A partir d'observations liées à la structure de la chromatine, cette étude présente une nouvelle approche pour identifier, dans des régions non codantes du génome, des mutations susceptibles de jouer un rôle oncogénique

Chromatin structure-based prediction of recurrent noncoding mutations in cancer

Kim, Kwoneel ; Jang, Kiwon ; Yang, Woojin ; Choi, Eun-Young ; Park, Seong-Min ; Bae, Mingyun ; Kim, Youn-Jae ; Choi, Jung Kyoon

Recurrence is a hallmark of cancer-driving mutations. Recurrent mutations can arise at the same site or affect the same gene at different sites. Here we identified a set of mutations arising in individual samples and altering different cis-regulatory elements that converge on a common gene via chromatin interactions. The mutations and genes identified in this fashion showed strong relevance to cancer, in contrast to noncoding mutations with site-specific recurrence only. We developed a [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 107 patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude suggère que, en raison de la présence de réarrangements génomiques complexes, la majorité des tumeurs progressent selon une trajectoire évolutionniste correspondant au modèle des équilibres ponctués

A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns

Notta, Faiyaz ; Chan-Seng-Yue, Michelle ; Lemire, Mathieu ; Li, Yilong ; Wilson, Gavin W. ; Connor, Ashton A. ; Denroche, Robert E. ; Liang, Sheng-Ben ; Brown, Andrew M. K. ; Kim, Jaeseung C. ; Wang, Tao ; Simpson, Jared T. ; Beck, Timothy ; Borgida, Ayelet ; Buchner, Nicholas ; Chadwick, Dianne ; Hafezi-Bakhtiari, Sara ; Dick, John E. ; Heisler, Lawrence ; Hollingsworth, Michael A. ; Ibrahimov, Emin ; Jang, Gun Ho ; Johns, Jeremy ; Jorgensen, Lars G. T. ; Law, Calvin ; Ludkovski, Olga ; Lungu, Ilinca ; Ng, Karen ; Pasternack, Danielle ; Petersen, Gloria M. ; Shlush, Liran I. ; Timms, Lee ; Tsao, Ming-Sound ; Wilson, Julie M. ; Yung, Christina K. ; Zogopoulos, George ; Bartlett, John M. S. ; Alexandrov, Ludmil B. ; Real, Francisco X. ; Cleary, Sean P. ; Roehrl, Michael H. ; McPherson, John D. ; Stein, Lincoln D. ; Hudson, Thomas J. ; Campbell, Peter J. ; Gallinger, steven

Pancreatic cancer, a highly aggressive tumour type with uniformly poor prognosis, exemplifies the classically held view of stepwise cancer development. The current model of tumorigenesis, based on analyses of precursor lesions, termed pancreatic intraepithelial neoplasm (PanINs) lesions, makes two predictions: first, that pancreatic cancer develops through a particular sequence of genetic alterations (KRAS, followed by CDKN2A, then TP53 and SMAD4); and second, that the evolutionary trajectory [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 62 patients atteints d'un carcinome rénal inclassé de haut grade, cette étude identifie de fréquentes mutations somatiques dans 29 gènes, puis met en évidence une association entre des groupes de gènes mutés et la survie des patients

Molecular analysis of aggressive renal cell carcinoma with unclassified histology reveals distinct subsets

Chen, Ying-Bei ; Xu, Jianing ; Skanderup, Anders Jacobsen ; Dong, Yiyu ; Brannon, A. Rose ; Wang, Lu ; Won, Helen H. ; Wang, Patricia I. ; Nanjangud, Gouri J. ; Jungbluth, Achim A. ; Li, Wei ; Ojeda, Virginia ; Hakimi, A. Ari ; Voss, Martin H. ; Schultz, Nikolaus ; Motzer, Robert J. ; Russo, Paul ; Cheng, Emily H. ; Giancotti, Filippo G. ; Lee, William ; Berger, Michael F. ; Tickoo, Satish K. ; Reuter, Victor E. ; Hsieh, James J.

Renal cell carcinomas with unclassified histology (uRCC) constitute a significant portion of aggressive non-clear cell renal cell carcinomas that have no standard therapy. The oncogenic drivers in these tumours are unknown. Here we perform a molecular analysis of 62 high-grade primary uRCC, incorporating targeted cancer gene sequencing, RNA sequencing, single-nucleotide polymorphism array, fluorescence in situ hybridization, immunohistochemistry and cell-based assays. We identify recurrent [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 68 patientes atteintes d'un carcinosarcome de l'utérus ou de l'ovaire, cette étude dresse le catalogue des gènes mutés et, notamment, identifie des mutations dans les gènes codant pour deux histones (H2A et H2B)

Mutational landscape of uterine and ovarian carcinosarcomas implicates histone genes in epithelial–mesenchymal transition

Zhao, Siming ; Bellone, Stefania ; Lopez, Salvatore ; Thakral, Durga ; Schwab, Carlton ; English, Diana P. ; Black, Jonathan ; Cocco, Emiliano ; Choi, Jungmin ; Zammataro, Luca ; Predolini, Federica ; Bonazzoli, Elena ; Bi, Mark ; Buza, Natalia ; Hui, Pei ; Wong, Serena ; Abu-Khalaf, Maysa ; Ravaggi, Antonella ; Bignotti, Eliana ; Bandiera, Elisabetta ; Romani, Chiara ; Todeschini, Paola ; Tassi, Renata ; Zanotti, Laura ; Odicino, Franco ; Pecorelli, Sergio ; Donzelli, Carla ; Ardighieri, Laura ; Facchetti, Fabio ; Falchetti, Marcella ; Silasi, Dan-Arin ; Ratner, Elena ; Azodi, Masoud ; Schwartz, Peter E. ; Mane, Shrikant ; Angioli, Roberto ; Terranova, Corrado ; Quick, Charles Matthew ; Edraki, Babak ; Bilgüvar, Kaya ; Lee, Moses ; Choi, Murim ; Stiegler, Amy L. ; Boggon, Titus J. ; Schlessinger, Joseph ; Lifton, Richard P. ; Santin, Alessandro D.

Carcinosarcomas (CSs) of the uterus and ovary are highly aggressive neoplasms containing both carcinomatous and sarcomatous elements. We analyzed the mutational landscape of 68 uterine and ovarian CSs by whole-exome sequencing. We also performed multiregion whole-exome sequencing comprising two carcinoma and sarcoma samples from six tumors to resolve their evolutionary histories. The results demonstrated that carcinomatous and sarcomatous elements derive from a common precursor having mutations [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des mutations inactivant l'expression du gène CREBBP favorisent le développement d'un lymphome

CREBBP Inactivation Promotes the Development of HDAC3 Dependent Lymphomas

Jiang, Yanwen ; Ortega-Molina, Ana ; Geng, Huimin ; Ying, Hsia-Yuan ; Hatzi, Katerina ; Parsa, Sara ; McNally, Dylan ; Wang, Ling ; Doane, Ashley S. ; Agirre Ena, Xabier ; Teater, Matt ; Meydan, Cem ; Li, Zhuoning ; Poloway, David ; Wang, Shenqiu ; Ennishi, Daisuke ; Scott, David W. ; Stengel, Kristy R. ; Kranz, Janice E. ; Holson, Edward ; Sharma, Sneh ; Young, James W. ; Chu, Chi-Shuen ; Roeder, Robert G. ; Shaknovich, Rita ; Hiebert, Scott W. ; Gascoyne, Randy D. ; Tam, Wayne ; Elemento, Olivier ; Wendel, Hans-Guido ; Melnick, Ari M.

Somatic mutations in CREBBP occur frequently in B-cell lymphoma. Here, we show that loss of CREBBP facilitates development of germinal center derived lymphomas in mice. In both human and murine lymphomas CREBBP loss of function resulted in focal depletion of enhancer H3K27 acetylation and aberrant transcriptional silencing of genes that regulate B-cell signaling and immune responses including class II MHC. Mechanistically, CREBBP regulated enhancers are counter-regulated by the BCL6 [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cholangiocarcinome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression du gène NOTCH3 favorise le développement et la progression d'une tumeur

Notch3 drives development and progression of cholangiocarcinoma

Guest, Rachel V. ; Boulter, Luke ; Dwyer, Benjamin J. ; Kendall, Timothy J. ; Man, Tak-Yung ; Minnis-Lyons, Sarah E. ; Lu, Wei-Yu ; Robson, Andrew J. ; Gonzalez, Sofia Ferreira ; Raven, Alexander ; Wojtacha, Davina ; Morton, Jennifer P. ; Komuta, Mina ; Roskams, Tania ; Wigmore, Stephen J. ; Sansom, Owen J. ; Forbes, Stuart J.

The prognosis of cholangiocarcinoma (CC) is dismal. Notch has been identified as a potential driver; forced exogenous overexpression of Notch1 in hepatocytes results in the formation of biliary tumors. In human disease, however, it is unknown which components of the endogenously signaling pathway are required for tumorigenesis, how these orchestrate cancer, and how they can be targeted for therapy. Here we characterize Notch in human-resected CC, a toxin-driven model in rats, and a transgenic [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels une surexpression de l'enzyme LOX favorise la dissémination des cellules cancéreuses dans la moelle osseuse

Lysyl oxidase is a strong determinant of tumor cell colonization in bone

Reynaud, Caroline ; Ferreras, Laura ; Di Mauro, Paola ; Kan, Casina ; Croset, Martine ; Bonnelye, Edith ; Pez, Floriane ; Thomas, Clémence ; Aimont, Géraldine ; Karnoub, Antoine E. ; Brevet, Marie ; Clezardin, Philippe

Lysyl oxidase (LOX) is a secreted copper-dependent amine oxidase whose primary function is to drive collagen crosslinking and extracellular matrix stiffness. LOX in colorectal cancer (CRC) synergizes with hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1alpha to promote tumor progression. Here we investigated whether LOX/HIF1 endows CRC cells with full competence for aggressive colonization in bone. We show that a high LOX expression in primary tumors from CRC patients was associated with poor clinical [...]

Menée à l'aide de modèles murins génétiquement modifiés, cette étude évalue l'intérêt de xénogreffes de cellules malignes et non malignes du plasma pour analyser la diversité fonctionnelle des tumeurs humaines de myélome

Microenvironment-dependent growth of preneoplastic and malignant plasma cells in humanized mice

Das, Rituparna ; Strowig, Till ; Verma, Rakesh ; Koduru, Srinivas ; Hafemann, Anja ; Hopf, Stephanie ; Kocoglu, Mehmet H. ; Borsotti, Chiara ; Zhang, Lin ; Branagan, Andrew ; Eynon, Elizabeth ; Manz, Markus G. ; Flavell, Richard A. ; Dhodapkar, Madhav V.

Most human cancers, including myeloma, are preceded by a precursor state. There is an unmet need for in vivo models to study the interaction of human preneoplastic cells in the bone marrow microenvironment with non-malignant cells. Here, we genetically humanized mice to permit the growth of primary human preneoplastic and malignant plasma cells together with non-malignant cells in vivo. Growth was largely restricted to the bone marrow, mirroring the pattern in patients with myeloma. Xenografts [...]