Menée à partir du séquençage du gène ARID5B de l'ADN constitutionnel de 5 008 enfants atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë et menée auprès de 3 644 témoins sains, cette étude identifie des mécanismes moléculaires par lesquels des variants du gène ARID5B induisent une susceptibilité génétique à la maladie

Molecular mechanisms of ARID5B-mediated genetic susceptibility to acute lymphoblastic leukemia

Zhao, Xujie ; Qian, Maoxiang ; Goodings, Charnise ; Zhang, Yang ; Yang, Wenjian ; Wang, Ping ; Xu, Beisi ; Tian, Cheng ; Pui, Ching-Hon ; Hunger, Stephen P. ; Raetz, Elizabeth A. ; Devidas, Meenakshi ; Relling, Mary V. ; Loh, Mignon L. ; Savic, Daniel ; Li, Chunliang ; Yang, Jun J.

There is growing evidence for the inherited basis of susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Genome-wide association studies have identified non-coding ALL risk variants at the ARID5B gene locus, but their exact functional effects and the molecular mechanism linking ARID5B to B-ALL leukemogenesis remain largely unknown.We performed targeted sequencing of ARID5B in germline DNA of 5,008 children with ALL. Variants were evaluated for association with ALL susceptibility [...]

Menée à l'aide de modèles de poissons-zèbres, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel une déficience du facteur de transcription MITF accélère le développement d'un mélanome de l'uvée induit par la mutation du gène GNAQ

MITF deficiency accelerates GNAQ-driven uveal melanoma

Phelps Grace, B. ; Hagen Hannah, R. ; Amsterdam, Adam ; Lees Jacqueline, A.

Cutaneous melanoma (CM) and uveal melanoma (UM) both originate from the melanocytic lineage but are primarily driven by distinct oncogenic drivers, BRAF/NRAS or GNAQ/GNA11, respectively. The melanocytic master transcriptional regulator, MITF, is essential for both CM development and maintenance, but its role in UM is largely unexplored. Here, we use zebrafish models to dissect the key UM oncogenic signaling events and establish the role of MITF in UM tumors. Using a melanocytic lineage [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'un modèle murin de mélanome et d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la colonisation des ganglions lymphatiques par les cellules cancéreuses favorise le développement de métastases distantes en générant une tolérance immunitaire vis-à-vis de la tumeur

Lymph node colonization induces tumor-immune tolerance to promote distant metastasis

Reticker-Flynn, Nathan E. ; Zhang, Weiruo ; Belk, Julia A. ; Basto, Pamela A. ; Escalante, Nichole K. ; Pilarowski, Genay O. W. ; Bejnood, Alborz ; Martins, Maria M. ; Kenkel, Justin A. ; Linde, Ian L. ; Bagchi, Sreya ; Yuan, Robert ; Chang, Serena ; Spitzer, Matthew H. ; Carmi, Yaron ; Cheng, Jiahan ; Tolentino, Lorna L. ; Choi, Okmi ; Wu, Nancy ; Kong, Christina S. ; Gentles, Andrew J. ; Sunwoo, John B. ; Satpathy, Ansuman T. ; Plevritis, Sylvia K. ; Engleman, Edgar G.

For many solid malignancies, lymph node (LN) involvement represents a harbinger of distant metastatic disease and, therefore, an important prognostic factor. Beyond its utility as a biomarker, whether and how LN metastasis plays an active role in shaping distant metastasis remains an open question. Here, we develop a syngeneic melanoma mouse model of LN metastasis to investigate how tumors spread to LNs and whether LN colonization influences metastasis to distant tissues. We show that an [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'échantillons de tumeurs pulmonaires, de tissus adjacents et de glioblastomes puis menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'ammoniaque, en induisant la dissociation entre la protéine SCAP et la protéine Insign puis l'activation de la protéine SREBP-1, favorise la lipogenèse et la croissance tumorale

Ammonia stimulates SCAP/Insig dissociation and SREBP-1 activation to promote lipogenesis and tumour growth

Cheng, Chunming ; Geng, Feng ; Li, Zoe ; Zhong, Yaogang ; Wang, Huabao ; Cheng, Xiang ; Zhao, Yue ; Mo, Xiaokui ; Horbinski, Craig ; Duan, Wenrui ; Chakravarti, Arnab ; Cheng, Xiaolin ; Guo, Deliang

Tumorigenesis is associated with elevated glucose and glutamine consumption, but how cancer cells can sense their levels to activate lipid synthesis is unknown. Here, we reveal that ammonia, released from glutamine, promotes lipogenesis via activation of sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs), endoplasmic reticulum-bound transcription factors that play a central role in lipid metabolism. Ammonia activates the dissociation of glucose-regulated, N-glycosylated [...]

Menée à l'aide d'un modèle de neuroblatome dans un embryon de poulet, d'échantillons tumoraux et d'échantillons de moelle osseuse d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les signaux issus des ganglions nerveux embryonnaires favorisent le processus métastatique

Environmental cues from neural crest derivatives act as metastatic triggers in an embryonic neuroblastoma model

Ben Amar, Dounia ; Thoinet, Karine ; Villalard, Benjamin ; Imbaud, Olivier ; Costechareyre, Clélia ; Jarrosson, Loraine ; Reynaud, Florie ; Novion Ducassou, Julia ; Couté, Yohann ; Brunet, Jean-François ; Combaret, Valerie ; Corradini, Nadège ; Delloye-Bourgeois, Céline ; Castellani, Valérie

Embryonic malignant transformation is concomitant to organogenesis, often affecting multipotent and migratory progenitors. While lineage relationships between malignant cells and their physiological counterparts are extensively investigated, the contribution of exogenous embryonic signals is not fully known. Neuroblastoma (NB) is a childhood malignancy of the peripheral nervous system arising from the embryonic trunk neural crest (NC) and characterized by heterogeneous and interconvertible [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome canalaire du pancréas, d'échantillons tumoraux et d'un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur de régulation IRF-1 contrôle les programmes métaboliques dans les cellules cancéreuses de bas grade

Interferon regulatory factor 1 (IRF1) controls the metabolic programmes of low-grade pancreatic cancer cells

Alfarano, Gabriele ; Audano, Matteo ; Di Chiaro, Pierluigi ; Balestrieri, Chiara ; Milan, Marta ; Polletti, Sara ; Spaggiari, Paola ; Zerbi, Alessandro ; Diaferia, Giuseppe Riccardo ; Mitro, Nico ; Natoli, Gioacchino

Objective: Pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs) include heterogeneous mixtures of low-grade cells forming pseudoglandular structures and compact nests of high-grade cells organised in non-glandular patterns. We previously reported that low-grade PDAC cells display high expression of interferon regulatory factor 1 (IRF1), a pivotal transcription factor of the interferon (IFN) system, suggesting grade-specific, cell-intrinsic activation of IFN responses. Here, we set out to determine the [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les récepteurs des neurones olfactifs régulent la gliomagenèse en stimulant la sécrétion du facteur de croissance IGF1 par les cellules mitrales et les cellules à panache

Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1

Chen, Pengxiang ; Wang, Wei ; Liu, Rui ; Lyu, Jiahui ; Zhang, Lei ; Li, Baizhou ; Qiu, Biying ; Tian, Anhao ; Jiang, Wenhong ; Ying, Honggang ; Jing, Rui ; Wang, Qianqian ; Zhu, Keqing ; Bai, Ruiliang ; Zeng, Linghui ; Duan, Shumin ; Liu, Chong

Animals constantly receive various sensory stimuli, such as odours, sounds, light and touch, from the surrounding environment. These sensory inputs are essential for animals to search for food and avoid predators, but they also affect their physiological status, and may cause diseases such as cancer. Malignant gliomas—the most lethal form of brain tumour1—are known to intimately communicate with neurons at the cellular level2,3. However, it remains unclear whether external sensory stimuli can [...]

Menée sur des drosophiles et à l'aide d'une technique de séquençage de l'ARN à l'échelle d'une seule cellule, cette étude met en évidence le rôle des complexes protéiques COMPASS et Polycomb dans la régulation du développement des tumeurs neuroblastiques

Regulation of developmental hierarchy in Drosophila neural stem cell tumors by COMPASS and Polycomb complexes

Cassandra Gaultier ; Sophie Foppolo ; Cédric Maurange

COMPASS and Polycomb complexes are antagonistic chromatin complexes that are frequently inactivated in cancers, but how these events affect the cellular hierarchy, composition, and growth of tumors is unclear. These characteristics can be systematically investigated in Drosophila neuroblast tumors in which cooption of temporal patterning induces a developmental hierarchy that confers cancer stem cell (CSC) properties to a subset of neuroblasts retaining an early larval temporal identity. Here, [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins, d'échantillons de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou et d'échantillons tissulaires de muqueuses buccales présentant une inflammation, cette étude compare les caractéristiques immunitaires des tissus tumoraux avec celles des tissus non cancéreux inflammés

Extricating human tumour immune alterations from tissue inflammation

Mair, Florian ; Erickson, Jami R. ; Frutoso, Marie ; Konecny, Andrew J. ; Greene, Evan ; Voillet, Valentin ; Maurice, Nicholas J. ; Rongvaux, Anthony ; Dixon, Douglas ; Barber, Brittany ; Gottardo, Raphael ; Prlic, Martin

Immunotherapies have achieved remarkable successes in the treatment of cancer, but major challenges remain1,2. An inherent weakness of current treatment approaches is that therapeutically targeted pathways are not restricted to tumours, but are also found in other tissue microenvironments, complicating treatment3,4. Despite great efforts to define inflammatory processes in the tumour microenvironment, the understanding of tumour-unique immune alterations is limited by a knowledge gap regarding [...]