Menée sur 5 patients atteints d'un cancer de la prostate, cette étude évalue la faisabilité d'une chirurgie radioguidée utilisant un marqueur radioactif ciblant l'antigène membranaire spécifique de la prostate et une sonde gamma pour détecter les ganglions lymphatiques atteints

Prostate-specific Membrane Antigen–radioguided Surgery for Metastatic Lymph Nodes in Prostate Cancer

Maurer, Tobias ; Weirich, Gregor ; Schottelius, Margret ; Weineisen, Martina ; Frisch, Benjamin ; Okur, Asli ; Kübler, Hubert ; Thalgott, Mark ; Navab, Nassir ; Schwaiger, Markus ; Wester, Hans-Jürgen ; Gschwend, Jurgen E. ; Eiber, Matthias

With the advent of 68Ga-labeled prostate-specific membrane antigen-N,N′-bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylenediamine-N,N′-diacetic acid (68Ga-PSMA-HBED-CC) positron emission tomography (PET) hybrid imaging in prostate cancer (PCa), even small metastatic lymph nodes (LNs) can be visualized. However, intraoperative detection of such LNs may not be easy owing to their inconspicuous morphology and/or atypical localization. The aim of our feasibility study was to evaluate PSMA-radioguided [...]

A partir des données de 21 études portant au total sur 3 645 patients atteints d'un cancer de la tête du pancréas, cette étude analyse l'effet d'une lymphadénectomie standard ou étendue sur la survie à long terme des patients et le taux de complications post-opératoires, puis identifie le nombre minimum de ganglions lymphatiques à examiner pour stadifier avec précision la maladie

Extent of lymphadenectomy to associate with pancreaticoduodenectomy in patients with pancreatic head cancer for better tumor staging

Pedrazzoli, Sergio

Objectives : To define the extent of lymphadenectomy to associate with surgery for pancreatic head cancer. Background : Pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy fails to prolong patient survival. Methods : Prospective randomized and nonrandomized controlled trials (RCTs and NRCTs), meta-analyses, retrospective reviews, consensus conferences and pre- and intraoperative diagnoses of lymph node (LN) metastases were retrieved. Standard and extended lymphadenectomies were reviewed, [...]

Mené sur 55 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade II-IV ou récidivant et dont le niveau de performance physique selon l'échelle du système ECOG est supérieur ou égal à 2 (durée médiane de suivi : 12,5 mois), cet essai de phase I évalue la tolérabilité de différentes doses de radiothérapie hypofractionnée

Precision Hypofractionated Radiation Therapy in Poor Performing Patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Phase I Dose Escalation Trial

Westover, Kenneth D. ; Loo, Billy W., Jr. ; Gerber, David E. ; Iyengar, Puneeth ; Choy, Hak ; Diehn, Maximilian ; Hughes, Randy ; Schiller, Joan ; Dowell, Jonathan ; Wardak, Zabi ; Sher, David ; Christie, Alana ; Xie, Xian-Jin ; Corona, Irma ; Sharma, Akanksha ; Wadsworth, Margaret E. ; Timmerman, Robert

Purpose : Treatment regimens for locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) give suboptimal clinical outcomes. Technological advancements radiation therapy, the backbone of most treatment regimens, may enable more potent and effective therapies. Objective : To escalate radiotherapy to a tumorcidal hypofractionated dose without exceeding the maximally tolerated dose (MTD) in patients with locally advanced NSCLC. Methods and Materials : Patients with stage II-IV, or recurrent NSCLC with [...]

Menée sur 357 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade pT1-3 N2 traité par résection totale, cette étude chinoise évalue, du point de vue de la survie sans récidive locorégionale, de la survie sans métastase distante et de la survie globale à 5 ans, l'efficacité d'une radiothérapie conformationnelle 3D post-opératoire

The emerging outcome of postoperative radiotherapy for stage IIIA(N2) non-small cell lung cancer patients: based on the three-dimensional conformal radiotherapy technique and institutional standard clinical target volume

Wen Feng, ; Qin Zhang, ; Xiao-Long Fu, ; Xu-Wei Cai, ; Zheng-Fei Zhu, ; Huan-Jun Yang, ; Jia-Qing Xiang, ; Ya-Wei Zhang, ; Hai-Quan Chen

Background : The aim of this study was to evaluate the clinical efficacy of postoperative radiotherapy (PORT), administered using three-dimensional conformal radiotherapy (3D-CRT) and our institutional standard clinical target volume (CTV) delineation, for completely resected stage IIIA(N2) non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods : From 2005 to 2012, consecutive patients with pT1-3 N2 NSCLC who were treated with PORT employing our institutional CTV delineation after complete surgery or who [...]

Menée sur 68 patients atteints d'une tumeur pulmonaire centrale ou périphérique (durée médiane de suivi : 18,4 mois), cette étude évalue l'efficacité, du point de vue du taux d'échecs et de la survie globale à deux ans, et la toxicité d'une radiothérapie ablative stéréotaxique en fonction de la localisation de la tumeur

Stereotactic Ablative Radiotherapy (SABR) for Treatment of Central and Ultra-Central Lung Tumors

Chaudhuri, Aadel A. ; Tang, Chad ; Binkley, Michael S. ; Jin, Michelle ; Wynne, Jacob ; Von Eyben, Rie ; Hara, Wendy Y. ; Trakul, Nicholas ; Loo Jr, Billy W. ; Diehn, Maximilian

Objectives : Treatment of central and ultra-central lung tumors with stereotactic ablative radiotherapy (SABR) remains controversial due to risks of treatment-related toxicities compared with peripheral tumors. Here we report our institution's experience in treating central and ultra-central lung tumor patients with SABR. Materials and Methods : We retrospectively reviewed outcomes in 68 patients with single lung tumors, 34 central and 34 peripheral, all treated with SABR consisting of 50 Gy in [...]

Signé par un comité d'experts de l'"American Society of Clinical Oncology", cet article évalue la pertinence des recommandations de l'"American Society for Radiation Oncology"" en matière de radiothérapie adjuvante ou définitive pour traiter un cancer du poumon non à petites cellules de stade localement avancé

Definitive and Adjuvant Radiotherapy in Locally Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement of the American Society for Radiation Oncology Evidence-Based Clinical Practice Guideline

Bezjak, Andrea ; Temin, Sarah ; Franklin, Gregg ; Giaccone, Giuseppe ; Govindan, Ramaswamy ; Johnson, Melissa L. ; Rimner, Andreas ; Schneider, Bryan J. ; Strawn, John ; Azzoli, Christopher G.

Purpose : The American Society for Radiation Oncology (ASTRO) produced an evidence-based guideline on external-beam radiotherapy for patients with locally advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC). Because of its relevance to the American Society of Clinical Oncology (ASCO) membership, ASCO endorsed the guideline after applying a set of procedures and a policy that are used to critically examine and endorse guidelines developed by other guideline development organizations. Methods : The ASTRO [...]

Mené sur 108 patients atteints d'un adénocarcinome dans la partie distale ou dans le tiers moyen du rectum (durée médiane de suivi : 69,5 mois), cet essai de phase II évalue, du point de vue de la toxicité et des taux actuariels de survie sans maladie et de survie globale à 5 ans, l'intérêt d'une chimiothérapie par capécitabine-oxaliplatine avant ou après un traitement comportant une chimioradiothérapie suivie d'une intervention chirurgicale

Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery : Long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trial

Fernandez-Martos, C. ; Garcia-Albeniz, X. ; Pericay, C. ; Maurel, J. ; Aparicio, J. ; Montagut, C ; Safont, M.J. ; Salud, A. ; Vera, R. ; Massuti, B. ; Escudero, P. ; Alonso, V. ; Bosch, C. ; Martín, M. ; Minsky, B.D.

Background : The primary results of our phase II randomized trial suggested that compared with conventional preoperative chemoradiation (CRT), the addition of chemotherapy (CT) prior to CRT and surgery allows most patients receive their planned treatment with a better toxicity profile without compromising the pathological complete response and complete resection rates. We now report the 5-year outcomes. Patients and methods : Patients with distal or middle third, T3-T4 and/or N+ rectal [...]

A partir d'une revue systématique de la littérature publiée entre janvier 2005 et juillet 2014 (52 articles), cet article fait le point sur les indications, les techniques et les limites associées à une néphrectomie partielle sans clampage pour traiter une tumeur rénale

Indications, Techniques, Outcomes, and Limitations for Minimally Ischemic and Off-clamp Partial Nephrectomy: A Systematic Review of the Literature

Simone, Giuseppe ; Gill, Inderbir S. ; Mottrie, Alexandre ; Kutikov, Alexander ; Patard, Jean-Jacques ; Alcaraz, Antonio ; Rogers, Craig G.

Context : On-clamp partial nephrectomy (PN) has been considered the standard approach to minimize intraoperative bleeding and thus achieve adequate control of tumor margins. The potential negative impact of ischemia on renal function (RF) led to the development of techniques to minimize or avoid renal ischemia, such as off-clamp PN and minimally ischemic PN techniques. Objective : To review current evidence on the indications and techniques for and outcomes of minimally ischemic and off-clamp [...]

Menée sur 71 patients pédiatriques atteints d'un sarcome d'Ewing ou d'un rhabdomyosarcome traité entre 1983 et 2012 (durée médiane de suivi : 72 mois), cette étude évalue l'efficacité, du point de vue des taux de contrôle local, de survie sans maladie et de survie globale à 10 ans, et la tolérabilité d'une radiothérapie par faisceaux d'électrons

Intraoperative Electron-Beam Radiation Therapy for Pediatric Ewings Sarcomas and Rhabdomyosarcomas: Long-Term Outcomes

Sole, Claudio V. ; Calvo, Felipe A. ; Polo, Alfredo ; Cambeiro, Mauricio ; González, Carmen ; Desco, Manuel ; Martinez-Monge, Rafael

Purpose : To assess long-term outcomes and toxicity of intraoperative electron-beam radiation therapy (IOERT) in the management of pediatric patients with Ewing sarcomas (EWS) and rhabdomyosarcoma (RMS). Methods and Materials : Seventy-one sarcoma (EWS; n=37, 52%; RMS; n=34, 48%) patients underwent IOERT for primary (n=46, 65%) or locally recurrent sarcomas (n=25, 35%) from May 1983 to November 2012. Local control (LC), overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were estimated using [...]

Menée à partir de données portant sur 121 patients atteints d'un sarcome rétropéritonéal traité entre 1965 et 2012 (durée médiane de suivi : 100 mois), cette étude évalue l'efficacité, du point de vue des taux de contrôle local et de survie globale à 5 ans, et les taux de complications associées à un traitement chirurgical agressif en combinaison avec une radiothérapie

Combined modality management of retroperitoneal sarcomas: a single institution series of 121 patients

Bishop, Andrew J. ; Zagars, Gunar K. ; Torres, Keila E. ; Hunt, Kelly K. ; Cormier, Janice N. ; Feig, Barry W. ; Guadagnolo, B. Ashleigh

Purpose : To investigate local control, survival outcomes, and complication rates of patients treated with aggressive surgery and radiation therapy (RT) for retroperitoneal sarcomas (RPS). Methods : We reviewed the medical records of 121 consecutive patients treated for RPS with surgery and RT between 1965 and 2012. The most common histology was liposarcomas (n=42, 35%). The median follow-up was 100 months (range, 20-467 months). Eighty six (71%) patients were treated for initial presentation [...]

Mené en France sur 174 patientes atteintes d'un cancer inflammatoire du sein traité entre 2001 et 2005 (durée médiane de suivi : 59,6 mois), cet essai de phase III évalue, du point de vue du taux de survie sans maladie et du taux de réponse pathologique complète à 5 ans, l'intérêt d'une chimiothérapie à base de 5 fluorouracile-docétaxel après un traitement comportant une chimiothérapie à forte dose d'épirubicine et de cyclophosphamide, une mastectomie avec curage ganglionnaire axillaire puis une radiothérapie

UNICANCER-PEGASE 07 study: a randomized phase 3 trial evaluating post-operative docetaxel-5FU regimen after neo-adjuvant dose-intense chemotherapy for treatment of inflammatory breast cancer

Goncalves, A. ; Pierga, J-Y. ; Ferrero, J-M. ; Mouret-Reynier, M-A. ; Bachelot, T. ; Delva, R. ; Fabbro, M. ; Lerebours, F. ; Lotz, J-P. ; Linassier, C. ; Dohollou, N. ; Eymard, J-C. ; Leduc, B. ; Lemonnier, J. ; Martin, A-L ; Boher, J-M ; Viens, P. ; Roché, Henri

Background Inflammatory breast cancer (IBC) : is a rare and aggressive disease requiring a multimodal treatment. We evaluated the benefit of adding docetaxel-5 fluorouracil (D-5FU) regimen after pre-operative dose-intense epirubicin-cyclophosphamide (EC) and loco-regional treatment in IBC patients Patients and methods : PEGASE 07 was a national randomized phase 3 open-label study involving 14 hospitals in France. Women with non-metastatic IBC were eligible and randomly assigned to receive [...]

Menée sur 95 patients atteints d'un cancer avec métastases cérébrales (nombre de métastases identifiées : 652 ; durée médiane de suivi : 15 mois), cette étude évalue l'efficacité, du point de vue du taux d'échec à 1 an, et la sécurité de plusieurs séances de radiochirurgie stéréotaxique ciblant les métastases

Repeat Courses of Stereotactic Radiosurgery (SRS), Deferring Whole Brain Irradiation, for New Brain Metastases Following Initial SRS

Shultz, David B. ; Modlin, Leslie A. ; Jayachandran, Priya ; Von Eyben, Rie ; Gibbs, Iris C. ; Choi, Clara Y. H. ; Chang, Steven D. ; Harsh, Griffith R. I. V. ; Li, Gordon ; Adler, John R. ; Hancock, Steven L. ; Soltys, Scott G.

Purpose : There is no standard of care for new brain metastases that develop following initial stereotactic radiosurgery (SRS), although whole brain radiotherapy (WBRT) has been historically recommended. We report the outcomes of repeat SRS, deferring WBRT, for distant intracranial recurrences and identify factors associated with prolonged overall survival (OS). Patients and Methods : We retrospectively identified 652 metastases in 95 patients treated with 2 or more courses of SRS for brain [...]

A partir d'une revue de 20 études rétrospectives, cet article analyse les controverses associées à une irradiation crânienne prophylactique chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou en phase de rémission complète après un premier traitement

Controversies in small cell carcinoma of the head and neck: prophylactic cranial irradiation (PCI) after primary complete initial remission

De Felice, Francesca ; Lei, Mary ; Guerrero Urbano, Teresa

Small cell carcinoma of head and neck region (SmCCHN) represents a rare entity and its management remains a significant clinical challenge. Complete initial response to primary therapy poses a difficult and controversial scenario for radiation oncologists. Prophylactic cranial irradiation (PCI) has long been established in the management of small cell lung cancer; however, its role in SmCCHN is still called into question. The rationale behind PCI lies in the eradication of possible [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'épuisement précoce de lymphocytes T limite l'efficacité des traitements à base de lymphocytes T porteurs d'un récepteur d'antigène chimérique dirigé contre CD19

4-1BB costimulation ameliorates T cell exhaustion induced by tonic signaling of chimeric antigen receptors

Long, Adrienne H. ; Haso, Waleed M. ; Shern, Jack F. ; Wanhainen, Kelsey M. ; Murgai, Meera ; Ingaramo, Maria ; Smith, Jillian P. ; Walker, Alec J. ; Kohler, M. Eric ; Venkateshwara, Vikas R. ; Kaplan, Rosandra N. ; Patterson, George H. ; Fry, Terry J. ; Orentas, Rimas J. ; Mackall, Crystal L.

Chimeric antigen receptors (CARs) targeting CD19 have mediated dramatic antitumor responses in hematologic malignancies, but tumor regression has rarely occurred using CARs targeting other antigens. It remains unknown whether the impressive effects of CD19 CARs relate to greater susceptibility of hematologic malignancies to CAR therapies, or superior functionality of the CD19 CAR itself. We show that tonic CAR CD3-[zeta] phosphorylation, triggered by antigen-independent clustering of CAR [...]

Cet article passe en revue les perspectives offertes par les combinaisons d'agents cytotoxiques et d'immunothérapies pour le traitement des patients atteints d'un cancer

Combining immunotherapy and anticancer agents: the right path to achieve cancer cure?

Apetoh, L. ; Ladoire, S. ; Coukos, G. ; Ghiringhelli, F.

Recent clinical trials revealed the impressive efficacy of immunological checkpoint blockade in different types of metastatic cancers. Such data underscore that immunotherapy is one of the most promising strategies for cancer treatment. In addition, preclinical studies provide evidence that some cytotoxic drugs have the ability to stimulate the immune system, resulting in antitumor immune responses that contribute to clinical efficacy of these agents. These observations raise the hypothesis [...]

A partir d'échantillons prélevés sur 444 patients atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'inflammasome NLRP3-CASP1 favorise la résistance aux glucocorticoïdes

NALP3 inflammasome upregulation and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells

Paugh, Steven W. ; Bonten, Erik J. ; Savic, Daniel ; Ramsey, Laura B. ; Thierfelder, William E. ; Gurung, Prajwal ; Malireddi, R. K. Subbarao ; Actis, Marcelo ; Mayasundari, Anand ; Min, Jaeki ; Coss, David R. ; Laudermilk, Lucas T. ; Panetta, John C. ; McCorkle, J. Robert ; Fan, Yiping ; Crews, Kristine R. ; Stocco, Gabriele ; Wilkinson, Mark R. ; Ferreira, Antonio M. ; Cheng, Cheng ; Yang, Wenjian ; Karol, Seth E. ; Fernandez, Christian A. ; Diouf, Barthelemy ; Smith, Colton ; Hicks, J. Kevin ; Zanut, Alessandra ; Giordanengo, Audrey ; Crona, Daniel ; Bianchi, Joy J. ; Holmfeldt, Linda ; Mullighan, Charles G. ; den Boer, Monique L. ; Pieters, Rob ; Jeha, Sima ; Dunwell, Thomas L. ; Latif, Farida ; Bhojwani, Deepa ; Carroll, William L. ; Pui, Ching-Hon ; Myers, Richard M. ; Guy, R. Kiplin ; Kanneganti, Thirumala-Devi ; Relling, Mary V. ; Evans, William E.

Glucocorticoids are universally used in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), and resistance to glucocorticoids in leukemia cells confers poor prognosis. To elucidate mechanisms of glucocorticoid resistance, we determined the prednisolone sensitivity of primary leukemia cells from 444 patients newly diagnosed with ALL and found significantly higher expression of CASP1 (encoding caspase 1) and its activator NLRP3 in glucocorticoid-resistant leukemia cells, resulting from [...]

Menée à l'aide de modèles murins de mélanome, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la signalisation de la bêta-caténine favorise la résistance aux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 et anti-CTLA4

Melanoma-intrinsic beta-catenin signalling prevents anti-tumour immunity

Spranger, Stefani ; Bao, Riyue ; Gajewski, Thomas F.

Melanoma treatment is being revolutionized by the development of effective immunotherapeutic approaches. These strategies include blockade of immune-inhibitory receptors on activated T cells; for example, using monoclonal antibodies against CTLA-4, PD-1, and PD-L1 (refs 3, 4, 5). However, only a subset of patients responds to these treatments, and data suggest that therapeutic benefit is preferentially achieved in patients with a pre-existing T-cell response against their tumour, as evidenced [...]

A partir d'échantillons de sang et de métastases prélevés sur 29 patients atteints d'un mélanome cutané de stade avancé traité à l'aide d'ipilimumab (dont 15 répondant au traitement), cette étude met en évidence un mécanisme permettant de rendre compte, via son action sur les lymphocytes T régulateurs, de l'activité d'une thérapie anti CTLA-4

Ipilimumab-dependent cell-mediated cytotoxicity of regulatory T cells ex vivo by nonclassical monocytes in melanoma patients

Romano, Emanuela ; Kusio-Kobialka, Monika ; Foukas, Periklis G. ; Baumgaertner, Petra ; Meyer, Christiane ; Ballabeni, Pierluigi ; Michielin, Olivier ; Weide, Benjamin ; Romero, Pedro ; Speiser, Daniel E.

Enhancing immune responses with immune-modulatory monoclonal antibodies directed to inhibitory immune receptors is a promising modality in cancer therapy. Clinical efficacy has been demonstrated with antibodies blocking inhibitory immune checkpoints such as cytotoxic T lymphocyte–associated antigen 4 (CTLA-4) or PD-1/PD-L1. Treatment with ipilimumab, a fully human CTLA-4–specific mAb, showed durable clinical efficacy in metastatic melanoma; its mechanism of action is, however, only partially [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de cancer du pancréas, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un composé appelé KPT-330, un inhibiteur du facteur d'export nucléaire CRM1, renforce l'activité antitumorale de la gemcitabine

Selective nuclear export inhibitor KPT-330 enhances the antitumor activity of gemcitabine in human pancreatic cancer

Kazim, Sabiha ; Malafa, Mokenge P. ; Coppola, Domenico ; Husain, Kazim ; Zibadi, Sherma ; Kashyap, Trinayan ; Crochiere, Marsha ; Landesman, Yosef ; Rashal, Tami ; Sullivan, Daniel M ; Mahipal, Amit

Pancreatic cancer is an aggressive and deadly malignancy responsible for the death of over 37,000 Americans each year. Gemcitabine-based therapy is the standard treatment for pancreatic cancer but has limited efficacy due to chemoresistance. In this study, we evaluated the in vitro and in vivo effects of gemcitabine combined with the selective nuclear export (CRM1) inhibitor KPT-330 on pancreatic cancer growth. Human pancreatic cancer MiaPaCa-2 and metastatic pancreatic cancer L3.6pl cell lines [...]

Menée à l'aide de xénogreffes d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer du pancréas, cette étude évalue l'activité antitumorale d'un traitement combinant un inhibiteur de CDK, le dinaciclib, et un composé appelé MK-2206, un inhibiteur d'AKT

Combined Inhibition of Cyclin-Dependent Kinases (Dinaciclib) and AKT (MK-2206) Blocks Pancreatic Tumor Growth and Metastases in Patient-Derived Xenograft Models

Hu, Chaoxin ; Dadon, Tikva ; Chenna, Venugopal ; Yabuuchi, Shinichi ; Bannerji, Rajat ; Booher, Robert ; Strack, Peter ; Azad, Nilofer A ; Nelkin, Barry D ; Maitra, Anirban

KRAS is activated by mutation in the vast majority of cases of pancreatic cancer; unfortunately, therapeutic attempts to inhibit KRAS directly have been unsuccessful. Our previous studies showed that inhibition of cyclin-dependent kinase 5 (CDK5), reduces pancreatic cancer growth and progression, through blockage of the centrally important RAL effector pathway, downstream of KRAS. In the current study, the therapeutic effects of combining the CDK inhibitor dinaciclib (SCH727965; MK-7965) with [...]

Menée initialement à partir d'échantillons sanguins prélevés sur des patients atteints d'un cancer avancé du poumon ayant développé une résistance à un composé appelé AZD9291 (un inhibiteur d'EGFR), puis menée sur 15 patients complémentaires, cette étude analyse l'ADN libre circulant et identifie le rôle joué par la mutation C797S dans l'apparition de la résistance thérapeutique

Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M

Thress, Kenneth S. ; Paweletz, Cloud P. ; Felip, Enriqueta ; Cho, Byoung Chul ; Stetson, Daniel ; Dougherty, Brian ; Lai, Zhongwu ; Markovets, Aleksandra ; Vivancos, Ana ; Kuang, Yanan ; Ercan, Dalia ; Matthews, Sarah E. ; Cantarini, Mireille ; Barrett, J. Carl ; Jänne, Pasi A. ; Oxnard, Geoffrey R.

Here we studied cell-free plasma DNA (cfDNA) collected from subjects with advanced lung cancer whose tumors had developed resistance to the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) AZD9291. We first performed next-generation sequencing of cfDNA from seven subjects and detected an acquired EGFR C797S mutation in one; expression of this mutant EGFR construct in a cell line rendered it resistant to AZD9291. We then performed droplet digital PCR on serial cfDNA [...]

A partir d'échantillons prélevés sur 12 patients atteints d'un cancer du poumon présentant la mutation T790M du gène EGFR, cette étude identifie la présence d'une hétérogénéité intratumorale permettant de rendre compte de l'apparition d'une résistance au rocélitinib

Heterogeneity Underlies the Emergence of EGFR T790 Wild-Type Clones Following Treatment of T790M-Positive Cancers with a Third Generation EGFR Inhibitor

Piotrowska, Zofia ; Niederst, Matthew J. ; Karlovich, Chris A. ; Wakelee, Heather A. ; Neal, Joel W. ; Mino-Kenudson, Mari ; Fulton, Linnea ; Hata, Aaron N. ; Lockerman, Elizabeth L. ; Kalsy, Anuj ; Digumarthy, Subba ; Muzikansky, Alona ; Raponi, Mitch ; Garcia, Angel R. ; Mulvey, Hillary E. ; Parks, Melissa K. ; DiCecca, Richard H. ; Dias-Santagata, Dora ; Iafrate, A. John ; Shaw, Alice T. ; Allen, Andrew R. ; Engelman, Jeffrey A. ; Sequist, Lecia V.

Rociletinib is a third-generation EGFR inhibitor active in lung cancers with T790M, the gatekeeper mutation underlying most first-generation EGFR drug resistance. We biopsied patients at rociletinib progression to explore resistance mechanisms. Among 12 patients with T790M-positive cancers at rociletinib initiation, six had T790 wild-type rociletinib-resistant biopsies. Two T790 wild-type cancers underwent small cell lung cancer transformation; three T790M-positive cancers acquired EGFR [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du poumon non à petites cellules, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'inactivation du gène LKB1 favorise la résistance thérapeutique

LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response

Li, Fuming ; Han, Xiangkun ; Li, Fei ; Wang, Rui ; Wang, Hui ; Gao, Yijun ; Wang, Xujun ; Fang, Zhaoyuan ; Zhang, Wenjing ; Yao, Shun ; Tong, Xinyuan ; Wang, Yuetong ; Feng, Yan ; Sun, Yihua ; Li, Yuan ; Wong, Kwok-Kin ; Zhai, Qiwei ; Chen, Haiquan ; Ji, Hongbin

LKB1 regulates both cell growth and energy metabolism. It remains unclear how LKB1 inactivation coordinates tumor progression with metabolic adaptation in non-small cell lung cancer (NSCLC). Here in KrasG12D;Lkb1lox/lox (KL) mouse model, we reveal differential reactive oxygen species (ROS) levels in lung adenocarcinoma (ADC) and squamous cell carcinoma (SCC). ROS can modulate ADC-to-SCC transdifferentiation (AST). Further, pentose phosphate pathway deregulation and impaired fatty acid oxidation [...]

Menée in vitro et in vivo sur des modèles de glioblastome, cette étude met en évidence une activité antitumorale du dacomitinib, un inhibiteur d'EGFR

Preclinical test of dacomitinib, an irreversible EGFR inhibitor, confirms its effectiveness for glioblastoma

Zahonero, Cristina ; Aguilera, Pilar ; Ramírez-Castillejo, Carmen ; Pajares, Marta ; Bolos, Maria Victoria ; Cantero, Diana ; Perez-Nuñez, Angel ; Hernández-Laín, Aurelio ; Sánchez-Gómez, Pilar ; Sepúlveda, Juan Manuel

Glioblastomas (GBMs) are devastating tumors in which there has been little clinical improvement in the last decades. New molecularly-directed therapies are under development. EGFR is one of the most promising targets, as this receptor is mutated and/or overexpressed in nearly half of the GBMs. However, the results obtained with first generation tyrosine-kinase inhibitors have been disappointing with no clear predictive markers of tumor response. Here we have tested the antitumoral efficacy of a [...]

Menée sur des lignées cellulaires de gliome infiltrant du tronc cérébral et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence l'activité antitumorale d'un traitement combinant le panobinostat, un inhibiteur d'histone désacétylase, et un composé appelé GSK-J4, un inhibiteur d'histone déméthylase

Functionally defined therapeutic targets in diffuse intrinsic pontine glioma

Grasso, Catherine S. ; Tang, Yujie ; Truffaux, Nathalène ; Berlow, Noah E. ; Liu, Lining ; Debily, Marie-Anne ; Quist, Michael J. ; Davis, Lara E. ; Huang, Elaine C. ; Woo, Pamelyn J. ; Ponnuswami, Anitha ; Chen, Spenser ; Johung, Tessa B. ; Sun, Wenchao ; Kogiso, Mari ; Du, Yuchen ; Qi, Lin ; Huang, Yulun ; Hutt-Cabezas, Marianne ; Warren, Katherine E. ; Le Dret, Ludivine ; Meltzer, Paul S. ; Mao, Hua ; Quezado, Martha ; van Vuurden, Dannis G. ; Abraham, Jinu ; Fouladi, Maryam ; Svalina, Matthew N. ; Wang, Nicholas ; Hawkins, Cynthia ; Nazarian, Javad ; Alonso, Marta M. ; Raabe, Eric H. ; Hulleman, Esther ; Spellman, Paul T. ; Li, Xiao-Nan ; Keller, Charles ; Pal, Ranadip ; Grill, Jacques ; Monje, Michelle

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a fatal childhood cancer. We performed a chemical screen in patient-derived DIPG cultures along with RNA-seq analyses and integrated computational modeling to identify potentially effective therapeutic strategies. The multi–histone deacetylase inhibitor panobinostat demonstrated therapeutic efficacy both in vitro and in DIPG orthotopic xenograft models. Combination testing of panobinostat and the histone demethylase inhibitor GSK-J4 revealed that the [...]

Mené sur 25 patients atteints d'une tumeur solide réfractaire aux traitements existants, cet essai de phase I évalue la dose maximale tolérée et l'activité antitumorale d'un composé appelé AZD1175, un inhibiteur de la tyrosine kinase Wee1

Phase I Study of Single-Agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 Kinase Inhibitor, in Patients With Refractory Solid Tumors

Do, Khanh ; Wilsker, Deborah ; Ji, Jiuping ; Zlott, Jennifer ; Freshwater, Tomoko ; Kinders, Robert J. ; Collins, Jerry ; Chen, Alice P. ; Doroshow, James H. ; Kummar, Shivaani

Purpose : Wee1 tyrosine kinase phosphorylates and inactivates cyclin-dependent kinase (Cdk) 1/2 in response to DNA damage. AZD1775 is a first-in-class inhibitor of Wee1 kinase with single-agent antitumor activity in preclinical models. We conducted a phase I study of single-agent AZD1775 in adult patients with refractory solid tumors to determine its maximum-tolerated dose (MTD), pharmacokinetics, and modulation of phosphorylated Tyr15-Cdk (pY15-Cdk) and phosphorylated histone H2AX (γH2AX) [...]

Mené in vitro puis sur 16 patients atteints d'un lymphome T réfractaire/récidivant, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse globale, et la toxicité de l'évérolimus

The mTORC1 inhibitor everolimus has anti-tumor activity in vitro and produces tumor responses in patients with relapsed T-cell lymphoma

Witzig, Thomas E. ; Reeder, Craig ; Han, Jing Jing ; LaPlant, Betsy ; Stenson, Mary ; Tun, Han W. ; Macon, William ; Ansell, Stephen M. ; Habermann, Thomas M. ; Inwards, David J. ; Micallef, Ivana N. ; Johnston, Patrick B. ; Porrata, Luis F. ; Colgan, Joseph P. ; Markovic, Svetomir ; Nowakowski, Grzegorz S. ; Gupta, Mamta

The mTOR pathway is constitutively activated in the T cell lymphoma (TCL) cells and is responsible for TCL proliferation.This is first trial to demonstrate that mTORC1 inhibitors (everolimus) have substantial anti-tumor activity (44% ORR) in patients with relapsed TCL. Everolimus is an oral agent that targets the mTOR pathway. This study investigated mTOR pathway activation in T cell lymphoma (TCL) cell lines and assessed anti-tumor activity in patients with relapsed/refractory TCL in a Phase [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur le pembrolizumab, le premier anticorps anti PD-1 autorisé par la FDA pour le traitement des patients atteints d'un mélanome métastatique

Pembrolizumab for Treatment of Patients with Advanced or Unresectable Melanoma

Sullivan, Ryan J. ; Flaherty, Keith T.

From Coley's toxin to combination immune checkpoint inhibition, strategies to activate the immune system and generate anti-cancer immunity have been ongoing for well over a century. Over the past decade, the so-called immune checkpoint inhibitors, generally monoclonal antibodies that target key regulators of T-cell activation, emerged as the most effective immune targeted agents. Pembrolizumab is the first anti-programmed death 1 (PD-1) antibody approved by the FDA for the treatment of [...]

Cet article passe en revue les travaux récents sur les traitements combinant un inhibiteur de BRAF et un inhibiteur de MEK pour les patients atteints d'un mélanome métastatique présentant un gène BRAF muté

Combined BRAF and MEK inhibition for the treatment of BRAF-mutated metastatic melanoma

Queirolo, Paola ; Picasso, Virginia ; Spagnolo, Francesco

Combined BRAF and MEK inhibition out-performed BRAF inhibitor monotherapy in 3 randomized phase 3 studies for BRAF-mutated metastatic melanoma patients and the combination of BRAF inhibitor dabrafenib with MEK inhibitor trametinib is now an FDA-approved treatment in this setting. Nevertheless, the majority of patients face progressive disease even when treated with the combination. Mechanisms of resistance to BRAF inhibition have been extensively investigated, whilst less is known about the [...]

Mené sur 169 patients atteints d'un cancer avancé du poumon non à petites cellules, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression, et la toxicité de l'ajout du cilengitide à un traitement combinant le cétuximab et une chimiothérapie à base de sels de platine

Cilengitide combined with cetuximab and platinum-based chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: Results of an open-label, randomized, controlled phase II study (CERTO)

Vansteenkiste, J. ; Barlesi, F. ; Waller, C. F. ; Bennouna, J. ; Gridelli, C. ; Goekkurt, E. ; Verhoeven, D. ; Szczesna, A. ; Feurer, M. ; Milanowski, J. ; Germonpre, P. ; Lena, H. ; Atanackovic, D. ; Krzakowski, M. ; Hicking, C. ; Straub, J. ; Picard, M. ; Schuette, W. ; O'Byrne, K.

Background : This multicentre, open-label, randomized, controlled phase II study evaluated cilengitide in combination with cetuximab and platinum-based chemotherapy, compared with cetuximab and chemotherapy alone, as first-line treatment for patients with advanced NSCLC. Patients And Methods : Patients were randomized 1:1:1 to receive cetuximab plus platinum-based chemotherapy alone (control), or combined with cilengitide 2000 mg 1x/week i.v. (CIL-once) or 2x/week i.v. (CIL-twice). A protocol [...]

Mené en Grèce sur 481 patientes atteintes d'un cancer du sein HER2+ de stade précoce, cet essai randomisé compare l'efficacité, du point de vue de la survie sans récidive à 3 ans, et la toxicité de deux durées (6 et 12 mois) d'administration du trastuzumab en traitement adjuvant

Six versus twelve months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: A multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG)

Mavroudis, D. ; Saloustros, E. ; Malamos, N. ; Kakolyris, S. ; Boukovinas, I. ; Papakotoulas, P. ; Kentepozidis, N. ; Ziras, N. ; Georgoulias, V.

Background : Adjuvant trastuzumab in combination with chemotherapy improves survival of women with HER2-positive early breast cancer. In this study we compared 12 versus 6 months of adjuvant trastuzumab. Patients and methods : Axillary node-positive or high-risk node-negative women with HER2-positive early breast cancer were randomized to receive 12 or 6 months of adjuvant trastuzumab concurrently with dose-dense, G-CSF-supported docetaxel (75mg/m2 every 14 days for 4 cycles). All patients [...]

Mené sur 79 patients atteints d'un cholangiocarcinome extra-hépatique ou d'un carcinome de la vésicule biliaire traité par résection radicale, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie à 2 ans, et la tolérabilité d'une chimiothérapie adjuvante par capécitabine-gemcitabine suivi d'un traitement combinant de manière concomitante radiothérapie et capécitabine

SWOG S0809: A Phase II Intergroup Trial of Adjuvant Capecitabine and Gemcitabine Followed by Radiotherapy and Concurrent Capecitabine in Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Carcinoma

Ben-Josef, Edgar ; Guthrie, Katherine A. ; El-Khoueiry, Anthony B. ; Corless, Christopher L. ; Zalupski, Mark M. ; Lowy, Andrew M. ; Thomas, Charles R. ; Alberts, Steven R. ; Dawson, Laura A. ; Micetich, Kenneth C. ; Thomas, Melanie B. ; Siegel, Abby B. ; Blanke, Charles D.

Purpose : The role of postoperative therapy in extrahepatic cholangiocarcinoma (EHCC) or gallbladder carcinoma (GBCA) is unknown. S0809 was designed to estimate 2-year survival (overall and after R0 or R1 resection), pattern of relapse, and toxicity in patients treated with this adjuvant regimen. Patients and Methods : Eligibility criteria included diagnosis of EHCC or GBCA after radical resection, stage pT2-4 or N+ or positive resection margins, M0, and performance status 0 to 1. Patients [...]

A partir d'une revue systématique de la littérature publiée entre 1990 et 2014 (7 essais, 1 085 patients), cette étude évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse pathologique complète et du taux de survie globale, et la toxicité d'une chimioradiothérapie pré-opératoire chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastro-œsophagien de stade avancé

Neoadjuvant chemoradiation therapy for resectable esophago-gastric adenocarcinoma: a meta-analysis of randomized clinical trials

Tao Fu, Zhao-De Bu, Zi-Yu Li, Lian-Hai Zhang, Xiao-Jiang Wu, Ai-Wen Wu, Fei Shan, Xin Ji, Qiu-Shi Dong and Jia-Fu Ji*

Background : The efficacy and safety of preoperative chemoradiation therapy (CRT) for advanced esophago-gastric adenocarcinoma are still in question, and the prognosis of these patients is poor. Methods : We systematically searched electronic databases from January 1990 to July 2014. The primary outcome was overall survival. The secondary outcomes were a R0 resection rate, positive rate of lymph node metastasis, postoperative recurrence rate, pathological complete response (pCR) rate and [...]

Cet article passe en revue les différentes stratégies thérapeutiques chez les patients atteints d'un adénocarcinome canalaire du pancréas, puis analyse les perspectives offertes par les traitements en cours de développement

Novel approaches in the management of pancreatic ductal adenocarcinoma: potential promises for the future

Goel, Gaurav ; Sun, Weijing

Despite a few breakthroughs in therapy for advanced disease in the recent years, pancreatic ductal adenocarcinoma continues to remain one of the most challenging human malignancies to treat. The overall prognosis for the majority of patients with pancreatic cancer is rather dismal, and therefore, more effective treatment options are being desperately sought. The practical goals of management are to improve the cure rates for patients with resectable disease, achieve a higher conversion rate of [...]

Mené sur 53 patients atteints d'un adénocarcinome du rectum de stade localement avancé, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue du taux de réponse pathologique complète, du taux de survie sans récidive et du taux de survie globale à 5 ans, d'un protocole thérapeutique comportant une chimiothérapie par capécitabine-oxaliplatine en combinaison avec une radiothérapie concomitante et le bévacizumab, une intervention chirurgicale, puis une chimiothérapie de type FOLFOX en combinaison avec le bévacizumab

Phase II Trial of Preoperative Radiation With Concurrent Capecitabine, Oxaliplatin, and Bevacizumab Followed by Surgery and Postoperative 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin (FOLFOX), and Bevacizumab in Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: 5-Year Clinical Outcomes ECOG-ACRIN Cancer Research Group E3204

Landry, Jerome C. ; Feng, Yang ; Prabhu, Roshan S. ; Cohen, Steven J. ; Staley, Charles A. ; Whittington, Richard ; Sigurdson, Elin Ruth ; Nimeiri, Halla ; Verma, Udit ; Benson, Al Bowen

Background. The addition of bevacizumab to chemotherapy improves overall survival for metastatic colorectal cancer. We initiated a phase II trial to evaluate preoperative capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab with radiation therapy (RT) followed by surgery and postoperative 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin (FOLFOX), and bevacizumab for locally advanced rectal cancer. The purpose of this report is to describe the 5-year oncologic outcomes of this regimen. Methods. In a phase II Simon [...]

Mené sur 37 patients atteints d'un glioblastome récemment diagnostiqué et traités entre 2006 et 2013, cet essai de phase II évalue l'efficacité, du point de vue de la survie sans progression et de la survie globale à 6, 12 et 24 mois, et la toxicité de l'ajout de l'acide valproïque, un inhibiteur des histones désacétylases, à un traitement combinant de manière concomitante une radiothérapie et le témozolomide

A phase II study of concurrent radiation therapy, temozolomide and the histone deacetylase inhibitor Valproic Acid for newly diagnosed patients with Glioblastoma

Krauze, A. V. ; Myrehaug, S. D. ; Chang, M. G. ; Holdford, D. J. ; Smith, S. ; Shih, J. ; Tofilon, P. J. ; Fine, H. A. ; Camphausen, K.

Purpose : Valproic Acid (VPA) is an antiepileptic agent with HDACi (histone deacetylase inhibitor) activity shown to radiosensitize glioblastoma (GBM) cells in preclinical models. We evaluated the addition of VPA to standard radiation therapy (RT) and temozolomide (TMZ) in patients with newly diagnosed GBM. Methods and Materials : 37 patients with newly diagnosed GBM were enrolled between July 2006 and April 2013. Patients were administered VPA 25 mg/kg orally divided into two daily doses [...]

Mené sur 39 patientes atteintes d'un cancer de l'utérus à risque intermédiaire de récidive et traitées par hystérectomie, cet essai de phase III compare la toxicité de trois stratégies thérapeutiques comportant une radiothérapie en combinaison ou non avec une chimiothérapie concomitante par topotécan et cisplatine

Randomized phase III trial of radiotherapy or chemoradiotherapy with topotecan and cisplatin in intermediate-risk cervical cancer patients after radical hysterectomy

Wenze Sun, ; Tao Wang, ; Fan Shi, ; Jiquan Wang, ; Juan Wang, ; Beina Hui, ; Yingbing Zhang, ; Jinli Lu, ; Hongwei Chen, ; Zi Liu

Background : In cervical cancer patients with intermediate-risk factors, the optimal adjuvant therapy is still controversial. We undertook a randomized trial (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01418859) to compare the efficacy and toxicity of concurrent chemoradiotherapy with topotecan and cisplatin with radiotherapy alone in intermediate-risk cervical cancer patients. Methods : Eligible patients were randomly assigned to one of three treatment arms including arm A (radiotherapy only,RT), arm [...]

Menée à partir d'une revue de la littérature et à partir des données d'essais cliniques non publiés (19 essais, 4 806 patients, durée médiane de suivi : 7,7 ans), cette méta-analyse évalue, du point de vue de la survie globale, l'intérêt d'ajouter une chimiothérapie concomitante à une radiothérapie pour traiter un carcinome rhinopharyngé

Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngeal carcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis

Blanchard, Pierre ; Lee, Anne ; Marguet, Sophie ; Leclercq, Julie ; Ng, Wai Tong ; Ma, Jun ; Chan, Anthony T. C. ; Huang, Pei-yu ; Benhamou, Ellen ; Zhu, Guopei ; Chua, Daniel T. T. ; Chen, Yong ; Mai, Hai-Qiang ; Kwong, Dora L. W. ; Cheah, Shie Lee ; Moon, James ; Tung, Yuk ; Chi, Kwan-Hwa ; Fountzilas, George ; Zhang, Li ; Hui, Edwin Pun ; Lu, Tai-Xiang ; Bourhis, Jean ; Pignon, Jean Pierre

Background : A previous individual patient data meta-analysis by the Meta-Analysis of Chemotherapy in Nasopharynx Carcinoma (MAC-NPC) collaborative group to assess the addition of chemotherapy to radiotherapy showed that it improves overall survival in nasopharyngeal carcinoma. This benefit was restricted to patients receiving concomitant chemotherapy and radiotherapy. The aim of this study was to update the meta-analysis, include recent trials, and to analyse separately the benefit of [...]

Cet article présente les bases d'une terminologie commune pour les chercheurs et cliniciens opérant dans le domaine de la médecine génomique

Genome Medicine in Cancer: What's in a Name?

Schott, Anne F. ; Perou, Charles M. ; Hayes, Daniel F.

This is an exciting time to be in cancer medicine. New technologies, such as next-generation sequencing (NGS), have increased our understanding of the molecular aberrations that define cancer. This, in turn, has led to the identification of cancer-specific molecular targets and potential drugs to confront these targets. As these new technologies move toward clinical application, a new vocabulary of “genome medicine” has been introduced to the field of oncology. Unfortunately, unclear or [...]

Cet article présente les recommandations, issues d'une conférence internationale de consensus, en matière de prise en charge personnalisée des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade précoce

Tailoring therapies - improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015

Coates, A. S. ; Winer, E. P. ; Goldhirsch, A. ; Gelber, R. D. ; Gnant, M. ; Piccart-Gebhart, M. ; Thürlimann, B. ; Senn, H.-J.

The 14th St. Gallen International Breast Cancer Conference (2015) reviewed substantial new evidence on locoregional and systemic therapies for early breast cancer. Further experience has supported the adequacy of tumour margins defined as ‘no ink on invasive tumour or DCIS’ and the safety of omitting axillary dissection in specific cohorts. Radiotherapy trials support irradiation of regional nodes in node-positive disease. Considering subdivisions within luminal disease, the Panel was more [...]