonction du stade de la maladie et du point de vue de la survie globale à 5 ans, l'efficacité d'une protonthérapie et d'une radiothérapie par faisceaux de photons

National Cancer DataBase Analysis of Proton versus Photon Radiotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Higgins, Kristin A. ; O’Connell, Kelli ; Liu, Yuan ; Gillespie, Theresa W. ; McDonald, Mark W. ; Pillai, Rathi N. ; Patel, Kirtesh R. ; Patel, Pretesh ; Robinson, Clifford ; Simone, Charles B., II ; Owonikoko, Taofeek K. ; Belani, Chandra P. ; Khuri, Fadlo R. ; Curran, Walter J. ; Ramalingam, Suresh S. ; Behera, Madhusmita

Purpose : Whether survival is improved with proton radiotherapy relative to photon radiotherapy in NSCLC patients is unknown. We analyzed outcomes and predictors associated with proton radiotherapy for NSCLC in the National Cancer DataBase (NCDB). Methods and Materials : The NCDB was queried to capture patients (pts) with stage I-IV NSCLC treated with thoracic radiation from 2004-2012. A logistic regression model was used to determine the predictors for utilization of proton radiotherapy. The [...]

Mené en France sur 22 patients atteints d'un sarcome des tissus mous de stade localement avancé, cet essai de phase I évalue la faisabilité d'une radiothérapie externe pré-opératoire comportant au préalable une injection intratumorale de nanoparticules d'oxyde d'hafnium pour amplifier les effets des rayonnements ionisants

First Human Study Testing a New Radio Enhancer Using Nanoparticles (NBTXR3) Activated by Radiation Therapy in Patients with Locally Advanced Soft Tissue Sarcomas

Bonvalot, Sylvie ; Le Pechoux, Cécile ; Debaere, Thierry ; kantor, Guy ; Buy, Xavier ; Stoeckle, Eberhard ; Sargos, Paul ; Terrier, Philippe ; Coindre, Jean-Michel ; Lassau, Nathalie ; AIT SARKOUH, Rafik ; Dimitriu, Mikaela ; Borghi, Elsa ; Levy, Laurent ; Deutsch, Eric ; Soria, Jean Charles

Purpose : This Phase 1 study aimed to determine the recommended dose (RD), safety profile and feasibility of a procedure combining intratumoral injection of hafnium oxide nanoparticles (NBTXR3; a radioenhancer) and external beam radiotherapy (EBRT) for preoperative treatment of adults with locally advanced soft tissue sarcoma (STS). Experimental Design : Patients had a preoperative indication of EBRT for STS of the extremity or trunk. Baseline tumor volume (TV) was calculated by magnetic [...]

Menée à partir des données du registre néerlandais des cancers portant sur 3 071 patientes atteintes d'un cancer primitif du sein de stade T1-2N0-1 diagnostiqué entre 2000 et 2004, cette étude évalue, en fonction du stade de la maladie et du point de vue du taux de survie sans métastase distante, du taux de survie relative et du taux de survie globale à 10 ans, l'équivalence entre une mastectomie et une chirurgie conservatrice, en combinaison avec une radiothérapie

Breast-conserving therapy versus mastectomy in T1-2N2 stage breast cancer : a population-based study on 10-year overall, relative, and distant metastasis-free survival in 3071 patients

van Maaren, M. C. ; de Munck, L. ; Jobsen, J. J. ; Poortmans, P. ; de Bock, G. H. ; Siesling, S. ; Strobbe, L. J. A.

Purpose : Our previous study demonstrated breast-conserving surgery with radiation therapy (BCT) to be at least equivalent to mastectomy in T1-2N0-1 breast cancer. Yet, 10-year survival rates after BCT and mastectomy with radiation therapy (MAST) in T1-2N2 breast cancer specifically have not been examined. Our study aimed to determine 10-year overall (OS), relative (RS), and distant metastasis-free survival (DMFS) in T1-2N2 breast cancer after BCT and MAST, stratified for T category. Methods : [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du sein et de leucémie myéloïde aiguë, cette étude suggère l'intérêt d'une stratégie thérapeutique combinant un inhibiteur de PARP et un inhbiteur de DNMT

Enhancing the Cytotoxic Effects of PARP Inhibitors with DNA Demethylating Agents - A Potential Therapy for Cancer

Muvarak, Nidal E ; Chowdhury, Khadiza ; Xia, Limin ; Robert, Carine ; Choi, Eun Yong ; Cai, Yi ; Bellani, Marina ; Zou, Ying ; Singh, Zeba N ; Duong, Vu H ; Rutherford, Tyler ; Nagaria, Pratik ; Bentzen, Søren M ; Seidman, Michael M ; Baer, Maria R ; Lapidus, Rena G ; Baylin, Stephen B ; Rassool, Feyruz V

Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPis) are clinically effective predominantly for BRCA-mutant tumors. We introduce a mechanism-based strategy to enhance PARPi efficacy based on DNA damage-related binding between DNA methyltransferases (DNMTs) and PARP1. In acute myeloid leukemia (AML) and breast cancer cells, DNMT inhibitors (DNMTis) alone covalently bind DNMTs into DNA and increase PARP1 tightly bound into chromatin. Low doses of DNMTis plus PARPis, versus each drug alone, increase [...]

Cet article passe en revue les perspectives offertes par le développement d'immunothérapies anti mésothéline pour le traitement de nombreux types de cancer, en particulier le mésothéliome et le cancer du pancréas

Mesothelin Immunotherapy for Cancer: Ready for Prime Time?

Hassan, Raffit ; Thomas, Anish ; Alewine, Christine ; Le, Dung T. ; Jaffee, Elizabeth M. ; Pastan, Ira

Mesothelin is a tumor antigen that is highly expressed in many human cancers, including malignant mesothelioma and pancreatic, ovarian, and lung adenocarcinomas. It is an attractive target for cancer immunotherapy because its normal expression is limited to mesothelial cells, which are dispensable. Several antibody-based therapeutic agents as well as vaccine and T-cell therapies directed at mesothelin are undergoing clinical evaluation. These include antimesothelin immunotoxins (SS1P, [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt thérapeutique d'une stratégie basée sur l'inhibition de la capture de fructose par les cellules leucémiques

Enhanced Fructose Utilization Mediated by SLC2A5 Is a Unique Metabolic Feature of Acute Myeloid Leukemia with Therapeutic Potential

Chen, Wen-Lian ; Wang, Yue-Ying ; Zhao, Aihua ; Xia, Li ; Xie, Guoxiang ; Su, Mingming ; Zhao, Linjing ; Liu, Jiajian ; Qu, Chun ; Wei, Runmin ; Rajani, Cynthia ; Ni, Yan ; Cheng, Zhen ; Chen, Zhu ; Chen, Sai-Juan ; Jia, Wei

Rapidly proliferating leukemic progenitor cells consume substantial glucose, which may lead to glucose insufficiency in bone marrow. We show that acute myeloid leukemia (AML) cells are prone to fructose utilization with an upregulated fructose transporter GLUT5, which compensates for glucose deficiency. Notably, AML patients with upregulated transcription of the GLUT5-encoding gene SLC2A5 or increased fructose utilization have poor outcomes. Pharmacological blockage of fructose uptake [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de leucémie myéloïde aiguë, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt d'un traitement combinant un inhibiteur de FLT3 avec un agent induisant l'accumulation de dérivés réactifs de l'oxygène dans les cellules cancéreuses

ATM/G6PD-driven redox metabolism promotes FLT3 inhibitor resistance in acute myeloid leukemia

Gregory, Mark A. ; D’Alessandro, Angelo ; Alvarez-Calderon, Francesca ; Kim, Jihye ; Nemkov, Travis ; Adane, Biniam ; Rozhok, Andrii I. ; Kumar, Amit ; Kumar, Vijay ; Pollyea, Daniel A. ; Wempe, Michael F. ; Jordan, Craig T. ; Serkova, Natalie J. ; Tan, Aik Choon ; Hansen, Kirk C. ; DeGregori, James

Activating mutations in FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) are common in acute myeloid leukemia (AML) and drive leukemic cell growth and survival. Although FLT3 inhibitors have shown considerable promise for the treatment of AML, they ultimately fail to achieve long-term remissions as monotherapy. To identify genetic targets that can sensitize AML cells to killing by FLT3 inhibitors, we performed a genome-wide RNA interference (RNAi)-based screen that identified ATM (ataxia telangiectasia [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, puis menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes suggérant l'intérêt d'une stratégie basée sur l'inhibition des facteurs de croissance analogues à l'insuline IGF1 et IGF2 en complément d'une chimiothérapie

Chemoresistance in pancreatic cancer is driven by stroma-derived insulin-like growth factors

Ireland, Lucy ; Santos, Almudena ; Ahmed, Muhammad S. ; Rainer, Carolyn ; Nielsen, Sebastian R. ; Quaranta, Valeria ; Weyer-Czernilofsky, Ulrike ; Engle, Danielle D. ; Perez-Mancera, Pedro ; Coupland, Sarah E. ; Taktak, Azzam F. ; Bogenrieder, Thomas ; Tuveson, David A. ; Campbell, Fiona ; Schmid, Michael C. ; Mielgo, Ainhoa

Tumor associated macrophages (TAM) and myofibroblasts are key drivers in cancer that are associated with drug resistance in many cancers, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). However, our understanding of the molecular mechanisms by which TAM and fibroblasts contribute to chemoresistance is unclear. In this study, we found that TAM and myofibroblasts directly support chemoresistance of pancreatic cancer cells by secreting insulin-like growth factors 1 and 2 (IGF), which activate [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en augmentant la rigidité mécanique de métastases hépatiques d'un cancer colorectal, une thérapie anti-angiogénique (bévacizumab) limite l'efficacité d'une chimiothérapie

Anti-VEGF therapy induces ECM remodeling and mechanical barriers to therapy in colorectal cancer liver metastases

Rahbari, Nuh N. ; Kedrin, Dmitriy ; Incio, Joao ; Liu, Hao ; Ho, William W. ; Nia, Hadi T. ; Edrich, Christina M. ; Jung, Keehoon ; Daubriac, Julien ; Chen, Ivy ; Heishi, Takahiro ; Martin, John D. ; Huang, Yuhui ; Maimon, Nir ; Reissfelder, Christoph ; Weitz, Jurgen ; Boucher, Yves ; Clark, Jeffrey W. ; Grodzinsky, Alan J. ; Duda, Dan G. ; Jain, Rakesh K. ; Fukumura, Dai

Antiangiogenic therapy with drugs that block vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling to inhibit formation of new blood vessels in tumors is commonly used in colorectal cancer. Unfortunately, the effects of this therapy usually do not last for long, and a study by Rahbari et al. shows why this might be the case. The authors found that VEGF inhibition increased the stiffness of colorectal cancer liver metastases, making them more difficult to treat with chemotherapy. In a mouse model, [...]

Menée sur des lignées cellulaires de cancer du sein ER+, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, via la signalisation IL-8, la protéine FOXA1 favorise la résistance au tamoxifène

FOXA1 overexpression mediates endocrine resistance by altering the ER transcriptome and IL-8 expression in ER-positive breast cancer

Fu, Xiaoyong ; Jeselsohn, Rinath ; Pereira, Resel ; Hollingsworth, Emporia F. ; Creighton, Chad J. ; Li, Fugen ; Shea, Martin ; Nardone, Agostina ; De Angelis, Carmine ; Heiser, Laura M. ; Anur, Pavana ; Wang, Nicholas ; Grasso, Catherine S. ; Spellman, Paul T. ; Griffith, Obi L. ; Tsimelzon, Anna ; Gutierrez, Carolina ; Huang, Shixia ; Edwards, Dean P. ; Trivedi, Meghana V. ; Rimawi, Mothaffar F. ; Lopez-Terrada, Dolores ; Hilsenbeck, Susan G. ; Gray, Joe W. ; Brown, Myles ; Osborne, C. Kent ; Schiff, Rachel

Forkhead box protein A1 (FOXA1) is a pioneer factor of estrogen receptor α (ER)–chromatin binding and function, yet its aberration in endocrine-resistant (Endo-R) breast cancer is unknown. Here, we report preclinical evidence for a role of FOXA1 in Endo-R breast cancer as well as evidence for its clinical significance. FOXA1 is gene-amplified and/or overexpressed in Endo-R derivatives of several breast cancer cell line models. Induced FOXA1 triggers oncogenic gene signatures and proteomic [...]

A partir d'une étude d'association sur le génome entier ayant inclus 4 658 femmes, puis menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la surexpression d'un long ARN non codant (MIR2052HG) augmente le risque de récidive d'un cancer du sein chez les patientes recevant un traitement par inhibiteur d'aromatase

Genetic polymorphisms in the long noncoding RNA MIR2052HG offer a pharmacogenomic basis for the response of breast cancer patients to aromatase inhibitor therapy

Ingle, James N. ; Xie, Fang ; Ellis, Matthew J. ; Goss, Paul E. ; Shepherd, Lois E. ; Chapman, Judith-Anne W. ; Chen, Bingshu E. ; Kubo, Michiaki ; Furukawa, Yoichi ; Momozawa, Yukihide ; Stearns, Vered ; Pritchard, Kathleen I. ; Barman, Poulami ; Carlson, Erin E. ; Goetz, Matthew P. ; Weinshilboum, Richard M. ; Kalari, Krishna R. ; Wang, Liewei

Genetic risks in breast cancer remain only partly understood. Here we report the results of a genome-wide association study of germline DNA from 4,658 women, including 252 women experiencing a breast cancer recurrence, who were entered on the MA.27 adjuvant trial comparing the aromatase inhibitors (AI) anastrozole and exemestane. Single nucleotide polymorphisms (SNP) of top significance were identified in the gene encoding MIR2052HG, a long noncoding RNA of unknown function. Heterozygous or [...]

Menée à l'aide de modèles murins de glioblastome, cette étude met en évidence des mécanismes de nature métabolique par lesquels le cholestérol favorise la survie des cellules cancéreuses, puis évalue l'activité antitumorale d'une petite molécule appelée LXR-623

An LXR-Cholesterol Axis Creates a Metabolic Co-Dependency for Brain Cancers

Villa, Genaro R ; Hulce, Jonathan J ; Zanca, Ciro ; Bi, Junfeng ; Ikegami, Shiro ; Cahill, Gabrielle L ; Gu, Yuchao ; Lum, Kenneth M ; Masui, Kenta ; Yang, Huijun ; Rong, Xin ; Hong, Cynthia ; Turner, Kristen M ; Liu, Feng ; Hon, Gary C ; Jenkins, David ; Martini, Michael ; Armando, Aaron M ; Quehenberger, Oswald ; Cloughesy, Timothy F ; Furnari, Frank B ; Cavenee, Webster K ; Tontonoz, Peter ; Gahman, Timothy C ; Shiau, Andrew K ; Cravatt, Benjamin F ; Mischel, Paul S

Small-molecule inhibitors targeting growth factor receptors have failed to show efficacy for brain cancers, potentially due to their inability to achieve sufficient drug levels in the CNS. Targeting non-oncogene tumor co-dependencies provides an alternative approach, particularly if drugs with high brain penetration can be identified. Here we demonstrate that the highly lethal brain cancer glioblastoma (GBM) is remarkably dependent on cholesterol for survival, rendering these tumors sensitive [...]

Mené sur 74 patients atteints d'une tumeur solide de stade avancé, puis complété par une étude sur des modèles murins de carcinome adénoïde kystique avec xénogreffes de tumeurs dérivées des patients, cet essai de phase I évalue les caractéristiques pharmacocinétiques et l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et la toxicité d'un traitement combinant dacomitinib et figitumumab

A Phase I Clinical Trial and Independent Patient-derived Xenograft Study of Combined Targeted Treatment with Dacomitinib and Figitumumab in Advanced Solid Tumors

Calvo, Emiliano ; Soria, Jean-Charles ; Ma, Wen Wee ; Wang, Tao ; Bahleda, Rastilav ; Tolcher, Anthony ; Gernhardt, Diana ; O'Connell, Joseph ; Millham, Robert ; Giri, Nagdeep ; Wick, Michael J ; Adjei, Alex A ; Hidalgo, Manuel

Purpose: This phase I, open-label, single-arm trial assessed the safety and tolerability of dacomitinib−figitumumab combination therapy in patients with advanced solid tumors. Experimental Design: A standard 3+3 dose escalation/de-escalation design was utilized. Starting doses were figitumumab 20 mg/kg administered intravenously once every 3 weeks (q3w) and dacomitinib 30 mg administered orally once daily. We also performed an independent study of the combination in patient-derived xenograft [...]

Mené sur 475 patients atteints d'un mélanome cutané de stade III ayant subi une résection complète, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans récidive, et la toxicité d'un traitement adjuvant par ipilimumab (durée médiane de suivi : 5,3 ans)

Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy

Eggermont, Alexander M.M. ; Chiarion-Sileni, Vanna ; Grob, Jean-Jacques ; Dummer, Reinhard ; Wolchok, Jedd D. ; Schmidt, Henrik ; Hamid, Omid ; Robert, Caroline ; Ascierto, Paolo A. ; Richards, Jon M. ; Lebbé, Celeste ; Ferraresi, Virginia ; Smylie, Michael ; Weber, Jeffrey S. ; Maio, Michele ; Bastholt, Lars ; Mortier, Laurent ; Thomas, Luc ; Tahir, Saad ; Hauschild, Axel ; Hassel, Jessica C. ; Hodi, F. Stephen ; Taitt, Corina ; de Pril, Veerle ; de Schaetzen, Gaetan ; Suciu, Stefan ; Testori, Alessandro

Background : On the basis of data from a phase 2 trial that compared the checkpoint inhibitor ipilimumab at doses of 0.3 mg, 3 mg, and 10 mg per kilogram of body weight in patients with advanced melanoma, this phase 3 trial evaluated ipilimumab at a dose of 10 mg per kilogram in patients who had undergone complete resection of stage III melanoma. Methods : After patients had undergone complete resection of stage III cutaneous melanoma, we randomly assigned them to receive ipilimumab at a dose [...]

Mené sur 70 patients atteints d'un myélome multiple récidivant, cet essai randomisé de phase II évalue l'efficacité, du point du taux de réponse et de la survie sans événement, et la toxicité de l'ixazomib combiné au dexaméthasone

Randomized phase 2 trial of ixazomib and dexamethasone in relapsed multiple myeloma not refractory to bortezomib

Kumar, Shaji K. ; LaPlant, Betsy R. ; Reeder, Craig B. ; Roy, Vivek ; Halvorson, Alese E. ; Buadi, Francis ; Gertz, Morie A. ; Bergsagel, P. Leif ; Dispenzieri, Angela ; Thompson, Melanie A. ; Crawley, Jamie ; Kapoor, Prashant ; Mikhael, Joseph ; Stewart, Keith ; Hayman, Suzanne R. ; Hwa, Yi L. ; Gonsalves, Wilson ; Witzig, Thomas E. ; Ailawadhi, Sikander ; Dingli, David ; Go, Ronald S. ; Lin, Yi ; Rivera, Candido E. ; Rajkumar, S. Vincent ; Lacy, Martha Q.

Key points : •The combination of ixazomib and dexamethasone has clinical activity in patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. •Higher dose of ixazomib leads to improved response rates but with higher rates of treatment related adverse events. Abstract : Proteasome inhibitors have become an integral part of myeloma therapy. Considerable efforts have gone into optimizing this therapeutic approach in order to obtain maximal proteasome inhibition with least toxicity. Ixazomib is [...]

A partir des données d'un essai de phase III mené sur 545 patients atteints d'un cancer gastro-oesophagien métastatique comparant l'efficacité d'un traitement combinant capécitabine et oxaliplatine avec ou sans lapatinib, cette seconde analyse évalue l'association entre une utilisation d'un traitement médicamenteux par inhibiteurs de la pompe à protons et l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression et de la survie globale, de la capécitabine

Association of proton pump inhibitors and capecitabine efficacy in advanced gastroesophageal cancer: Secondary analysis of the TRIO-013/logic randomized clinical trial

Chu, M. P. ; Hecht, J. ; Slamon, D. ; et al.,

Importance : Capecitabine is an oral cytotoxic chemotherapeutic commonly used across cancer subtypes. As with other oral medications though, it may suffer from drug interactions that could impair its absorption. Objective : To determine if gastric acid suppressants such as proton pump inhibitors (PPIs) may impair capecitabine efficacy. Design, Setting, and Participants : This secondary analysis of TRIO-013, a phase III randomized trial, compares capecitabine and oxaliplatin (CapeOx) with or [...]

Mené sur 553 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible aux sels de platine, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du niraparib en traitement d'entretien, en fonction de la présence ou de l'absence d'une mutation constitutionnelle des gènes BRCA (203 patientes présentant une mutation)

Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer

Mirza, Mansoor R. ; Monk, Bradley J. ; Herrstedt, Jørn ; Oza, Amit M. ; Mahner, Sven ; Redondo, Andrés ; Fabbro, Michel ; Ledermann, Jonathan A. ; Lorusso, Domenica ; Vergote, Ignace ; Ben-Baruch, Noa E. ; Marth, Christian ; Mądry, Radosław ; Christensen, René D. ; Berek, Jonathan S. ; Dørum, Anne ; Tinker, Anna V. ; du Bois, Andreas ; González-Martín, Antonio ; Follana, Philippe ; Benigno, Benedict ; Rosenberg, Per ; Gilbert, Lucy ; Rimel, Bobbie J. ; Buscema, Joseph ; Balser, John P. ; Agarwal, Shefali ; Matulonis, Ursula A.

Background : Niraparib is an oral poly(adenosine diphosphate [ADP]–ribose) polymerase (PARP) 1/2 inhibitor that has shown clinical activity in patients with ovarian cancer. We sought to evaluate the efficacy of niraparib versus placebo as maintenance treatment for patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. Methods : In this randomized, double-blind, phase 3 trial, patients were categorized according to the presence or absence of a germline BRCA mutation (gBRCA cohort and [...]

Mené aux Etats-Unis et à Taïwan sur 123 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde de stade avancé, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse objective, et la toxicité de l'ajout du pembrolizumab à un traitement combinant carboplatine and pémétrexed

Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study

Langer, Corey J. ; Gadgeel, Shirish M. ; Borghaei, Hossein ; Papadimitrakopoulou, Vassiliki A. ; Patnaik, Amita ; Powell, Steven F. ; Gentzler, Ryan D. ; Martins, Renato G. ; Stevenson, James P. ; Jalal, Shadia I. ; Panwalkar, Amit ; Yang, James Chih-Hsin ; Gubens, Matthew ; Sequist, Lecia V. ; Awad, Mark M. ; Fiore, Joseph ; Ge, Yang ; Raftopoulos, Harry ; Gandhi, Leena

Background : Limited evidence exists to show that adding a third agent to platinum-doublet chemotherapy improves efficacy in the first-line advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) setting. The anti-PD-1 antibody pembrolizumab has shown efficacy as monotherapy in patients with advanced NSCLC and has a non-overlapping toxicity profile with chemotherapy. We assessed whether the addition of pembrolizumab to platinum-doublet chemotherapy improves efficacy in patients with advanced non-squamous [...]

Mené sur 158 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade avancé ou métastatique (âge médian : 63 ans), cet essai de phase II évalue l'intérêt et l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, de l'ajout du véliparib à un traitement combinant carboplatine et paclitaxel

Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of Veliparib in Combination with Carboplatin and Paclitaxel for Advanced/Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

Ramalingam, Suresh S. ; Blais, Normand ; Mazières, Julien ; Reck, Martin ; Jones, C Michael ; Juhász, Erzsébet ; Urban, Laszlo ; Orlov, Sergey ; Barlesi, Fabrice ; Kio, Ebenezer ; Keiholz, Ulrich ; Qin, Qin ; Qian, Jiang ; Nickner, Caroline ; Dziubinski, Juliann ; Xiong, Hao ; Ansell, Peter ; McKee, Mark D ; Giranda, Vincent ; Gorbunova, Vera

Purpose: PARP plays an important role in DNA repair. Veliparib, a PARP inhibitor, enhances the efficacy of platinum compounds, and has been safely combined with carboplatin and paclitaxel. The primary endpoint of this phase 2 trial determined whether addition of veliparib to carboplatin and paclitaxel improved PFS in previously untreated advanced/metastatic non-small cell lung cancer patients. Experimental Design: Patients were randomized 2:1 to carboplatin and paclitaxel with either veliparib [...]

Mené sur 400 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, asymptomatique ou peu symptomatique et n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie globale, et la toxicité de l'ipilimumab

Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive Castration-Resistant Prostate Cancer

Beer, Tomasz M. ; Kwon, Eugene D. ; Drake, Charles G. ; Fizazi, Karim ; Logothetis, Christopher ; Gravis, Gwenaëlle ; Ganju, Vinod ; Polikoff, Jonathan ; Saad, Fred ; Humanski, Piotr ; Piulats, Josep M. ; Gonzalez Mella, Pablo ; Ng, Siobhan S. ; Jaeger, Dirk ; Parnis, Francis X. ; Franke, Fabio A. ; Puente, Javier ; Carvajal, Roman ; Sengeløv, Lisa ; McHenry, M. Brent ; Varma, Arvind ; van den Eertwegh, Alfonsus J. ; Gerritsen, Winald

Purpose : Ipilimumab increases antitumor T-cell responses by binding to cytotoxic T-lymphocyte antigen 4. We evaluated treatment with ipilimumab in asymptomatic or minimally symptomatic patients with chemotherapy-naive metastatic castration-resistant prostate cancer without visceral metastases. Patients and Methods : In this multicenter, double-blind, phase III trial, patients were randomly assigned (2:1) to ipilimumab 10 mg/kg or placebo every 3 weeks for up to four doses. Ipilimumab 10 mg/kg [...]

Mené sur 158 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant déjà reçu un traitement de première ligne à base de fluoropyrimidine et d'irinotécan, cet essai de phase II compare l'activité antitumorale et l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du ramucirumab par rapport à l'icrucumab en complément à une chimiothérapie mFOLFOX-6 en traitement de seconde ligne

Randomized phase II study of modified FOLFOX-6 in combination with ramucirumab or icrucumab as second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer after disease progression on first-line irinotecan-based therapy

Moore, M. ; Gill, S. ; Asmis, T. ; Berry, S. ; Burkes, R. ; Zbuk, K. ; Alcindor, T. ; Jeyakumar, A. ; Chan, T. ; Rao, S. ; Spratlin, J. ; Tang, P. A. ; Rothenstein, J. ; Chan, E. ; Bendell, J. ; Kudrik, F. ; Kauh, J. ; Tang, S. ; Gao, L. ; Kambhampati, S. R. P. ; Nasroulah, F. ; Yang, L. ; Ramdas, N. ; Binder, P. ; Strevel, E.

Background : Icrucumab and ramucirumab are recombinant human IgG1 monoclonal antibodies that bind VEGF receptors 1 and 2 (VEGFR-1 and -2), respectively. This randomized phase II study evaluated the antitumor activity and safety of icrucumab and ramucirumab each in combination with mFOLFOX-6 in patients with metastatic colorectal cancer after disease progression on first-line therapy with a fluoropyrimidine and irinotecan. Patients and methods : Eligible patients were randomly assigned to [...]

Mené sur 615 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires à haut risque de récidive et présentant une extension tumorale loco-régionale, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans maladie, et la toxicité d'un traitement adjuvant par sunitinib après une néphrectomie

Adjuvant Sunitinib in High-Risk Renal-Cell Carcinoma after Nephrectomy

Ravaud, Alain ; Motzer, Robert J. ; Pandha, Hardev S. ; George, Daniel J. ; Pantuck, Allan J. ; Patel, Anup ; Chang, Yen-Hwa ; Escudier, Bernard ; Donskov, Frede ; Magheli, Ahmed ; Carteni, Giacomo ; Laguerre, Brigitte ; Tomczak, Piotr ; Breza, Jan ; Gerletti, Paola ; Lechuga, Mariajose ; Lin, Xun ; Martini, Jean-François ; Ramaswamy, Krishnan ; Casey, Michelle ; Staehler, Michael ; Patard, Jean-Jacques

Background : Sunitinib, a vascular endothelial growth factor pathway inhibitor, is an effective treatment for metastatic renal-cell carcinoma. We sought to determine the efficacy and safety of sunitinib in patients with locoregional renal-cell carcinoma at high risk for tumor recurrence after nephrectomy. Methods : In this randomized, double-blind, phase 3 trial, we assigned 615 patients with locoregional, high-risk clear-cell renal-cell carcinoma to receive either sunitinib (50 mg per day) or [...]

Mené sur 328 patients atteints d'un sarcome des tissus mous à haut risque, cet essai randomisé de phase III compare l'efficacité et la non-infériorité, du point de vue de la survie globale, de 3 cycles par rapport à 5 cycles d'une chimiothérapie adjuvante à pleine dose combinant épirubicine et ifosfamide (durée médiane de suivi : 117 mois)

Short, full-dose adjuvant chemotherapy (CT) in high-risk adult soft tissue sarcomas (STS): long-term follow-up of a randomized clinical trial from the Italian Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group

Gronchi, A. ; Stacchiotti, S. ; Verderio, P. ; Ferrari, S. ; Martin Broto, J. ; López-Pousa, A. ; Llombart-Bosch, A. ; Dei Tos, A.P. ; Collini, P. ; Jurado, J. Cruz ; De Paoli, A. ; Donati, D.M. ; Poveda, A. ; Quagliuolo, V. ; Comandone, A. ; Grignani, G. ; Morosi, C. ; Messina, A. ; De Sanctis, R. ; Bottelli, S. ; Palassini, E. ; Casali, P.G. ; Picci, Piero

Background : To report on long-term results of a phase 3 trial comparing three versus five cycles of adjuvant chemotherapy (CT) with full-dose epirubicin+ifosfamide in high-risk soft tissue sarcomas (STS). Methods : Patients (pts) were randomized to receive three preoperative cycles of epirubicin 120 mg/m2 and ifosfamide 9 g/m2 (Arm A) or to receive the same three preoperative cycles plus two postoperative cycles (Arm B). Radiotherapy could be either delivered in the preoperative or in the [...]

Mené sur 668 patientes atteintes d'un cancer du sein HR+, HER2- récidivant ou métastatique, cet essai de phase évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité du ribociclib combiné au létrozole en traitement de première ligne

Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer

Hortobagyi, Gabriel N. ; Stemmer, Salomon M. ; Burris, Howard A. ; Yap, Yoon-Sim ; Sonke, Gabe S. ; Paluch-Shimon, Shani ; Campone, Mario ; Blackwell, Kimberly L. ; Andre, Fabrice ; Winer, Eric P. ; Janni, Wolfgang ; Verma, Sunil ; Conte, PierFranco ; Arteaga, Carlos L. ; Cameron, David A. ; Petrakova, Katarina ; Hart, Lowell L. ; Villanueva, Cristian ; Chan, Arlene ; Jakobsen, Erik ; Nusch, Arnd ; Burdaeva, Olga ; Grischke, Eva-Maria ; Alba, Emilio ; Wist, Erik ; Marschner, Norbert ; Favret, Anne M. ; Yardley, Denise ; Bachelot, Thomas ; Tseng, Ling-Ming ; Blau, Sibel ; Xuan, Fengjuan ; Souami, Farida ; Miller, Michelle ; Germa, Caroline ; Hirawat, Samit ; O’Shaughnessy, Joyce

Background : The inhibition of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) could potentially overcome or delay resistance to endocrine therapy in advanced breast cancer that is positive for hormone receptor (HR) and negative for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Methods : In this randomized, placebo-controlled, phase 3 trial, we evaluated the efficacy and safety of the selective CDK4/6 inhibitor ribociclib combined with letrozole for first-line treatment in 668 postmenopausal women [...]

Mené sur 361 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant après une chimiothérapie à base de sels de platine, cet essai de phase III évalue l'efficacité, du point de la survie globale, et la toxicité du nivolumab, un anticorps monoclonal anti PD-1

Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck

Ferris, Robert L. ; Blumenschein, George Jr. ; Fayette, Jérôme ; Guigay, Joël ; Colevas, A. Dimitrios ; Licitra, Lisa ; Harrington, Kevin ; Kasper, Stefan ; Vokes, Everett E. ; Even, Caroline ; Worden, Francis ; Saba, Nabil F. ; Iglesias Docampo, Lara C. ; Haddad, Robert ; Rordorf, Tamara ; Kiyota, Naomi ; Tahara, Makoto ; Monga, Manish ; Lynch, Mark ; Geese, William J. ; Kopit, Justin ; Shaw, James W. ; Gillison, Maura L.

Background : Patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck after platinum chemotherapy have a very poor prognosis and limited therapeutic options. Nivolumab, an anti–programmed death 1 (PD-1) monoclonal antibody, was assessed as treatment for this condition. Methods : In this randomized, open-label, phase 3 trial, we assigned, in a 2:1 ratio, 361 patients with recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck whose disease had progressed within 6 months [...]

Menée sur un modèle murin transgénique de carcinome hépatocellulaire, cette étude montre que la tirapazamine, un agent cytotoxique activé par l'hypoxie, accélère la nécrose des cellules tumorales provoquée par la ligature de l'artère hépatique

Hypoxia-activated cytotoxic agent tirapazamine enhances hepatic artery ligation-induced killing of liver tumor in HBx transgenic mice

Lin, Wei-Hsiang ; Yeh, Shiou-Hwei ; Yeh, Kun-Huei ; Chen, Kai-Wei ; Cheng, Ya-Wen ; Su, Tung-Hung ; Jao, Ping ; Ni, Lin-Chun ; Chen, Pei-Jer ; Chen, Ding-Shinn

Transarterial chemoembolization (TACE) is the main treatment for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC) with Barcelona Clinic Liver Cancer classification because of its exclusive arterial blood supply. Although TACE achieves substantial necrosis of the tumor, complete tumor necrosis is uncommon, and the residual tumor generally rapidly recurs. We combined tirapazamine (TPZ), a hypoxia-activated cytotoxic agent, with hepatic artery ligation (HAL), which recapitulates transarterial [...]

Mené sur 27 patients pédiatriques atteints d'un rétinoblastome intraoculaire bilatéral de stade avancé (âge médian : 8,4 mois ; durée médiane de suivi : 7,4 ans), cet essai évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans recours à une radiothérapie externe ou à une énucléation et du point de vue de la préservation de l'acuité visuelle, et les effets indésirables d'un traitement par topotécan-vincristine-carboplatine en combinaison avec une cryothérapie ou un traitement par laser (diode laser ou lumière verte)

Ocular Salvage and Vision Preservation Using a Topotecan-Based Regimen for Advanced Intraocular Retinoblastoma

Brennan, Rachel C. ; Qaddoumi, Ibrahim ; Mao, Shenghua ; Wu, Jianrong ; Billups, Catherine A. ; Stewart, Clinton F. ; Hoehn, Mary Ellen ; Rodriguez-Galindo, Carlos ; Wilson, Matthew W.

Purpose : To evaluate topotecan-based therapy for advanced intraocular retinoblastoma. Patients and Methods : Twenty-seven patients with bilateral retinoblastoma (male patients, n = 14; median age, 8.4 months) received chemotherapy : two courses of topotecan plus vincristine followed by three alternating administrations of carboplatin and vincristine for two courses and topotecan plus vincristine for one course, with optional periocular carboplatin. Focal therapy was applied after cycle 2. [...]

Menée à l'aide de xénogreffes de cancer mammaire sur des modèles murins, cette étude montre que des nanoparticules hybrides de dioxyde de manganèse composées de matériaux biocompatibles peuvent, en réagissant avec le péroxyde d'hydrogène endogène, réduire l'hypoxie du micro-environnement tumoral et augmenter ainsi l'efficacité d'une radiothérapie

Hybrid manganese dioxide nanoparticles potentiate radiation therapy by modulating tumor hypoxia

Abbasi, Azhar Z ; Gordijo, Claudia R. ; Amini, Mohammad Ali ; Maeda, Azusa ; Rauth, Andrew M ; DaCosta, Ralph S. ; Wu, Xiao Yu

Hypoxia in the tumor microenvironment (TME) mediates resistance to radiotherapy (RT) and contributes to poor prognosis in patients receiving RT. Here we report the design of clinically suitable formulations of hybrid manganese dioxide (MnO2) nanoparticles (MDNP) using biocompatible materials to re-oxygenate the TME by reacting with endogenous H2O2. MDNP containing hydrophilic terpolymer-protein-MnO2 or hydrophobic polymer-lipid-MnO2 provided different oxygen generation rates in the TME relevant [...]

Mené sur 24 patients présentant des métastases cérébrales ayant pour origine un mélanome, cet essai multicentrique de phase II évalue, du point de vue de la tolérabilité et de l'amélioration de la survie sans progression des métastases, l'intérêt d'ajouter le vandétanib à une radiothérapie de l'ensemble du cerveau

RADVAN : a randomised phase 2 trial of WBRT plus vandetanib for melanoma brain metastases - results and lessons learnt

Gupta, Avinash ; ROBERTS, CORRAN ; Tysoe, Finn ; Goff, Matthew ; Nobes, Jenny ; Lester, James ; Marshall, Ernie ; Corner, Carie ; Wolstenholme, Virginia ; Kelly, Charles ; Wise, Adelyn ; Collins, Linda ; Love, Sharon ; Woodward, Martha ; Salisbury, Amanda ; Middleton, Mark R.

Background : Brain metastases occur in up to 75% of patients with advanced melanoma. Most are treated with whole-brain radiotherapy (WBRT), with limited effectiveness. Vandetanib, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor, epidermal growth factor receptor and rearranged during transfection tyrosine kinases, is a potent radiosensitiser in xenograft models. We compared WBRT with WBRT plus vandetanib in the treatment of patients with melanoma brain metastases. Methods : In this [...]

Mené sur 44 patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la cavité buccale, du larynx, de l'hypopharynx ou de l'oropharynx de stade III ou IVA traité par résection, cet essai de phase II évalue, du point de vue de la survie sans progression à 2 ans, l'efficacité d'une radiothérapie post-opératoire en combinaison avec un traitement concomitant par cisplatine-panitumumab

Phase II trial of post-operative radiotherapy with concurrent cisplatin plus panitumumab in patients with high-risk, resected head and neck cancer

Ferris, R. L. ; Geiger, J. L. ; Trivedi, S. ; Schmitt, N. C. ; Heron, D. E. ; Johnson, J. T. ; Kim, S. ; Duvvuri, U. ; Clump, D. A. ; Bauman, J. E. ; Ohr, J. P. ; Gooding, W. E. ; Argiris, A.

Background : Treatment intensification for resected, high-risk, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is an area of active investigation with novel adjuvant regimens under study. In this trial, the epidermal growth-factor receptor (EGFR) pathway was targeted using the IgG2 monoclonal antibody panitumumab in combination with cisplatin chemoradiotherapy (CRT) in high-risk, resected HNSCC. Patients and methods : Eligible patients included resected pathologic stage III or IVA squamous cell [...]

Menée à partir des données du registre national américain des cancers portant sur 4 775 patients atteints d'un cancer de la vésicule biliaire traité par résection entre 2004 et 2011, cette étude identifie les facteurs associés à l'utilisation d'une chimiothérapie ou d'une chimioradiothérapie adjuvante, puis évalue le bénéfice, en termes de survie, de ces traitements

Adjuvant Therapy for Resected Gallbladder Cancer : Analysis of the National Cancer Data Base

Mantripragada, Kalyan C. ; Hamid, Fatima ; Shafqat, Hammad ; Olszewski, Adam J.

Background : Management of resected gallbladder cancer relies on single-arm trials and retrospective observations. Our objective was to evaluate adjuvant therapy in a nationwide data set using causal inference methods to address sources of bias. Methods : We studied patients with T2–3 or node-positive, nonmetastatic gallbladder cancer, resected with grossly negative margins and reported to the National Cancer Data Base between 2004 and 2011. We defined adjuvant therapy as any chemotherapy [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'échantillons tissulaires de carcinome épidermoïde radiorésistant de la cavité buccale, cette étude montre que l'inhibition de la voie de signalisation de l'interleukine IL-6 sensibilise les cellules tumorales aux rayonnements ionisants via un mécanisme qui désactive la voie anti-oxydante Nrf2

IL-6 controls resistance to radiation by suppressing oxidative stress via the Nrf2-antioxidant pathway in oral squamous cell carcinoma

Matsuoka, Yuichiro ; Nakayama, Hideki ; Yoshida, Ryoji ; Hirosue, Akiyuki ; Nagata, Masashi ; Tanaka, Takuya ; Kawahara, Kenta ; Sakata, Junki ; Arita, Hidetaka ; Nakashima, Hikaru ; Shinriki, Satoru ; Fukuma, Daiki ; Ogi, Hidenao ; Hiraki, Akimitsu ; Shinohara, Masanori ; Toya, Ryo ; Murakami, Ryuji

Background : In promoting tumour malignancy IL-6 signalling is considered to have an important role. However, the biological roles of IL-6 on radiosensitivity in oral squamous cell carcinoma (OSCC) remain largely unclear. The objective of this study is to determine the effects and molecular mechanisms of IL-6 on radiosensitivity in OSCC. Methods : Two OSCC cell lines, and OSCC tissue samples with radioresistant cells were used. We examined the effects of IL-6, or tocilizumab, a humanised [...]

A partir d'une revue de la littérature (9 essais de phase III incluant au total 6 318 patients), cette méta-analyse évalue l'intérêt d'utiliser le délai avant progression comme critère de substitution à la survie globale dans les essais de thérapies ciblées pour les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire

TTP as a surrogate endpoint in advanced hepatocellular carcinoma treated with molecular targeted therapy : meta-analysis of randomised controlled trials

Lee, Dae-Won ; Jang, Myoung-Jin ; Lee, Kyung-Hun ; Cho, Eun Ju ; Lee, Jeong-Hoon ; Yu, Su Jong ; Kim, Yoon Jun ; Yoon, Jung-Hwan ; Kim, Tae-Yong ; Han, Sae-Won ; Oh, Do-Youn ; Im, Seock-Ah ; Kim, Tae-You

Background : Time to progression (TTP) is suggested as a reliable endpoint compared with the progression-free survival in the clinical trials of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the correlation between TTP and overall survival (OS) has never been studied. Methods : We searched PubMed and Embase data to obtain data source. Eligible studies were randomised controlled phase III trials, which evaluated the efficacy of systemic chemotherapy or molecular targeted therapy in advanced HCC. The [...]

Cet article analyse les difficultés rencontrées durant ces 20 dernières années dans le développement des conjugués anticorps-médicament, puis présente les principaux enseignements de ces échecs ainsi que des solutions possibles

Antibody drug conjugates : lessons from 20 years of clinical experience

Tolcher, A. W.

Antibody drug conjugates are complex delivery systems for selective delivery of cytotoxic payloads. Yet despite the potential for this therapeutic platform and hundreds of clinical studies only three ADCs have been approved by regulatory agencies and only two are currently marketed. The difficulties for this class of compounds are both categorized and explored in this review, and potential solutions identified.

Cet article passe en revue les études concernant le développement et l'évaluation des inhibiteurs de PARP chez les patientes atteintes d'un cancer sporadique de l'ovaire et porteuses d'une mutation du gène BRCA1 et/ou BRCA2, puis présente les futurs axes de recherche

PARP inhibitors for BRCA1/2-mutated and sporadic ovarian cancer : current practice and future directions

Konecny, G. E. ; Kristeleit, R. S.

Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors cause targeted tumour cell death in homologous recombination (HR)-deficient cancers, including BRCA-mutated tumours, by exploiting synthetic lethality. PARP inhibitors are being evaluated in late-stage clinical trials of ovarian cancer (OC). Recently, olaparib was the first PARP inhibitor approved in the European Union and United States for the treatment of advanced BRCA-mutated OC. This paper reviews the role of BRCA mutations for tumorigenesis and [...]

Cet article analyse l'évolution et la performance des techniques de détection du ganglion sentinelle dans le cancer de la prostate afin de déterminer la possibilité de pratiquer en routine l'exérèse du ganglion sentinelle lors d'une prostatectomie radicale

Current perspectives of sentinel lymph node dissection at the time of radical surgery for prostate cancer

Munbauhal, Gavish ; Seisen, Thomas ; Gomez, Florie ; Peyronnet, Benoit ; Cussenot, Olivier ; Shariat, Shahrokh F. ; Rouprêt, Morgan

The sentinel lymph node dissection (SLND) concept relies on the accurate detection of primary nodal landing sites and could represent a major advancement towards accurate, non-invasive pelvic staging in prostate cancer (PCa). Different iterations of the technique have now been validated and reproduced mostly in large-volume centres. The existing evidence denotes the feasibility and sensitivity of SLND, with encouraging pre- and intraoperative detection rates of 98% and 96%. Yet, current [...]