Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins ainsi que d'échantillons sanguins et d'échantillons de moelle osseuse prélevés sur des patients présentant un syndrome myélodysplasique ou atteints de la COVID-19, cette étude identifie un mécanisme par lequel la mutation du gène TET2 (gène codant pour la méthylcytosine dioxygénase) favorise le renforcement de l'ARN de la protéine P65 via la synthèse du transcrit MALAT1 et accentue le processus inflammatoire oncogène lors de l'hématopoïèse clonale

RNA Shielding of p65 Is Required to Potentiate Oncogenic Inflammation in TET2-Mutated Clonal Hematopoiesis

Ben-Crentsil, Nana Adjoa ; Mohammed Ismail, Wazim ; Balasis, Maria E. ; Newman, Hannah ; Quintana, Ariel ; Binder, Moritz ; Kruer, Traci ; Neupane, Surendra ; Ferrall-Fairbanks, Meghan C. ; Fernandez, Jenna ; Lasho, Terra L. ; Finke, Christy M. ; Ibrahim, Mohammed L. ; McGraw, Kathy L. ; Wysota, Michael ; Aldrich, Amy L. ; Ryder, Christopher B. ; Letson, Christopher T. ; Traina, Joshua ; McLemore, Amy F. ; Droin, Nathalie ; Shastri, Aditi ; Yun, Seongseok ; Solary, Eric ; Sallman, David A. ; Beg, Amer A. ; Ma, Li ; Gaspar-Maia, Alexandre ; Patnaik, Mrinal M. ; Padron, Eric

TET2 mutations (mTET2) are common genetic events in myeloid malignancies and clonal hematopoiesis. These mutations arise in the founding clone and are implicated in many clinical sequelae associated with oncogenic feedforward inflammatory circuits. However, the direct downstream effector of mTET2 responsible for the potentiation of these inflammatory circuits is unknown. To address this, we performed scRNA-seq and scATAC-seq in patients with COVID-19 with and without TET2-mutated clonal [...]

Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la survivine, un facteur pléiotrope qui favorise la division cellulaire et inhibe l'apoptose, régule la capacité des cellules souches à initier le développement d'un carcinome basocellulaire

Survivin promotes stem cell competence for skin cancer initiation

Canato, Sara ; Sarate, Rahul ; Carvalho-Marques, Sofia ; Maia Soares, Raquel ; Song, Yura ; Monteiro-Ferreira, Sara ; Vieugué, Pauline ; Liagre, Mélanie ; Grossi, Giancarlo ; Cardoso, Erik ; Dubois, Christine ; Conway, Edward M. ; Schenone, Silvia ; Sánchez-Danés, Adriana ; Blanpain, Cedric

Stem cells (SCs) and not progenitors (Ps) act as cells of origin of Basal Cell Carcinoma (BCC). The mechanisms promoting BCC formation in SCs or restricting tumour development in Ps are currently unknown. In this study, we transcriptionally profiled SCs and Ps and found that Survivin, a pleiotropic factor that promotes cell division and inhibits apoptosis was preferentially expressed in SCs. Using genetic gain and loss of function mouse models, we showed that Survivin deletion in [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins de tumeurs et de données cliniques, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'axe UBA1-STUB1 induit l'échappement immunitaire des cellules cancéreuses et la résistance de ces dernières aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

The UBA1-STUB1 axis mediates cancer immune escape and resistance to checkpoint blockade

Bao, Yi ; Cruz, Gabriel ; Zhang, Yuping ; Qiao, Yuanyuan ; Mannan, Rahul ; Hu, Jing ; Yang, Fan ; Gondal, Mahnoor ; Shahine, Miriam ; Kang, Sarah ; Mahapatra, Somnath ; Chu, Alec ; Choi, Jae Eun ; Yu, Jiali ; Lin, Heng ; Miner, Stephanie J. ; Robinson, Dan R. ; Wu, Yi-Mi ; Zheng, Yang ; Cao, Xuhong ; Su, Fengyun ; Wang, Rui ; Hosseini, Noshad ; Cieslik, Marcin ; Kryczek, Ilona ; Vaishampayan, Ulka ; Zou, Weiping ; Chinnaiyan, Arul M.

How cancer cells escape immune surveillance and resist immune checkpoint blockade (ICB) remains to be fully elucidated. By screening candidate genes frequently gained in cancer, we identified expression of ubiquitin-like modifier activating enzyme 1 (UBA1) as being the most negatively correlated with signatures related to effector CD8+ T-cells. High UBA1 expression was strongly predictive of treatment resistance and poor survival in ICB cohorts. Functional studies revealed that UBA1 mediated [...]

Menée à l'aide d'organoïdes de cancer colorectal, de modèles murins et d'une technique d'imagerie par bioluminescence, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le facteur VEGF-C favorise la propagation des métastases hépatiques vers les poumons

VEGF-C propagates ‘onward’ colorectal cancer metastasis from liver to lung

Poghosyan, Susanna ; Frenkel, Nicola ; van den Bent, Lotte ; Raats, Danielle ; Spaapen, Tessa ; Laoukili, Jamila ; Borel Rinkes, Inne ; Kranenburg, Onno ; Hagendoorn, Jeroen

Background : The formation of lung metastasis as part of the progression of colon cancer is a poorly understood process. Theoretically, liver metastases could seed lung metastases. Methods : To assess the contribution of the liver lymphatic vasculature to metastatic spread to the lungs, we generated murine liver-metastasis-derived organoids overexpressing vascular endothelial growth factor (VEGF)-C. The organoids were reimplanted into the mouse liver for tumour generation and onward metastasis. [...]

Menée à partir d'échantillons sanguins, d'échantillons de tumeurs primitives et d'échantillons de métastases péritonéales prélevés sur des patients atteints d'un cancer gastrique et inclus dans un essai de phase II évaluant le sintilimab en combinaison avec une chimiothérapie, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les interactions entre les fibroblastes CAF et les macrophages du microenvironnement tumoral influencent la réponse thérapeutique

CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases

Li, Yuanfang ; Zheng, Yongqiang ; Huang, Jiaqian ; Nie, Run-Cong ; Wu, Qi-nian ; Zuo, Zhijun ; Yuan, Shuqiang ; Yu, Kai ; Liang, Cheng-Cai ; Pan, Yi-Qian ; Zhao, Bai-Wei ; Xu, Yuhong ; Zhang, Qihua ; Zheng, Yashang ; Chen, Junquan ; Zeng, Zhao-lei ; Wei, Wei ; Liu, Ze-Xian ; Xu, Rui-hua ; Luo, Hui-yan

Background : Peritoneal metastasis is the most common metastasis pattern of gastric cancer. Patients with gastric cancer peritoneal metastasis (GCPM) have a poor prognosis and respond poorly to conventional treatments. Recently, immune checkpoint blockade (ICB) has demonstrated favourable efficacy in the treatment of GCPM. Stratification of best responders and elucidation of resistance mechanisms of ICB therapies are highly important and remain major clinical challenges. Design : We performed a [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, d'organoïdes de trompes de Fallope et d'une méthode basée sur la technonologie d'édition CRISPR, cette étude examine la biogenèse des ADNs extrachromosomiques, molécules présentes dans les cellules cancéreuses et responsables de l'amplification d'oncogènes

Disparate Pathways for Extrachromosomal DNA Biogenesis and Genomic DNA Repair

Rose, John C. ; Belk, Julia A. ; Wong, Ivy Tsz-Lo ; Luebeck, Jens ; Horn, Hudson T. ; Daniel, Bence ; Jones, Matthew G. ; Yost, Kathryn E. ; Hung, King L. ; Kolahi, Kevin S. ; Curtis, Ellis J. ; Kuo, Calvin J. ; Bafna, Vineet ; Mischel, Paul S. ; Chang, Howard Y.

Oncogene amplification on extrachromosomal DNA (ecDNA) is a pervasive driver event in cancer, yet our understanding of how ecDNA forms is limited. In this study, we couple a CRISPR-based method for ecDNA induction with extensive characterization of newly formed ecDNAs to examine their biogenesis. We find that DNA circularization is efficient, irrespective of 3D genome context, with the formation of 800 kb, 1 Mb, and 1.8 Mb ecDNAs reaching or exceeding 15%. We show nonhomologous end joining and [...]

Cet article passe en revue les connaissances récentes sur le rôle de la mutation JAK2 V617F dans les néoplasies myéloprolifératives

New advances in the role of JAK2 V617F mutation in myeloproliferative neoplasms

Zhang, Yongchao ; Zhao, Yue ; Liu, Yusi ; Zhang, Minyu ; Zhang, Jihong

The JAK2 V617F mutation is the most common driver gene in myeloproliferative neoplasm (MPN), which means that the JAK/STAT signaling pathway is persistently activated independent of cytokines, and plays an important part in the onset and development of MPN. The JAK inhibitors, although widely used in the clinical practice, are unable to eradicate MPN. Therefore, the unavoidable long-term treatment poses a serious burden for patients with MPN. It is established that the JAK2 V617F mutation, in [...]

A partir de l'analyse transcriptomique à l'échelle cellulaire de 10 échantillons de neuroblastomes olfactifs et d'un échantillon de muqueuse olfactive, cette étude met en évidence une hétérogénéité intratumorale et identifie des sous-types tumoraux

Single-cell transcriptomic landscape deciphers olfactory neuroblastoma subtypes and intra-tumoral heterogeneity

Yang, Jingyi ; Song, Xiaole ; Zhang, Huankang ; Liu, Quan ; Wei, Ruoyan ; Guo, Luo ; Yuan, Cuncun ; Chen, Fu ; Xue, Kai ; Lai, Yuting ; Wang, Li ; Shi, Junfeng ; Zhou, Chengle ; Wang, Juan ; Yu, Yingxuan ; Mei, Qibing ; Hu, Li ; Wang, Huan ; Zhang, Chen ; Zhang, Qianqian ; Li, Houyong ; Gu, Ye ; Zhao, Weidong ; Yu, Huapeng ; Wang, Jingjing ; Liu, Zhuofu ; Li, Han ; Zheng, Shixing ; Liu, Juan ; Yang, Lu ; Li, Wanpeng ; Xu, Rui ; Chen, Jiani ; Zhou, Yumin ; Cheng, Xiankui ; Yu, Yiqun ; Wang, Dehui ; Sun, Xicai ; Yu, Hongmeng

Olfactory neuroblastoma (ONB) is a rare malignancy known to originate from the olfactory epithelium. The complex tumor ecosystem of this pathology remains unclear. Here, we explored the cellular components within ten ONB tumors and one olfactory mucosa sample based on single-cell RNA profiles. We showed the intra-tumoral heterogeneity by identifying five unique expression programs among malignant epithelial cells. A distinct three-classification system (neural, basal, mesenchymal) for ONB was [...]

Menée à l'aide d'un modèle murin d'adénocarcinome canalaire du pancréas, d'échantillons de tissus pancréatiques d'origine humaine et d'une stratégie d'analyse protéomique multidimensionnelle, cette étude examine la signalisation entre les cellules cancéreuses et les cellules stromales

Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer

Huang, Peiwu ; Gao, Weina ; Fu, Changying ; Wang, Min ; Li, Yunguang ; Chu, Bizhu ; He, An ; Li, Yuan ; Deng, Xiaomei ; Zhang, Yehan ; Kong, Qian ; Yuan, Jingxiong ; Wang, Hebin ; Shi, Yu ; Gao, Dong ; Qin, Renyi ; Hunter, Tony ; Tian, Ruijun

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has an atypical, highly stromal tumour microenvironment (TME) that profoundly contributes to its poor prognosis1. Here, to better understand the intercellular signalling between cancer and stromal cells directly in PDAC tumours, we developed a multidimensional proteomic strategy called TMEPro. We applied TMEPro to profile the glycosylated secreted and plasma membrane proteome of 100 human pancreatic tissue samples to a great depth, define cell type [...]

Menée à l'aide de données clinicopathologiques portant sur des patients atteints d'un carcinome du poumon à petites cellules et menée à partir de l'analyse génomique et transcriptomique d'échantillons tumoraux, cette étude met en évidence le rôle du phénomène de chromothripsie dans le développement d'un sous-type rare de carcinome pulmonaire à petites cellules se caractérisant par l'absence d'inactivation concomitante de RB1 et de TP53, sa survenue chez les non-fumeurs ou fumeurs légers et ses liens histogénétiques avec les tumeurs carcinoïdes de bas grade

Chromothripsis-Mediated Small Cell Lung Carcinoma

Rekhtman, Natasha ; Tischfield, Sam E. ; Febres-Aldana, Christopher A. ; Lee, Jake June-Koo ; Chang, Jason C. ; Herzberg, Benjamin O. ; Selenica, Pier ; Woo, Hyung Jun ; Vanderbilt, Chad M. ; Yang, Soo-Ryum ; Xu, Fei ; Bowman, Anita S. ; da Silva, Edaise M. ; Noronha, Anne Marie ; Mandelker, Diana L. ; Mehine, Miika ; Mukherjee, Semanti ; Blanco-Heredia, Juan ; Orgera, John J. ; Nanjangud, Gouri J. ; Baine, Marina K. ; Aly, Rania G. ; Sauter, Jennifer L. ; Travis, William D. ; Savari, Omid ; Moreira, Andre L. ; Falcon, Christina J. ; Bodd, Francis M. ; Wilson, Christina E. ; Sienty, Jacklynn V. ; Manoj, Parvathy ; Sridhar, Harsha ; Wang, Lu ; Choudhury, Noura J. ; Offin, Michael ; Yu, Helena A. ; Quintanal-Villalonga, Álvaro ; Berger, Michael F. ; Ladanyi, Marc ; Donoghue, Mark T.A. ; Reis-Filho, Jorge S. ; Rudin, Charles M.

Small cell lung carcinoma (SCLC) is a highly aggressive malignancy that is typically associated with tobacco exposure and inactivation of RB1 and TP53 genes. Here, we performed detailed clinicopathologic, genomic, and transcriptomic profiling of an atypical subset of SCLC that lacked RB1 and TP53 co-inactivation and arose in never/light smokers. We found that most cases were associated with chromothripsis—massive, localized chromosome shattering—recurrently involving chromosome 11 or 12 and [...]

Menée à l'aide notamment d'organoïdes de cancer du côlon et de modèles murins, cette étude met en évidence les rôles opposés de deux acides biliaires dérivés du microbiome (l'acide 7-oxo-désoxycholique et l'acide isodésoxycholique) dans la tumorigenèse intestinale

The dichotomous roles of microbial-modified bile acids 7-oxo-DCA and isoDCA in intestinal tumorigenesis

Dong, Xingchen ; Sun, Fei ; Secaira-Morocho, Henry ; Hui, Alisa ; Wang, Ke ; Cai, Chunmiao ; Udgata, Shirsa ; Low, Brian ; Wei, Songlin ; Chen, Xinyi ; Qi, Ming ; Pasch, Cheri A. ; Xu, Wei ; Jiang, Jiaoyang ; Zhu, Qiyun ; Huan, Tao ; Deming, Dustin A. ; Fu, Ting

Colorectal cancer (CRC) stands as the third leading cause of cancer-linked mortality and second-most prevalent in the United States. Bile acids (BAs) could serve as either CRC promoters or inhibitors, depending on their differential interaction with the nuclear receptor Farnesoid X Receptor (FXR). Genetic factors, diet, and the gut microbiota are presumed to synchronize the BA-mediated tumorigenic effect. Our study reveals differential roles of two microbiome-derived, structurally related BAs, [...]

Menée à partir de 7 584 échantillons tumoraux couvrant 16 types de cancer puis validée sur 1 368 tumeurs, cette étude évalue la performance du modèle SEQUOIA, un algorithme d'apprentissage automatique utilisant des données d'images de lames histologiques, pour prédire les variations génétiques des cancers mammaires et identifier les tumeurs présentant un risque de récidive

Digital profiling of gene expression from histology images with linearized attention

Pizurica, Marija ; Zheng, Yuanning ; Carrillo-Perez, Francisco ; Noor, Humaira ; Yao, Wei ; Wohlfart, Christian ; Vladimirova, Antoaneta ; Marchal, Kathleen ; Gevaert, Olivier

Cancer is a heterogeneous disease requiring costly genetic profiling for better understanding and management. Recent advances in deep learning have enabled cost-effective predictions of genetic alterations from whole slide images (WSIs). While transformers have driven significant progress in non-medical domains, their application to WSIs lags behind due to high model complexity and limited dataset sizes. Here, we introduce SEQUOIA, a linearized transformer model that predicts cancer [...]

Menée à partir d'échantillons de ganglions lymphatiques prélevés sur des patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la cavité buccale, cette étude identifie les phénotypes des neutrophiles qui circulent dans les ganglions lymphatiques drainant ou non la tumeur puis analyse la corrélation entre ces phénotypes et le pronostic

Phenotypical differences of neutrophils patrolling tumour-draining lymph nodes in head and neck cancer

Ekstedt, Sandra ; Piersiala, Krzysztof ; Kolev, Aeneas ; Farrajota Neves da Silva, Pedro ; Margolin, Gregori ; Kumlien Georén, Susanna ; Cardell, Lars-Olaf

Background : The complexity and heterogeneity of neutrophils are recognized, especially their roles in modulating inflammation and cancer immune responses. The detailed functions of neutrophils in human tumour-draining lymph nodes (TDLNs), specifically in the context of head and neck cancer, remain inadequately characterized. Aim : This study aims to delineate the phenotypic diversity of neutrophils in TDLNs, non-tumour-draining lymph nodes (nTDLNs) from patients with oral squamous cell [...]