Menée à l'aide de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation péritumorale des coactivateurs transcriptionnels YAP et TAZ de la voie de signalisation Hippo supprime les cellules hépatiques cancéreuses

Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice

Moya, Iván M. ; Castaldo, Stéphanie A. ; Van den Mooter, Laura ; Soheily, Soheil ; Sansores-Garcia, Leticia ; Jacobs, Jelle ; Mannaerts, Inge ; Xie, Jun ; Verboven, Elisabeth ; Hillen, Hanne ; Algueró-Nadal, Ana ; Karaman, Ruchan ; Van Haele, Matthias ; Kowalczyk, Weronika ; De Waegeneer, Maxime ; Verhulst, Stefaan ; Karras, Panagiotis ; van Huffel, Leen ; Zender, Lars ; Marine, Jean-Christophe ; Roskams, Tania ; Johnson, Randy ; Aerts, Stein ; van Grunsven, Leo A. ; Halder, Georg

The Hippo signaling pathway has been implicated in tumor growth, sparking interest in the pathway as a potential therapeutic target. In a study of liver cancer in genetically manipulated mice, Moya et al. discovered that the role of this pathway in tumorigenesis is more complex than previously appreciated. They confirmed that activation of the Hippo pathway within tumor cells drives tumor growth; however, they also found that activation of the pathway in adjacent healthy cells has the opposite [...]

Menée in vitro, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la voie de signalisation des protéines WNT et le facteur de transcription AHCTF1 favorisent l'expression de l'oncogène MYC via une région amplificatrice de l'ADN

WNT signaling and AHCTF1 promote oncogenic MYC expression through super-enhancer-mediated gene gating

Scholz, Barbara A. ; Sumida, Noriyuki ; de Lima, Carolina Diettrich Mallet ; Chachoua, Ilyas ; Martino, Mirco ; Tzelepis, Ilias ; Nikoshkov, Andrej ; Zhao, Honglei ; Mehmood, Rashid ; Sifakis, Emmanouil G. ; Bhartiya, Deeksha ; Göndör, Anita ; Ohlsson, Rolf

WNT signaling activates MYC expression in cancer cells. Here we report that this involves an oncogenic super-enhancer-mediated tethering of active MYC alleles to nuclear pores to increase transcript export rates. As the decay of MYC transcripts is more rapid in the nucleus than in the cytoplasm, the oncogenic super-enhancer-facilitated export of nuclear MYC transcripts expedites their escape from the nuclear degradation system in colon cancer cells. The net sum of this process, as supported by [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins, cette étude démontre que les cellules de l'épithélium des trompes de Fallope et de la surface des ovaires peuvent être à l'origine d'un carcinome séreux ovarien de haut grade

Both fallopian tube and ovarian surface epithelium are cells-of-origin for high-grade serous ovarian carcinoma

Zhang, Shuang ; Dolgalev, Igor ; Zhang, Tao ; Ran, Hao ; Levine, Douglas A. ; Neel, Benjamin G.

The cell-of-origin of high grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) remains controversial, with fallopian tube epithelium (FTE) and ovarian surface epithelium (OSE) both considered candidates. Here, by using genetically engineered mouse models and organoids, we assessed the tumor-forming properties of FTE and OSE harboring the same oncogenic abnormalities. Combined RB family inactivation and Tp53 mutation in Pax8 + FTE caused Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC), which metastasized [...]

Menée à partir de l'analyse immunohistochimique d'échantillons tumoraux et d'échantillons sains adjacents prélevés sur des patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires et menée à l'aide de lignées cellulaires, cette étude analyse le rôle de la lipocaline 2, une protéine transporteuse de fer, dans le développement tumoral

The iron load of lipocalin-2 (LCN-2) defines its pro-tumour function in clear-cell renal cell carcinoma

Rehwald, Claudia ; Schnetz, Matthias ; Urbschat, Anja ; Mertens, Christina ; Meier, Julia K. ; Bauer, Rebekka ; Baer, Patrick ; Winslow, Sofia ; Roos, Frederik C. ; Zwicker, Klaus ; Huard, Arnaud ; Weigert, Andreas ; Brüne, Bernhard ; Jung, Michaela

Background : We aimed at clarifying the role of lipocalin-2 (LCN-2) in clear-cell renal cell carcinoma (ccRCC). Since LCN-2 was recently identified as a novel iron transporter, we explored its iron load as a decisive factor in conferring its biological function. Methods : LCN-2 expression was analysed at the mRNA and protein level by using immunohistochemistry, RNAscope® and qRT-PCR in patients diagnosed with clear-cell renal cell carcinoma compared with adjacent healthy tissue. We measured [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique de plus de 65 000 cellules issues du pont cérébral et du cerveau antérieur au stade embryonnaire, cette étude démontre que des déficiences au niveau de la différenciation des cellules progénétrices neuronales sont à l'origine de cancers du cerveau chez l'enfant

Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors

Jessa, Selin ; Blanchet-Cohen, Alexis ; Krug, Brian ; Vladoiu, Maria ; Coutelier, Marie ; Faury, Damien ; Poreau, Brice ; De Jay, Nicolas ; Hébert, Steven ; Monlong, Jean ; Farmer, W. Todd ; Donovan, Laura K. ; Hu, Yixing ; McConechy, Melissa K. ; Cavalli, Florence M. G. ; Mikael, Leonie G. ; Ellezam, Benjamin ; Richer, Maxime ; Allaire, Andréa ; Weil, Alexander G. ; Atkinson, Jeffrey ; Farmer, Jean-Pierre ; Dudley, Roy W. R. ; Larouche, Valérie ; Crevier, Louis ; Albrecht, Steffen ; Filbin, Mariella G. ; Sartelet, Hervé ; Lutz, Pierre-Eric ; Nagy, Corina ; Turecki, Gustavo ; Costantino, Santiago ; Dirks, Peter B. ; Murai, Keith K. ; Bourque, Guillaume ; Ragoussis, Jiannis ; Garzia, Livia ; Taylor, Michael D. ; Jabado, Nada ; Kleinman, Claudia L.

Childhood brain tumors have suspected prenatal origins. To identify vulnerable developmental states, we generated a single-cell transcriptome atlas of >65,000 cells from embryonal pons and forebrain, two major tumor locations. We derived signatures for 191 distinct cell populations and defined the regional cellular diversity and differentiation dynamics. Projection of bulk tumor transcriptomes onto this dataset shows that WNT medulloblastomas match the rhombic lip-derived mossy fiber neuronal [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer hépatique, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le microARN 149* supprime la progression tumorale en réduisant l'expression de la protéine TRADD

miRNA-149* suppresses liver cancer progression by down-regulating TRADD protein expression

Feng, Qingqing ; Zhang, Hongli ; Nie, Xiaobo ; Li, Yuanqiang ; Chen, Wei-Dong ; Wang, Yan-Dong

Liver cancer is the third leading cause of cancer-related death worldwide. Here we show that microRNA-149* (miR-149*) serves as a novel tumor suppressor for liver tumorigenesis. Mice with genetic deletion of miR-149* (miR-149*-/- mice), which caused loss of both miR-149 and miR-149*, were considerably more susceptible to acute liver injury and hepatic carcinogenesis induced by diethylnitrosamine than wild-type mice, accompanied by increased compensatory proliferation and up-regulated gene [...]

Menée à l'aide de données génomiques du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur 33 types de cancers et menée à l'aide d'une simulation de mutations au niveau des gènes du système HLA codant pour le peptide de liaison du complexe majeur d'histocompatibilité CMH I, cette étude met en évidence, dans la plupart des tumeurs non traitées, l'absence de signaux détectables révélant un appauvrissement des néoantigènes

Lack of detectable neoantigen depletion signals in the untreated cancer genome

Van den Eynden, Jimmy ; Jiménez-Sánchez, Alejandro ; Miller, Martin L. ; Larsson, Erik

Somatic mutations can result in the formation of neoantigens, immunogenic peptides that are presented on the tumor cell surface by HLA molecules. These mutations are expected to be under negative selection pressure, but the extent of the resulting neoantigen depletion remains unclear. On the basis of HLA affinity predictions, we annotated the human genome for its translatability to HLA binding peptides and screened for reduced single nucleotide substitution rates in large genomic data sets from [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la prostaglandine E2, en réduisant l'expression de la protéine p53 via l'augmentation de l'expression du microARN MIR675-5p, favorise le développement de métastases

Prostaglandin E2 Induces MIR675-5p to Promote Colorectal Tumor Metastasis via Modulation of p53 Expression

Cen, Bo ; Lang, Jessica D. ; Du, Yuchen ; Wei, Jie ; Xiong, Ying ; Bradley, Norma ; Wang, Dingzhi ; DuBois, Raymond N.

Background & Aims : Prostaglandin E2 (PGE2) promotes colorectal tumor formation and progression by unknown mechanisms. We sought to identify microRNAs (miRNAs) might mediate the effects of PGE2 on colorectal cancer (CRC) development. Methods : We incubated LS174T colorectal cancer cells with PGE2 or without (control) and used miRNA-seq technology to compare expression patterns of miRNAs. We knocked down levels of specific miRNAs or proteins in cells using small interfering RNAs or genome [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la fructose-1,6-bisphosphatase 2 inhibe la progression d'un sarcome en limitant la biogenèse mitochondriale

Fructose-1,6-Bisphosphatase 2 Inhibits Sarcoma Progression by Restraining Mitochondrial Biogenesis

Huangyang, Peiwei ; Li, Fuming ; Lee, Pearl ; Nissim, Itzhak ; Weljie, Aalim M. ; Mancuso, Anthony ; Li, Bo ; Keith, Brian ; Yoon, Sam S. ; Celeste Simon, M.

The remarkable cellular and genetic heterogeneity of soft tissue sarcomas (STSs) limits the clinical benefit of targeted therapies. Here, we show that expression of the gluconeogenic isozyme fructose-1,6-bisphosphatase 2 (FBP2) is silenced in a broad spectrum of sarcoma subtypes, revealing an apparent common metabolic feature shared by diverse STSs. Enforced FBP2 expression inhibits sarcoma cell and tumor growth through two distinct mechanisms. First, cytosolic FBP2 antagonizes elevated [...]

Menée sur des lignées cellulaires de rhabdomyosarcome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'hyperacétylation des histones perturbe l'architecture du complexe de régulation formé par des facteurs de transcription

Histone hyperacetylation disrupts core gene regulatory architecture in rhabdomyosarcoma

Gryder, Berkley E. ; Pomella, Silvia ; Sayers, Carly ; Wu, Xiaoli S. ; Song, Young ; Chiarella, Anna M. ; Bagchi, Sukriti ; Chou, Hsien-Chao ; Sinniah, Ranu S. ; Walton, Ashley ; Wen, Xinyu ; Rota, Rossella ; Hathaway, Nathaniel A. ; Zhao, Keji ; Chen, Jiji ; Vakoc, Christopher R. ; Shern, Jack F. ; Stanton, Benjamin Z. ; Khan, Javed

Core regulatory transcription factors (CR TFs) orchestrate the placement of super-enhancers (SEs) to activate transcription of cell-identity specifying gene networks, and are critical in promoting cancer. Here, we define the core regulatory circuitry of rhabdomyosarcoma and identify critical CR TF dependencies. These CR TFs build SEs that have the highest levels of histone acetylation, yet paradoxically the same SEs also harbor the greatest amounts of histone deacetylases. We find that [...]