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Sommaire du n° 198 du 18 septembre 2013
Biologie
Aberrations chromosomiques (4)
Cet article passe en revue les travaux récents sur la mise en évidence de mutations somatiques, par l'analyse de l'exome et du génome entier, dans divers types de tumeurs
Emerging patterns of somatic mutations in cancer
Cet article passe en revue les travaux récents sur la mise en évidence de mutations somatiques, par l'analyse de l'exome et du génome entier, dans divers types de tumeurs
Emerging patterns of somatic mutations in cancer
Watson, Ian R. ; Takahashi, Koichi ; Futreal, P. Andrew ; Chin, Lynda
Recent advances in technological tools for massively parallel, high-throughput sequencing of DNA have enabled the comprehensive characterization of somatic mutations in a large number of tumour samples. In this Review, we describe recent cancer genomic studies that have assembled emerging views of the landscapes of somatic mutations through deep-sequencing analyses of the coding exomes and whole genomes in various cancer types. We discuss the comparative genomics of different cancers, including [...]
Cet article passe en revue les travaux récents sur le séquençage du génome des leucémies lymphoblastiques aiguës et des lymphomes
Genome sequencing of lymphoid malignancies
Cet article passe en revue les travaux récents sur le séquençage du génome des leucémies lymphoblastiques aiguës et des lymphomes
Genome sequencing of lymphoid malignancies
Mullighan, Charles G.
Our understanding of the pathogenesis of lymphoid malignancies has been transformed by the advent of next generation sequencing. These studies have used whole genome, exome and transcriptome sequencing to identify recurring structural genetic alterations and sequence mutations that target key cellular pathways in acute lymphoblastic leukemia and the lymphomas. While each tumor type is characterized by a unique genomic landscape, a remarkable finding from these studies is the involvement of [...]
A partir d'échantillons prélevés sur 738 patients atteints d'un syndrome myélodysplasique, cette étude met en évidence diverses mutations associées au développement de la maladie et à sa progression vers une leucémie myéloïde aiguë
Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes
A partir d'échantillons prélevés sur 738 patients atteints d'un syndrome myélodysplasique, cette étude met en évidence diverses mutations associées au développement de la maladie et à sa progression vers une leucémie myéloïde aiguë
Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes
Papaemmanuil, Elli ; Gerstung, Moritz ; Malcovati, Luca ; Tauro, Sudhir ; Gundem, Gunes ; Van Loo, Peter ; Yoon, Chris J. ; Ellis, Peter ; Wedge, David C. ; Pellagatti, Andrea ; Shlien, Adam ; Groves, Michael John ; Forbes, Simon A. ; Raine, Keiran ; Hinton, Jon ; Mudie, Laura J. ; McLaren, Stuart ; Hardy, Claire ; Latimer, Calli ; Della Porta, Matteo G. ; O'Meara, Sarah ; Ambaglio, Ilaria ; Galli, Anna ; Butler, Adam P. ; Waldin, Gunilla ; Teague, Jon W. ; Quek, Lynn ; Sternberg, Alex ; Gambacorti-Passerini, Carlo ; Cross, Nicholas C.P. ; Green, Anthony R. ; Boultwood, Jacqueline ; Vyas, Paresh ; Hellstrom-Lindberg, Eva ; Bowen, David ; Cazzola, Mario ; Stratton, Michael R. ; Campbell, Peter J.
Myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of chronic hematological malignancies characterized by dysplasia, ineffective hematopoiesis and a variable risk of progression to acute myeloid leukemia. Sequencing of MDS genomes has identified mutations in genes implicated in RNA splicing, DNA modification, chromatin regulation and cell signaling. We sequenced 111 genes across 738 patients with MDS or closely related neoplasms (including CMML and MDS-MPN) to explore the role of [...]
Menée sur 277 échantillons prélevés sur des patients atteints de lymphome, cette étude met en évidence des anomalies génomiques associées à la transformation d'un lymphome folliculaire en lymphome diffus à grandes cellules B
Genome-wide copy number analyses reveal genomic abnormalities involved in transformation of follicular lymphoma
Menée sur 277 échantillons prélevés sur des patients atteints de lymphome, cette étude met en évidence des anomalies génomiques associées à la transformation d'un lymphome folliculaire en lymphome diffus à grandes cellules B
Genome-wide copy number analyses reveal genomic abnormalities involved in transformation of follicular lymphoma
Bouska, Alyssa ; McKeithan, Timothy W. ; Deffenbacher, Karen E. ; Lachel, Cynthia ; Wright, George W. ; Iqbal, Javeed ; Smith, Lynette M. ; Zhang, Weiwei ; Kucuk, Can ; Rinaldi, Andrea ; Bertoni, Francesco ; Fitzgibbon, Jude ; Fu, Kai ; Weisenburger, Dennis D. ; Greiner, Timothy C. ; Dave, Bhavana J. ; Gascoyne, Randy D. ; Rosenwald, Andreas ; Campo, Elias ; Rimsza, Lisa M. ; Delabie, Jan ; Jaffe, Elaine S. ; Braziel, Rita M. ; Connors, Joseph M. ; Staudt, Louis M. ; Chan, Wing-Chung
Follicular lymphoma (FL), the second most common type of non-Hodgkin lymphoma in the western world, is characterized by the t(14;18) translocation, which is present in up to 90% of cases. We studied 277 lymphoma samples [198 FL and 79 transformed FL (tFL)] using a single nucleotide polymorphism (SNP) array to identify the secondary chromosomal abnormalities that drive the development of FL and its transformation to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Common recurrent chromosomal [...]
Oncogènes et suppresseurs de tumeurs (5)
A partir de données portant sur 158 patients atteints d'un mélanome, puis menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle joué par une sous-expression d'une protéine reliée à l'autophagie, ATG5, dans le développement d'un mélanome cutané
Down-Regulation of Autophagy-Related Protein 5 (ATG5) Contributes to the Pathogenesis of Early-Stage Cutaneous Melanoma
A partir de données portant sur 158 patients atteints d'un mélanome, puis menée in vitro, cette étude met en évidence le rôle joué par une sous-expression d'une protéine reliée à l'autophagie, ATG5, dans le développement d'un mélanome cutané
Down-Regulation of Autophagy-Related Protein 5 (ATG5) Contributes to the Pathogenesis of Early-Stage Cutaneous Melanoma
Liu, He ; He, Zhaoyue ; von Rütte, Thomas ; Yousefi, Shida ; Hunger, Robert E. ; Simon, Hans-Uwe
The role of autophagy in cancer is controversial: Both tumor-suppressing and tumor-promoting functions have been reported. We show that a key regulator of autophagy, autophagy-related protein 5 (ATG5), is often down-regulated in primary melanomas compared to benign nevi, leading to a reduction of basal autophagy as evidenced by a reduced expression of LC3. A follow-up of 158 primary melanoma patients showed that patients with low levels of ATG5 in their tumors had a reduced progression-free [...]
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes d'interaction entre des formes mutées et non mutées du récepteur du facteur de croissance épidermique permettant de rendre compte de l'apparition d'une résistance thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer du poumon
Mechanism for activation of mutated epidermal growth factor receptors in lung cancer
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes d'interaction entre des formes mutées et non mutées du récepteur du facteur de croissance épidermique permettant de rendre compte de l'apparition d'une résistance thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer du poumon
Mechanism for activation of mutated epidermal growth factor receptors in lung cancer
Red Brewer, Monica ; Yun, Cai-Hong ; Lai, Darson ; Lemmon, Mark A. ; Eck, Michael J. ; Pao, William
The initiation of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase activity proceeds via an asymmetric dimerization mechanism in which a “donor” tyrosine kinase domain (TKD) contacts an “acceptor” TKD, leading to its activation. In the context of a ligand-induced dimer, identical wild-type EGFR TKDs are thought to assume the donor or acceptor roles in a random manner. Here, we present biochemical reconstitution data demonstrating that activated EGFR mutants found in lung cancer preferentially [...]
EGFR lung cancer mutants get specialized
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes d'interaction entre des formes mutées et non mutées du récepteur du facteur de croissance épidermique permettant de rendre compte de l'apparition d'une résistance thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer du poumon
EGFR lung cancer mutants get specialized
Littlefield, Peter ; Jura, Natalia
In 2004, three groups independently identified mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR, ErbB1) that sensitized nonsmall cell lung cancers (NSCLCs) to the small-molecule EGFR inhibitors erlotinib and gefitinib (1–3). The most commonly occurring mutation, L834R (or L858R in numbering that includes the signal peptide), also leads to increased EGFR signaling...
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interagissant avec p53, la thrombospondine 1 contribue à entretenir la sénescence des cellules de tumeurs prémalignes du poumon
Thrombospondin-1 mediates oncogenic Ras–induced senescence in premalignant lung tumors
Menée à l'aide d'un modèle murin, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en interagissant avec p53, la thrombospondine 1 contribue à entretenir la sénescence des cellules de tumeurs prémalignes du poumon
Thrombospondin-1 mediates oncogenic Ras–induced senescence in premalignant lung tumors
Baek, Kwan-Hyuck ; Bhang, Dongha ; Zaslavsky, Alexander ; Wang, Liang-Chuan ; Vachani, Anil ; Kim, Carla F. ; Albelda, Steven M. ; Evan, Gerard I. ; Ryeom, Sandra
Progression of premalignant lesions is restrained by oncogene-induced senescence. Oncogenic Ras triggers senescence in many organs, including the lung, which exhibits high levels of the angiogenesis inhibitor thrombospondin-1 (TSP-1). The contribution of TSP-1 upregulation to the modulation of tumorigenesis in the lung is unclear. Using a mouse model of lung cancer, we have shown that TSP-1 plays a critical and cell-autonomous role in suppressing Kras-induced lung tumorigenesis independent of [...]
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène RASAL2 joue un rôle de suppresseur de tumeurs et de métastases
RASAL2: Wrestling in the Combat of Ras Activation
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène RASAL2 joue un rôle de suppresseur de tumeurs et de métastases
RASAL2: Wrestling in the Combat of Ras Activation
Shen, Jia ; Wang, Yan ; Hung, Mien-Chie
Oncogenic activation of Ras proteins due to missense mutations is frequently detected in human cancers but rarely in breast cancer. In this issue of Cancer Cell, McLaughlin and colleagues report that ablation of the GasGAP gene, RASAL2, is an alternative mechanism by which Ras becomes activated in breast cancer.
The RasGAP Gene, RASAL2, Is a Tumor and Metastasis Suppressor
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels le gène RASAL2 joue un rôle de suppresseur de tumeurs et de métastases
The RasGAP Gene, RASAL2, Is a Tumor and Metastasis Suppressor
McLaughlin, Sara Koenig ; Olsen, Sarah Naomi ; Dake, Benjamin ; De Raedt, Thomas ; Lim, Elgene ; Bronson, Roderick Terry ; Beroukhim, Rameen ; Polyak, Kornelia ; Brown, Myles ; Kuperwasser, Charlotte ; Cichowski, Karen
RAS genes are commonly mutated in cancer; however, RAS mutations are rare in breast cancer, despite frequent hyperactivation of Ras and ERK. Here, we report that the RasGAP gene, RASAL2, functions as a tumor and metastasis suppressor. RASAL2 is mutated or suppressed in human breast cancer, and RASAL2 ablation promotes tumor growth, progression, and metastasis in mouse models. In human breast cancer, RASAL2 loss is associated with metastatic disease; low RASAL2 levels correlate with recurrence [...]
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression de la fibrillarine et la méthylation de l'acide ribonucléique ribosomique, p53 assure la qualité des ribosomes
p53 Acts as a Safeguard of Translational Control by Regulating Fibrillarin and rRNA Methylation in Cancer
Menée in vitro, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression de la fibrillarine et la méthylation de l'acide ribonucléique ribosomique, p53 assure la qualité des ribosomes
p53 Acts as a Safeguard of Translational Control by Regulating Fibrillarin and rRNA Methylation in Cancer
Marcel, Virginie ; Ghayad, Sandra E ; Belin, Stéphane ; Therizols, Gabriel ; Morel, Anne-Pierre ; Solano-Gonzàlez, Eduardo ; Vendrell, Julie A ; Hacot, Sabine ; Mertani, Hichem C ; Albaret, Marie Alexandra ; Bourdon, Jean-Christophe ; Jordan, Lee ; Thompson, Alastair ; Tafer, Yasmine ; Cong, Rong ; Bouvet, Philippe ; Saurin, Jean-Christophe ; Catez, Frédéric ; Prats, Anne-Catherine ; Puisieux, Alain ; Diaz, Jean-Jacques
Ribosomes are specialized entities that participate in regulation of gene expression through their rRNAs carrying ribozyme activity. Ribosome biogenesis is overactivated in p53-inactivated cancer cells, although involvement of p53 on ribosome quality is unknown. Here, we show that p53 represses expression of the rRNA methyl-transferase fibrillarin (FBL) by binding directly to FBL. High levels of FBL are accompanied by modifications of the rRNA methylation pattern, impairment of translational [...]
Progression et métastases (5)
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant le cytosquelette, l'intégrine favorise une transition épithélio-mésenchymateuse
An Integrin-Linked Machinery of Cytoskeletal Regulation that Enables Experimental Tumor Initiation and Metastatic Colonization
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant le cytosquelette, l'intégrine favorise une transition épithélio-mésenchymateuse
An Integrin-Linked Machinery of Cytoskeletal Regulation that Enables Experimental Tumor Initiation and Metastatic Colonization
Shibue, Tsukasa ; Brooks, Mary W ; Weinberg, Robert A
Recently extravasated metastatic cancer cells use the Rif/mDia2 actin-nucleating/polymerizing machinery in order to extend integrin
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la phosphorylation de la protéine Becline 1 impliquée dans l'autophagie, la tyrosine kinase EGFR contribue à la progression et à la résistance thérapeutique d'un carcinome du poumon non à petites cellules présentant des mutations activant EGFR
EGFR-Mediated Beclin 1 Phosphorylation in Autophagy Suppression, Tumor Progression, and Tumor Chemoresistance
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la phosphorylation de la protéine Becline 1 impliquée dans l'autophagie, la tyrosine kinase EGFR contribue à la progression et à la résistance thérapeutique d'un carcinome du poumon non à petites cellules présentant des mutations activant EGFR
EGFR-Mediated Beclin 1 Phosphorylation in Autophagy Suppression, Tumor Progression, and Tumor Chemoresistance
Wei, Yongjie ; Zou, Zhongju ; Becker, Nils ; Anderson, Matthew ; Sumpter, Rhea ; Xiao, Guanghua ; Kinch, Lisa ; Koduru, Prasad ; Christudass, Christhunesa S ; Veltri, Robert W ; Grishin, Nick V ; Peyton, Michael ; Minna, John ; Bhagat, Govind ; Levine, Beth
Cell surface growth factor receptors couple environmental cues to the regulation of cytoplasmic homeostatic processes, including autophagy, and aberrant activation of such receptors is a common feature of human malignancies. Here, we defined the molecular basis by which the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase regulates autophagy. Active EGFR binds the autophagy protein Beclin 1, leading to its multisite tyrosine phosphorylation, enhanced binding to inhibitors, and decreased [...]
Self-Eating Limits EGFR-Dependent Tumor Growth
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant la phosphorylation de la protéine Becline 1 impliquée dans l'autophagie, la tyrosine kinase EGFR contribue à la progression et à la résistance thérapeutique d'un carcinome du poumon non à petites cellules présentant des mutations activant EGFR
Self-Eating Limits EGFR-Dependent Tumor Growth
Fantin, Valeria R. ; Abraham, Robert T
Autophagy is a cell-autonomous, catabolic process that plays context-dependent roles in tumor growth and progression. Wei et al. report that EGFR signaling promotes tumor growth through phosphorylation and functional inactivation of Beclin 1 and the consequent suppression of autophagy.
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels deux gènes activés par des mutations, BRAF et PIK3CA, coopèrent pour favoriser la progression d'un cancer du poumon
Mutationally Activated PIK3CAH1047R Cooperates With BRAFV600E In Lung Cancer Progression
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels deux gènes activés par des mutations, BRAF et PIK3CA, coopèrent pour favoriser la progression d'un cancer du poumon
Mutationally Activated PIK3CAH1047R Cooperates With BRAFV600E In Lung Cancer Progression
Trejo, Christy L. ; Green, Shon ; Marsh, Victoria ; Collisson, Eric A. ; Iezza, Gioia ; Phillips, Wayne A ; McMahon, Martin
Adenocarcinoma of the lung, a leading cause of cancer death, frequently displays mutational activation of the KRAS proto-oncogene but, unlike lung cancers expressing mutated EGFR, ROS1 or ALK, there is no pathway-targeted therapy for patients with KRAS mutated lung cancer. In pre-clinical models, expression of oncogenic KRASG12D in the lung epithelium of adult mice initiates development of lung adenocarcinoma through activation of downstream signaling pathways. By contrast, mutationally [...]
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la chimiokine CXCR4, et non CXCR7, régule le processus métastatique d'un cancer du poumon non à petites cellules
CXCR4, but not CXCR7, discriminates metastatic behavior in non-small cell lung cancer cells
Menée sur des lignées cellulaires et à l'aide de xénogreffes, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels la chimiokine CXCR4, et non CXCR7, régule le processus métastatique d'un cancer du poumon non à petites cellules
CXCR4, but not CXCR7, discriminates metastatic behavior in non-small cell lung cancer cells
Choi, Young H. ; Burdick, Marie D. ; Strieter, Brett A. ; Mehrad, Borna ; Strieter, Robert M
Chemokines have been implicated as key contributors of non-small cell lung cancer (NSCLC) metastasis. However, the role of CXCR7, a recently discovered receptor for CXCL12 ligand, in the pathogenesis of NSCLC is unknown. To define the relative contribution of chemokine receptors to migration and metastasis we generated human lung A549 and H157 cell lines with stable knockdown of CXCR4, CXCR7, or both. Cancer cells exhibited chemotaxis to CXCL12 that was enhanced under hypoxic conditions, [...]
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par des ligands de NKG2D dans des processus d'immunité antitumorale et de métastases d'un adénocarcinome de la prostate
Perturbation of NK cell peripheral homeostasis accelerates prostate carcinoma metastasis
Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence le rôle joué par des ligands de NKG2D dans des processus d'immunité antitumorale et de métastases d'un adénocarcinome de la prostate
Perturbation of NK cell peripheral homeostasis accelerates prostate carcinoma metastasis
Liu, Gang ; Lu, Shengjun ; Wang, Xuanjun ; Page, Stephanie T. ; Higano, Celestia S. ; Plymate, Stephen R. ; Greenberg, Norman M. ; Sun, Shaoli ; Li, Zihai ; Wu, Jennifer D.
The activating receptor NK cell group 2 member D (NKG2D) mediates antitumor immunity in experimental animal models. However, whether NKG2D ligands contribute to tumor suppression or progression clinically remains controversial. Here, we have described 2 novel lines of “humanized” bi-transgenic (bi-Tg) mice in which native human NKG2D ligand MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB) or the engineered membrane-restricted MICB (MICB.A2) was expressed in the prostate of the transgenic [...]
Ressources et infrastructures (Biologie) (2)
Menée sur des données issues du projet The Cancer Genome Atlas portant sur les cancers du poumon, de l'ovaire et de l'utérus, cette étude évalue les performances d'une méthode qui, à base d'une analyse intégrée de réseaux de gènes et de génomes tumoraux, permet d'identifier des sous-types de cancer associés à la survie des patients ou à la réponse thérapeutique
Network-based stratification of tumor mutations
Menée sur des données issues du projet The Cancer Genome Atlas portant sur les cancers du poumon, de l'ovaire et de l'utérus, cette étude évalue les performances d'une méthode qui, à base d'une analyse intégrée de réseaux de gènes et de génomes tumoraux, permet d'identifier des sous-types de cancer associés à la survie des patients ou à la réponse thérapeutique
Network-based stratification of tumor mutations
Hofree, Matan ; Shen, John P. ; Carter, Hannah ; Gross, Andrew ; Ideker, Trey
Many forms of cancer have multiple subtypes with different causes and clinical outcomes. Somatic tumor genome sequences provide a rich new source of data for uncovering these subtypes but have proven difficult to compare, as two tumors rarely share the same mutations. Here we introduce network-based stratification (NBS), a method to integrate somatic tumor genomes with gene networks. This approach allows for stratification of cancer into informative subtypes by clustering together patients with [...]
Cet article présente la plateforme IntOGen qui, à partir de l'analyse de 4 623 exomes associés à 13 localisations cancéreuses, permet d'identifier et de visualiser les mutations somatiques, les gènes et les voies de signalisation impliquées dans la tumorigenèse
IntOGen-mutations identifies cancer drivers across tumor types
Cet article présente la plateforme IntOGen qui, à partir de l'analyse de 4 623 exomes associés à 13 localisations cancéreuses, permet d'identifier et de visualiser les mutations somatiques, les gènes et les voies de signalisation impliquées dans la tumorigenèse
IntOGen-mutations identifies cancer drivers across tumor types
Gonzalez-Perez, Abel ; Perez-Llamas, Christian ; Deu-Pons, Jordi ; Tamborero, David ; Schroeder, Michael P. ; Jene-Sanz, Alba ; Santos, Alberto ; Lopez-Bigas, Nuria
The IntOGen-mutations platform (http://www.intogen.org/mutations/) summarizes somatic mutations, genes and pathways involved in tumorigenesis. It identifies and visualizes cancer drivers, analyzing 4,623 exomes from 13 cancer sites. It provides support to cancer researchers, aids the identification of drivers across tumor cohorts and helps rank mutations for better clinical decision-making.
