A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 79 patients atteints d'un cancer épidermoïde du poumon de stade IV, cette étude identifie, chez les patients ayant développé des métastases cérébrales, des anomalies d'expression de PI3K, la perte d'expression du gène PTEN et une hétérogénéité clonale entre les tumeurs primitives et les métastases

Next generation sequencing of stage IV squamous cell lung cancers reveals an association of PI3K aberrations and evidence of clonal heterogeneity in patients with brain metastases

Paik, Paul K. ; Shen, Ronglai ; Won, Helen ; Rekhtman, Natasha ; Wang, Lu ; Sima, Camelia S. ; Arora, Arshi ; Seshan, Venkatraman ; Ladanyi, Marc ; Berger, Michael F. ; Kris, Mark G.

Large-scale genomic characterization of squamous cell lung cancers (SQCLC) has revealed several putative oncogenic drivers. There are, however, little data to suggest that these alterations have clinical relevance. We performed comprehensive genomic profiling of 79 stage IV SQCLCs (including next-generation sequencing) and analyzed differences in the clinical characteristics of two major SQCLC subtypes: FGFR1 amplified and PI3K aberrant. Patients with PI3K aberrant tumors had aggressive disease [...]

Menée sur 151 lignées cellulaires de cancer colorectal, cette étude analyse les anomalies moléculaires (mutations, translocations, expression de gènes) susceptibles d'être associées à une thérapie ciblée ayant reçu une autorisation de mise sur le marché

The molecular landscape of colorectal cancer cell lines unveils clinically actionable kinase targets

Medico, Enzo ; Russo, Mariangela ; Picco, Gabriele ; Cancelliere, Carlotta ; Valtorta, Emanuele ; Corti, Giorgio ; Buscarino, Michela ; Isella, Claudio ; Lamba, Simona ; Martinoglio, Barbara ; Veronese, Silvio ; Siena, Salvatore ; Sartore-Bianchi, Andrea ; Beccuti, Marco ; Mottolese, Marcella ; Linnebacher, Michael ; Cordero, Francesca ; Di Nicolantonio, Federica ; Bardelli, Alberto

The development of molecularly targeted anticancer agents relies on large panels of tumour-specific preclinical models closely recapitulating the molecular heterogeneity observed in patients. Here we describe the mutational and gene expression analyses of 151 colorectal cancer (CRC) cell lines. We find that the whole spectrum of CRC molecular and transcriptional subtypes, previously defined in patients, is represented in this cell line compendium. Transcriptional outlier analysis identifies [...]

Menée à l'aide d'une technologie de modification ciblée des gènes (CRISPR/Cas9) sur des cellules souches intestinales humaines, puis à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par quatre gènes mutés (APC, P53, KRAS et SMAD4) dans le développement d'un carcinome colorectal invasif

Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stem cells

Drost, Jarno ; van Jaarsveld, Richard H. ; Ponsioen, Bas ; Zimberlin, Cheryl ; van Boxtel, Ruben ; Buijs, Arjan ; Sachs, Norman ; Overmeer, Rene M. ; Offerhaus, G. Johan ; Begthel, Harry ; Korving, Jeroen ; van de Wetering, Marc ; Schwank, Gerald ; Logtenberg, Meike ; Cuppen, Edwin ; Snippert, Hugo J. ; Medema, Jan Paul ; Kops, Geert J. P. L. ; Clevers, Hans

Crypt stem cells represent the cells of origin for intestinal neoplasia. Both mouse and human intestinal stem cells can be cultured in medium containing the stem-cell-niche factors WNT, R-spondin, epidermal growth factor (EGF) and noggin over long time periods as epithelial organoids that remain genetically and phenotypically stable. Here we utilize CRISPR/Cas9 technology for targeted gene modification of four of the most commonly mutated colorectal cancer genes (APC, P53 (also known as TP53), [...]

Menée à partir de biopsies pratiquées sur un patient atteint d'un neurofibrome plexiforme ayant évolué en une tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de stade métastatique (durée de suivi : 14 ans), ainsi qu'à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence l'ordre des événements génétiques somatiques survenus durant la transformation maligne et le processus métastatique

Whole exome sequencing reveals the order of genetic changes during malignant transformation and metastasis in a single patient with NF1-plexiform neurofibroma

Hirbe, Angela ; Dahiya, Sonika M ; Miller, Christopher ; Li, Tiandao ; Fulton, Robert ; Zhang, Xiaochun ; McDonald, Sandra ; DeSchryver, Katherine ; Duncavage, Eric ; Walrath, Jessica ; Reilly, Karlyne M. ; Abel, Haley J ; Pekmezci, Melike ; Perry, Arie ; Ley, Timothy J ; Gutmann, David H

Purpose: Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) occur at increased frequency in individuals with neurofibromatosis type 1 (NF1), where they likely arise from benign plexiform neurofibroma precursors. While previous studies have employed a variety of discovery approaches to discover genes associated with MPNST pathogenesis, it is currently unclear what molecular events are associated with the evolution of MPNST from plexiform neurofibroma. Experimental Design: Whole exome sequencing [...]

Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène SOX7 exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans la leucémie myéloïde aiguë

Suppression of SOX7 by DNA methylation and its tumor suppressor function in acute myeloid leukemia

Man, Cheuk Him ; Fung, Tsz Kan ; Wan, Haixia ; Cher, Chae Yin ; Fan, August ; Ng, Nelson ; Ho, Christa ; Wan, Thomas S. K. ; Tanaka, Toshiyuki ; So, Eric C. W. ; Kwong, Yok Lam ; Leung, Anskar Y. H.

SOX7 expression is silenced in common myeloid malignancies.SOX7 interacts directly with β-catenin and regulates the Wnt pathway in acute myeloid leukemia. SOX7 belongs to the SOX (Sry-related HMG box) gene family, a group of transcription factors containing in common a High-Mobility-Group (HMG) box domain. Its role in hematological malignancies and in particular acute myeloid leukemia (AML) is completely unknown. Here we showed that SOX7 expression was regulated by DNA hypermethylation in AML [...]

A partir de bases de données portant sur des échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal, puis menée in vitro et in vivo, cette étude identifie des niveaux élevés de la protéine ERBB4 dans les tumeurs et met en évidence des mécanismes par lesquels cette protéine favorise la survie et la croissance des cellules cancéreuses

ERBB4 is over-expressed in human colon cancer and enhances cellular transformation

Williams, Christopher S. ; Bernard, Jessica K. ; Demory Beckler, Michelle ; Almohazey, Dana ; Washington, M. Kay ; Smith, Jesse J. ; Frey, Mark R.

The ERBB4 receptor tyrosine kinase promotes colonocyte survival. Herein, we tested whether ERBB4’s anti-apoptotic signaling promotes transformation and colorectal tumorigenesis. ERBB4 alterations in a TCGA colorectal cancer (CRC) dataset stratified survival, and in a combined Moffit Cancer Center & Vanderbilt Medical Center CRC expression dataset, ERBB4 message levels were increased at all tumor stages. Similarly, western blot and immunohistochemistry on additional CRC tissue banks showed [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la signalisation YBX1, des fragments dérivés d'ARNs de transfert exercent une fonction de suppresseur de tumeurs

Endogenous tRNA-Derived Fragments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1 Displacement

Goodarzi, Hani ; Liu, Xuhang ; Nguyen, Hoang C B. ; Zhang, Steven ; Fish, Lisa ; Tavazoie, Sohail F

Upon exposure to stress, tRNAs are enzymatically cleaved, yielding distinct classes of tRNA-derived fragments (tRFs), yielding distinct classes of tRFs. We identify a novel class of tRFs derived from tRNAGlu, tRNAAsp, tRNAGly, and tRNATyr that, upon induction, suppress the stability of multiple oncogenic transcripts in breast cancer cells by displacing their 3? untranslated regions (UTRs) from the RNA-binding protein YBX1. This mode of post-transcriptional silencing is sequence specific, as [...]

Menée sur des lignées cellulaires de neuroblastome et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence le rôle joué par une histone déméthylase, KDM4B, dans la régulation de la signalisation Myc

The Role of Histone Demethylase KDM4B in Myc Signaling in Neuroblastoma

Yang, Jun ; AlTahan, Alaa M. ; Hu, Dongli ; Wang, Yingdi ; Cheng, Pei-Hsin ; Morton, Christopher L. ; Qu, Chunxu ; Nathwani, Amit C. ; Shohet, Jason M. ; Fotsis, Theodore ; Koster, Jan ; Versteeg, Rogier ; Okada, Hitoshi ; Harris, Adrian L. ; Davidoff, Andrew M.

Background: Epigenetic alterations, such as histone methylation, modulate Myc signaling, a pathway central to oncogenesis. We investigated the role of the histone demethylase KDM4B in N-Myc–mediated neuroblastoma pathogenesis. Methods: Spearman correlation was performed to correlate MYCN and KDM4B expression. RNA interference, microarray analysis, gene set enrichment analysis, and real-time polymerase chain reaction were used to define the functions of KDM4B. Immunoprecipitation and [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du côlon, cette étude française met en évidence des mécanismes par lesquels, en exerçant une pression mécanique sur l'épithélium adjacent non tumoral, une tumeur en croissance favorise l'activation de la signalisation de la bêta-caténine et, en conséquence, l'hétérogénéité intratumorale

Mechanical induction of the tumorigenic bêta-catenin pathway by tumour growth pressure

Fernandez-Sanchez, Maria Elena ; Barbier, Sandrine ; Whitehead, Joanne ; Bealle, Gaelle ; Michel, Aude ; Latorre-Ossa, Heldmuth ; Rey, Colette ; Fouassier, Laura ; Claperon, Audrey ; Brulle, Laura ; Girard, Elodie ; Servant, Nicolas ; Rio-Frio, Thomas ; Marie, Helene ; Lesieur, Sylviane ; Housset, Chantal ; Gennisson, Jean-Luc ; Tanter, Mickael ; Menager, Christine ; Fre, Silvia ; Robine, Sylvie ; Farge, Emmanuel

The tumour microenvironment may contribute to tumorigenesis owing to mechanical forces such as fibrotic stiffness or mechanical pressure caused by the expansion of hyper-proliferative cells. Here we explore the contribution of the mechanical pressure exerted by tumour growth onto non-tumorous adjacent epithelium. In the early stage of mouse colon tumour development in the Notch+Apc+/1638N mouse model, we observed mechanistic pressure stress in the non-tumorous epithelial cells caused by [...]

Menée in vivo, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une protéine produite par les cellules cancéreuses, la galanine, favorise le développement d'une invasion périnerveuse

Galanin modulates the neural niche to favour perineural invasion in head and neck cancer

Scanlon, Christina Springstead ; Banerjee, Rajat ; Inglehart, Ronald C. ; Liu, Min ; Russo, Nickole ; Hariharan, Amirtha ; Van Tubergen, Elizabeth A. ; Corson, Sara L. ; Asangani, Irfan A. ; Mistretta, Charlotte M. ; Chinnaiyan, Arul M. ; D/'Silva, Nisha J.

Perineural invasion (PNI) is an indicator of poor survival in multiple cancers. Unfortunately, there is no targeted treatment for PNI since the molecular mechanisms are largely unknown. PNI is an active process, suggesting that cancer cells communicate with nerves. However, nerve-tumour crosstalk is understudied due to the lack of in vivo models to investigate the mechanisms. Here we developed an in vivo model of PNI to characterize this interaction. We show that the neuropeptide galanin (GAL) [...]