A partir de données de séquençage portant sur 559 tumeurs primitives et 28 lignées cellulaires, cette étude met en évidence un transfert fréquent d'ADN mitochondrial dans le génome du noyau des cellules cancéreuses

Frequent somatic transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome of human cancer cells

Ju, Young Seok ; Tubio, Jose M.C. ; Mifsud, William ; Fu, Beiyuan ; Davies, Helen R. ; Ramakrishna, Manasa ; Li, Yilong ; Yates, Lucy ; Gundem, Gunes ; Tarpey, Patrick S. ; Behjati, Sam ; Papaemmanuil, Elli ; Martin, Sancha ; Fullam, Anthony ; Gerstung, Moritz ; ICGC Prostate Cancer Working Group ; ICGC Bone Cancer Working Group ; ICGC Breast Cancer Working Group ; Nangalia, Jyoti ; Green, Anthony R. ; Caldas, Carlos ; Borg, Ake ; Tutt, Andrew ; Lee, Ming Ta Michael ; Van't Veer, Laura J. ; Tan, Benita K.T. ; Aparicio, Samuel ; Span, Paul N. ; Martens, John W.M. ; Knappskog, Stian ; Vincent-Salomon, Anne ; Børresen-Dale, Anne-Lise ; Eyfjord, Jorunn Erla ; Flanagan, Adrienne M. ; Foster, Christopher ; Neal, David E. ; Cooper, Colin ; Eeles, Rosalind ; Lakhani, Sunil R. ; Desmedt, Christine ; Thomas, Gilles ; Richardson, Andrea L. ; Purdie, Colin A. ; Thompson, Alastair M. ; McDermott, Ultan ; Yang, Fengtang ; Nik-Zainal, Serena ; Campbell, Peter J. ; Stratton, Michael R.

Mitochondrial genomes are separated from the nuclear genome for most of the cell cycle by the nuclear double membrane, intervening cytoplasm, and the mitochondrial double membrane. Despite these physical barriers, we show that somatically acquired mitochondrial-nuclear genome fusion sequences are present in cancer cells. Most occur in conjunction with intranuclear genomic rearrangements, and the features of the fusion fragments indicate that nonhomologous end joining and/or [...]

Menée à l'aide de techniques d'imagerie des cellules vivantes et de séquençage génomique des cellules uniques, cette étude met en évidence des mécanismes permettant de rendre compte, via la formation de micronoyaux, de l'apparition de réarrangements massifs du génome (phénomène de chromothripsis)

Chromothripsis from DNA damage in micronuclei

Zhang, Cheng-Zhong ; Spektor, Alexander ; Cornils, Hauke ; Francis, Joshua M. ; Jackson, Emily K. ; Liu, Shiwei ; Meyerson, Matthew ; Pellman, David

Genome sequencing has uncovered a new mutational phenomenon in cancer and congenital disorders called chromothripsis. Chromothripsis is characterized by extensive genomic rearrangements and an oscillating pattern of DNA copy number levels, all curiously restricted to one or a few chromosomes. The mechanism for chromothripsis is unknown, but we previously proposed that it could occur through the physical isolation of chromosomes in aberrant nuclear structures called micronuclei. Here, using a [...]

A partir d'échantillons de tissu tumoral et de tissu sain prélevés sur 92 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade de l'ovaire résistant aux chimiothérapies, cette étude identifie un ensemble d'événements moléculaires associés à l'acquisition de la résistance thérapeutique

Whole–genome characterization of chemoresistant ovarian cancer

Patch, Ann-Marie ; Christie, Elizabeth L. ; Etemadmoghadam, Dariush ; Garsed, Dale W. ; George, Joshy ; Fereday, Sian ; Nones, Katia ; Cowin, Prue ; Alsop, Kathryn ; Bailey, Peter J. ; Kassahn, Karin S. ; Newell, Felicity ; Quinn, Michael C. J. ; Kazakoff, Stephen ; Quek, Kelly ; Wilhelm-Benartzi, Charlotte ; Curry, Ed ; Leong, Huei San ; The Australian Ovarian Cancer Study, Group ; Hamilton, Anne ; Mileshkin, Linda ; Au-Yeung, George ; Kennedy, Catherine ; Hung, Jillian ; Chiew, Yoke-Eng ; Harnett, Paul ; Friedlander, Michael ; Quinn, Michael ; Pyman, Jan ; Cordner, Stephen ; O/'Brien, Patricia ; Leditschke, Jodie ; Young, Greg ; Strachan, Kate ; Waring, Paul ; Azar, Walid ; Mitchell, Chris ; Traficante, Nadia ; Hendley, Joy ; Thorne, Heather ; Shackleton, Mark ; Miller, David K. ; Arnau, Gisela Mir ; Tothill, Richard W. ; Holloway, Timothy P. ; Semple, Timothy ; Harliwong, Ivon ; Nourse, Craig ; Nourbakhsh, Ehsan ; Manning, Suzanne ; Idrisoglu, Senel ; Bruxner, Timothy J. C. ; Christ, Angelika N. ; Poudel, Barsha ; Holmes, Oliver ; Anderson, Matthew ; Leonard, Conrad ; Lonie, Andrew ; Hall, Nathan ; Wood, Scott ; Taylor, Darrin F. ; Xu, Qinying ; Fink, J. Lynn ; Waddell, Nick ; Drapkin, Ronny ; Stronach, Euan ; Gabra, Hani ; Brown, Robert ; Jewell, Andrea ; Nagaraj, Shivashankar H. ; Markham, Emma ; Wilson, Peter J. ; Ellul, Jason ; McNally, Orla ; Doyle, Maria A. ; Vedururu, Ravikiran ; Stewart, Collin ; Lengyel, Ernst ; Pearson, John V. ; Waddell, Nicola ; Defazio, Anna ; Grimmond, Sean M. ; Bowtell, David D. L.

Patients with high-grade serous ovarian cancer (HGSC) have experienced little improvement in overall survival, and standard treatment has not advanced beyond platinum-based combination chemotherapy, during the past 30 years. To understand the drivers of clinical phenotypes better, here we use whole-genome sequencing of tumour and germline DNA samples from 92 patients with primary refractory, resistant, sensitive and matched acquired resistant disease. We show that gene breakage commonly [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 150 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques plus fréquemment observées que dans les cancers primitifs de la prostate

Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer

Robinson, Dan ; Van Allen, Eliezer M ; Wu, Yi-Mi ; Schultz, Nikolaus ; Lonigro, Robert J ; Mosquera, Juan-Miguel ; Montgomery, Bruce ; Taplin, Mary-Ellen ; Pritchard, Colin C ; Attard, Gerhardt ; Beltran, Himisha ; Abida, Wassim ; Bradley, Robert K ; Vinson, Jake ; Cao, Xuhong ; Vats, Pankaj ; Kunju, Lakshmi P ; Hussain, Maha ; Feng, Felix Y ; Tomlins, Scott A ; Cooney, Kathleen A ; Smith, David C ; Brennan, Christine ; Siddiqui, Javed ; Mehra, Rohit ; Chen, Yu ; Rathkopf, Dana E ; Morris, Michael J ; Solomon, Stephen B ; Durack, Jeremy C ; Reuter, Victor E ; Gopalan, Anuradha ; Gao, JianJiong ; Loda, Massimo ; Lis, Rosina T ; Bowden, Michaela ; Balk, Stephen P ; Gaviola, Glenn ; Sougnez, Carrie ; Gupta, Manaswi ; Yu, Evan Y ; Mostaghel, Elahe A ; Cheng, Heather H ; Mulcahy, Hyojeong ; True, Lawrence D ; Plymate, Stephen R ; Dvinge, Heidi ; Ferraldeschi, Roberta ; Flohr, Penny ; Miranda, Susana ; Zafeiriou, Zafeiris ; Tunariu, Nina ; Mateo, Joaquin ; Perez-Lopez, Raquel ; Demichelis, Francesca ; Robinson, Brian D ; Schiffman, Marc ; Nanus, David M ; Tagawa, Scott T ; Sigaras, Alexandros ; Eng, Kenneth W ; Elemento, Olivier ; Sboner, Andrea ; Heath, Elisabeth I ; Scher, Howard I ; Pienta, Kenneth J ; Kantoff, Philip ; de Bono, Johann S ; Rubin, Mark A ; Nelson, Peter S ; Garraway, Levi A ; Sawyers, Charles L ; Chinnaiyan, Arul M

Toward development of a precision medicine framework for metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC), we established a multi-institutional clinical sequencing infrastructure to conduct prospective whole-exome and transcriptome sequencing of bone or soft tissue tumor biopsies from a cohort of 150 mCRPC affected individuals. Aberrations of AR, ETS genes, TP53, and PTEN were frequent (40%–60% of cases), with TP53 and AR alterations enriched in mCRPC compared to primary prostate [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 74 patients atteints d'un cancer de la prostate (score de Gleason : 7), cette étude met en évidence une hétérogénéité génomique des tumeurs multifocales

Spatial genomic heterogeneity within localized, multifocal prostate cancer

Boutros, Paul C. ; Fraser, Michael ; Harding, Nicholas J. ; De Borja, Richard ; Trudel, Dominique ; Lalonde, Emilie ; Meng, Alice ; Hennings-Yeomans, Pablo H. ; McPherson, Andrew ; Sabelnykova, Veronica Y. ; Zia, Amin ; Fox, Natalie S. ; Livingstone, Julie ; Shiah, Yu-Jia ; Wang, Jianxin ; Beck, Timothy A. ; Have, Cherry L. ; Chong, Taryne ; Sam, Michelle ; Johns, Jeremy ; Timms, Lee ; Buchner, Nicholas ; Wong, Ada ; Watson, John D. ; Simmons, Trent T. ; P'ng, Christine ; Zafarana, Gaetano ; Nguyen, Francis ; Luo, Xuemei ; Chu, Kenneth C. ; Prokopec, Stephenie D. ; Sykes, Jenna ; Dal Pra, Alan ; Berlin, Alejandro ; Brown, Andrew ; Chan-Seng-Yue, Michelle A. ; Yousif, Fouad ; Denroche, Robert E. ; Chong, Lauren C. ; Chen, Gregory M. ; Jung, Esther ; Fung, Clement ; Starmans, Maud H. W. ; Chen, Hanbo ; Govind, Shaylan K. ; Hawley, James ; D'Costa, Alister ; Pintilie, Melania ; Waggott, Daryl ; Hach, Faraz ; Lambin, Philippe ; Muthuswamy, Lakshmi B. ; Cooper, Colin ; Eeles, Rosalind ; Neal, David ; Tetu, Bernard ; Sahinalp, Cenk ; Stein, Lincoln D. ; Fleshner, Neil ; Shah, Sohrab P. ; Collins, Colin C. ; Hudson, Thomas J. ; McPherson, John D. ; van der Kwast, Theodorus ; Bristow, Robert G.

Herein we provide a detailed molecular analysis of the spatial heterogeneity of clinically localized, multifocal prostate cancer to delineate new oncogenes or tumor suppressors. We initially determined the copy number aberration (CNA) profiles of 74 patients with index tumors of Gleason score 7. Of these, 5 patients were subjected to whole-genome sequencing using DNA quantities achievable in diagnostic biopsies, with detailed spatial sampling of 23 distinct tumor regions to assess [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en réactivant l'expression du gène TERT, le facteur de transcription GABP favorise le développement de divers types de cancer

The transcription factor GABP selectively binds and activates the mutant TERT promoter in cancer

Bell, Robert J. A. ; Rube, H. Tomas ; Kreig, Alex ; Mancini, Andrew ; Fouse, Shaun F. ; Nagarajan, Raman P. ; Choi, Serah ; Hong, Chibo ; He, Daniel ; Pekmezci, Melike ; Wiencke, John K. ; Wrensch, Margaret R. ; Chang, Susan M. ; Walsh, Kyle M. ; Myong, Sua ; Song, Jun S. ; Costello, Joseph F.

Reactivation of telomerase reverse transcriptase (TERT) expression enables cells to overcome replicative senescence and escape apoptosis, fundamental steps in the initiation of human cancer. Multiple cancer types, including up to 83% of glioblastomas (GBM), harbor highly recurrent TERT promoter mutations of unknown function but specific to two nucleotide positions. We identify the functional consequence of these mutations in GBM to be recruitment of the multimeric GABP transcription factor [...]

Menée à l'aide de techniques d'imagerie intravitale, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, lorsque des vésicules extracellulaires comportant des ARNs messagers impliqués dans le processus métastatique sont relâchées par des cellules tumorales, ces vésicules peuvent être capturées par d'autres cellules et leur conférer un comportement métastatique

In Vivo Imaging Reveals Extracellular Vesicle-Mediated Phenocopying of Metastatic Behavior

Zomer, Anoek ; Maynard, Carrie ; Verweij, Frederik Johannes ; Kamermans, Alwin ; Schäfer, Ronny ; Beerling, Evelyne ; Schiffelers, Raymond Michel ; de Wit, Elzo ; Berenguer, Jordi ; Ellenbroek, Saskia Inge Johanna ; Wurdinger, Thomas ; Pegtel, Dirk Michiel ; van Rheenen, Jacco

Most cancer cells release heterogeneous populations of extracellular vesicles (EVs) containing proteins, lipids, and nucleic acids. In vitro experiments showed that EV uptake can lead to transfer of functional mRNA and altered cellular behavior. However, similar in vivo experiments remain challenging because cells that take up EVs cannot be discriminated from non-EV-receiving cells. Here, we used the Cre-LoxP system to directly identify tumor cells that take up EVs in vivo. We show that EVs [...]

Menée in vitro et in vivo, ainsi qu'à l'aide de données portant sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde du poumon ou d'un mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en remodelant le réseau vasculaire tumoral, le facteur VEGF-B favorise le processus métastatique

VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A–independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients

Yang, Xiaojuan ; Zhang, Yin ; Hosaka, Kayoko ; Andersson, Patrik ; Wang, Jian ; Tholander, Fredrik ; Cao, Ziquan ; Morikawa, Hiromasa ; Tegnér, Jesper ; Yang, Yunlong ; Iwamoto, Hideki ; Lim, Sharon ; Cao, Yihai

The biological functions of VEGF-B in cancer progression remain poorly understood. Here, we report that VEGF-B promotes cancer metastasis through the remodeling of tumor microvasculature. Knockdown of VEGF-B in tumors resulted in increased perivascular cell coverage and impaired pulmonary metastasis of human melanomas. In contrast, the gain of VEGF-B function in tumors led to pseudonormalized tumor vasculatures that were highly leaky and poorly perfused. Tumors expressing high levels of VEGF-B [...]

Menée à l'aide de modèles murins d'adénocarcinome canalaire du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène Runx3, qui exerce une fonction de suppresseur de tumeurs, est également susceptible de favoriser le processus métastatique

RUNX3 Controls a Metastatic Switch in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

Whittle, Martin C ; Izeradjene, Kamel ; Rani, P.  Geetha ; Feng, Libing ; Carlson, Markus A ; DelGiorno, Kathleen E ; Wood, Laura D ; Goggins, Michael ; Hruban, Ralph H ; Chang, Amy E ; Calses, Philamer ; Thorsen, Shelley M ; Hingorani, Sunil R

For the majority of patients with pancreas cancer, the high metastatic proclivity is life limiting. Some patients, however, present with and succumb to locally destructive disease. A molecular understanding of these distinct disease manifestations can critically inform patient management. Using genetically engineered mouse models, we show that heterozygous mutation of Dpc4/Smad4 attenuates the metastatic potential of KrasG12D/+;Trp53R172H/+ pancreatic ductal adenocarcinomas while increasing [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des exosomes issus d'un adénocarcinome canalaire du pancréas induisent la formation d'une niche prémétastatique dans le foie

Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver

Costa-Silva, Bruno ; Aiello, Nicole M. ; Ocean, Allyson J. ; Singh, Swarnima ; Zhang, Haiying ; Thakur, Basant Kumar ; Becker, Annette ; Hoshino, Ayuko ; Mark, Milica Tesic ; Molina, Henrik ; Xiang, Jenny ; Zhang, Tuo ; Theilen, Till-Martin ; Garcia-Santos, Guillermo ; Williams, Caitlin ; Ararso, Yonathan ; Huang, Yujie ; Rodrigues, Goncalo ; Shen, Tang-Long ; Labori, Knut Jorgen ; Lothe, Inger Marie Bowitz ; Kure, Elin H. ; Hernandez, Jonathan ; Doussot, Alexandre ; Ebbesen, Saya H. ; Grandgenett, Paul M. ; Hollingsworth, Michael A. ; Jain, Maneesh ; Mallya, Kavita ; Batra, Surinder K. ; Jarnagin, William R. ; Schwartz, Robert E. ; Matei, Irina ; Peinado, Hector ; Stanger, Ben Z. ; Bromberg, Jacqueline ; Lyden, David

Pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs) are highly metastatic with poor prognosis, mainly due to delayed detection. We hypothesized that intercellular communication is critical for metastatic progression. Here, we show that PDAC-derived exosomes induce liver pre-metastatic niche formation in naive mice and consequently increase liver metastatic burden. Uptake of PDAC-derived exosomes by Kupffer cells caused transforming growth factor [beta] secretion and upregulation of fibronectin production [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer de la prostate, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la protéine PMEPA1 régule la formation de métastases osseuses

The TGF-β Signaling Regulator PMEPA1 Suppresses Prostate Cancer Metastases to Bone

Fournier, Pierrick G J. ; Juárez, Patricia ; Jiang, Guanglong ; Clines, Gregory A ; Niewolna, Maria ; Kim, Hun Soo ; Walton, Holly W ; Peng, Xiang Hong ; Liu, Yunlong ; Mohammad, Khalid S ; Wells, Clark D ; Chirgwin, John M ; Guise, Theresa A

Transforming growth factor-

A partir de données issues du projet "The Cancer Genome Atlas" et menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes de nature immunitaire par lesquels la protéine FGL2, en augmentant les niveaux d'expression de PD-1 et CD39, favorise le développement d'un glioblastome

FGL2 as a Multimodality Regulator of Tumor-Mediated Immune Suppression and Therapeutic Target in Gliomas

Yan, Jun ; Kong, Ling-Yuan ; Hu, Jiemiao ; Gabrusiewicz, Konrad ; Dibra, Denada ; Xia, Xueqing ; Heimberger, Amy B. ; Li, Shulin

Background: Fibrinogen-like protein 2 (FGL2) may promote glioblastoma multiforme (GBM) cancer development by inducing multiple immune-suppression mechanisms. Methods: The biological significance of FGL2 expression was assessed using the The Cancer Genome Atlast (TCGA) glioma database and tumor lysates analysis. The therapeutic effects of an anti-Fgl2 antibody and the role of immune suppression regulation by Fgl2 were determined in immune-competent, NOD-scid IL2Rgammanull (NSG), and FcɣRIIB-/- [...]

Cet article présente les caractéristiques d'un outil informatique appelé Zodiac permettant d'explorer les données produites par le projet "The Cancer Genome Atlas"

Zodiac: A Comprehensive Depiction of Genetic Interactions in Cancer by Integrating TCGA Data

Zhu, Yitan ; Xu, Yanxun ; Helseth, Donald L. ; Gulukota, Kamalakar ; Yang, Shengjie ; Pesce, Lorenzo L. ; Mitra, Riten ; Müller, Peter ; Sengupta, Subhajit ; Guo, Wentian ; Silverstein, Jonathan C. ; Foster, Ian ; Parsad, Nigel ; White, Kevin P. ; Ji, Yuan

Background: Genetic interactions play a critical role in cancer development. Existing knowledge about cancer genetic interactions is incomplete, especially lacking evidences derived from large-scale cancer genomics data. The Cancer Genome Atlas (TCGA) produces multimodal measurements across genomics and features of thousands of tumors, which provide an unprecedented opportunity to investigate the interplays of genes in cancer. Methods: We introduce Zodiac, a computational tool and resource to [...]

A partir de bases de données de séquençage du transcriptome, cette étude identifie un ensemble d'isoformes d'ARNs messagers spécifiquement exprimés dans des tumeurs séreuses de l'ovaire de haut grade

Systematic transcriptome analysis reveals tumor-specific isoforms for ovarian cancer diagnosis and therapy

Barrett, Christian L. ; DeBoever, Christopher ; Jepsen, Kristen ; Saenz, Cheryl C. ; Carson, Dennis A. ; Frazer, Kelly A.

Tumor-specific molecules are needed across diverse areas of oncology for use in early detection, diagnosis, prognosis and therapy. Large and growing public databases of transcriptome sequencing data (RNA-seq) derived from tumors and normal tissues hold the potential of yielding tumor-specific molecules, but because the data are new they have not been fully explored for this purpose. We have developed custom bioinformatic algorithms and used them with 296 high-grade serous ovarian (HGS-OvCa) [...]