A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur plusieurs cohortes de patients atteints d'un adénocarcinome colorectal ou d'un carcinome de l'endomètre, cette étude identifie la présence fréquente de mutations somatiques du gène RNF43

RNF43 is frequently mutated in colorectal and endometrial cancers

Giannakis, Marios ; Hodis, Eran ; Jasmine Mu, Xinmeng ; Yamauchi, Mai ; Rosenbluh, Joseph ; Cibulskis, Kristian ; Saksena, Gordon ; Lawrence, Michael S. ; Qian, Zhi Rong ; Nishihara, Reiko ; Allen, Eliezer M. Van ; Hahn, William C. ; Gabriel, Stacey B. ; Lander, Eric S. ; Getz, Gad ; Ogino, Shuji ; Fuchs, Charles S. ; Garraway, Levi A.

We report somatic mutations of RNF43 in over 18% of colorectal adenocarcinomas and endometrial carcinomas. RNF43 encodes an E3 ubiquitin ligase that negatively regulates Wnt signaling. Truncating mutations of RNF43 are more prevalent in microsatellite-unstable tumors and show mutual exclusivity with inactivating APC mutations in colorectal adenocarcinomas. These results indicate that RNF43 is one of the most commonly mutated genes in colorectal and endometrial cancers.

Menée à l'aide d'échantillons prélevés sur 15 patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique atypique, puis sur 515 autres patients, cette étude identifie la présence de mutations du gène ETNK1

Recurrent ETNK1 mutations in atypical chronic myeloid leukemia

Gambacorti-Passerini, Carlo B. ; Donadoni, Carla ; Parmiani, Andrea ; Pirola, Alessandra ; Redaelli, Sara ; Signore, Giovanni ; Piazza, Vincenzo ; Malcovati, Luca ; Fontana, Diletta ; Spinelli, Roberta ; Magistroni, Vera ; Gaipa, Giuseppe ; Peronaci, Marco ; Morotti, Alessandro ; Panuzzo, Cristina ; Saglio, Giuseppe ; Usala, Emilio ; Kim, Dong-Wook ; Rea, Delphine ; Zervakis, Konstantinos ; Viniou, Nora ; Symeonidis, Argiris ; Becker, Heiko ; Boultwood, Jacqueline ; Campiotti, Leonardo ; Carrabba, Matteo ; Elli, Elena ; Bignell, Graham R. ; Papaemmanuil, Elli ; Campbell, Peter J. ; Cazzola, Mario ; Piazza, Rocco

Despite the recent identification of recurrent SETBP1 mutations in Atypical Chronic Myeloid Leukemia (aCML), a complete description of the somatic lesions responsible for the onset of this disorder is still lacking. To find additional somatic abnormalities in aCML, we performed whole-exome sequencing on 15 aCML cases. In 2 cases (13.3%) we identified somatic missense mutations in the ETNK1 gene. Targeted resequencing on 515 hematological clonal disorders revealed the presence of ETNK1 variants [...]

A partir de données portant sur des échantillons tumoraux prélevés sur 6 024 patients atteints d'un adénocarcinome du poumon, cette étude identifie, chez environ 1% des patients, la présence de mutations du gène MEK1, en association avec le tabagisme

MAP2K1 (MEK1) mutations define a distinct subset of lung adenocarcinoma associated with smoking

Arcila, Maria E. ; Drilon, Alexander ; Sylvester, Brooke E. ; Lovly, Christine M. ; Borsu, Laetitia ; Reva, Boris ; Kris, Mark G. ; Solit, David B. ; Ladanyi, Marc

Background: Genetic alterations affecting the MAPK/ERK pathway are common in lung adenocarcinoma (LAD). Early steps of the signaling pathway are most often affected with EGFR, KRAS and BRAF mutations encompassing over 70% of all alterations. Somatic mutations in MEK1, located downstream of BRAF, are rare and remain poorly defined as a distinct molecular subset. Methods: Tumors harboring MEK1 mutations were identified through targeted screening of a large LAD cohort concurrently interrogated for [...]

Menée sur 496 échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un carcinome papillaire de la thyroïde, cette étude identifie un ensemble d'anomalies génomiques susceptibles de servir de base à une nouvelle définition de sous-types de la maladie

Integrated Genomic Characterization of Papillary Thyroid Carcinoma

Agrawal, Nishant ; Akbani, Rehan ; Aksoy, B.  Arman ; Ally, Adrian ; Arachchi, Harindra ; Asa, Sylvia L ; Auman, J.  Todd ; Balasundaram, Miruna ; Balu, Saianand ; Baylin, Stephen B ; Behera, Madhusmita ; Bernard, Brady ; Beroukhim, Rameen ; Bishop, Justin A ; Black, Aaron D ; Bodenheimer, Tom ; Boice, Lori ; Bootwalla, Moiz S ; Bowen, Jay ; Bowlby, Reanne ; Bristow, Christopher A ; Brookens, Robin ; Brooks, Denise ; Bryant, Robert ; Buda, Elizabeth ; Butterfield, Yaron S N. ; Carling, Tobias ; Carlsen, Rebecca ; Carter, Scott L ; Carty, Sally E ; Chan, Timothy A ; Chen, Amy Y ; Cherniack, Andrew D ; Cheung, Dorothy ; Chin, Lynda ; Cho, Juok ; Chu, Andy ; Chuah, Eric ; Cibulskis, Kristian ; Ciriello, Giovanni ; Clarke, Amanda ; Clayman, Gary L ; Cope, Leslie ; Copland, John A ; Covington, Kyle ; Danilova, Ludmila ; Davidsen, Tanja ; Demchok, John A ; DiCara, Daniel ; Dhalla, Noreen ; Dhir, Rajiv ; Dookran, Sheliann S ; Dresdner, Gideon ; Eldridge, Jonathan ; Eley, Greg ; El-Naggar, Adel K ; Eng, Stephanie ; Fagin, James A ; Fennell, Timothy ; Ferris, Robert L ; Fisher, Sheila ; Frazer, Scott ; Frick, Jessica ; Gabriel, Stacey B ; Ganly, Ian ; Gao, JianJiong ; Garraway, Levi A ; Gastier-Foster, Julie M ; Getz, Gad ; Gehlenborg, Nils ; Ghossein, Ronald ; Gibbs, Richard A ; Giordano, Thomas J ; Gomez-Hernandez, Karen ; Grimsby, Jonna ; Gross, Benjamin ; Guin, Ranabir ; Hadjipanayis, Angela ; Harper, Hollie A ; Hayes, D.  Neil ; Heiman, David I ; Herman, James G ; Hoadley, Katherine A ; Hofree, Matan ; Holt, Robert A ; Hoyle, Alan P ; Huang, Franklin W ; Huang, Mei ; Hutter, Carolyn M ; Ideker, Trey ; Iype, Lisa ; Jacobsen, Anders ; Jefferys, Stuart R ; Jones, Corbin D ; Jones, Steven J M. ; Kasaian, Katayoon ; Kebebew, Electron ; Khuri, Fadlo R ; Kim, Jaegil ; Kramer, Roger ; Kreisberg, Richard ; Kucherlapati, Raju ; Kwiatkowski, David J ; Ladanyi, Marc ; Lai, Phillip H ; Laird, Peter W ; Lander, Eric ; Lawrence, Michael S ; Lee, Darlene ; Lee, Eunjung ; Lee, Semin ; Lee, William ; Leraas, Kristen M ; Lichtenberg, Tara M ; Lichtenstein, Lee ; Lin, Pei ; Ling, Shiyun ; Liu, Jinze ; Liu, Wenbin ; Liu, Yingchun ; LiVolsi, Virginia A ; Lu, Yiling ; Ma, Yussanne ; Mahadeshwar, Harshad S ; Marra, Marco A ; Mayo, Michael ; McFadden, David G ; Meng, Shaowu ; Meyerson, Matthew ; Mieczkowski, Piotr A ; Miller, Michael ; Mills, Gordon ; Moore, Richard A ; Mose, Lisle E ; Mungall, Andrew J ; Murray, Bradley A ; Nikiforov, Yuri E ; Noble, Michael S ; Ojesina, Akinyemi I ; Owonikoko, Taofeek K ; Ozenberger, Bradley A ; Pantazi, Angeliki ; Parfenov, Michael ; Park, Peter J ; Parker, Joel S ; Paull, Evan O ; Pedamallu, Chandra Sekhar ; Perou, Charles M ; Prins, Jan F ; Protopopov, Alexei ; Ramalingam, Suresh S ; Ramirez, Nilsa C ; Ramirez, Ricardo ; Raphael, Benjamin J ; Rathmell, W.  Kimryn ; Ren, Xiaojia ; Reynolds, Sheila M ; Rheinbay, Esther ; Ringel, Matthew D ; Rivera, Michael ; Roach, Jeffrey ; Robertson, A.  Gordon ; Rosenberg, Mara W ; Rosenthal, Matthew ; Sadeghi, Sara ; Saksena, Gordon ; Sander, Chris ; Santoso, Netty ; Schein, Jacqueline E ; Schultz, Nikolaus ; Schumacher, Steven E ; Seethala, Raja R ; Seidman, Jonathan ; Senbabaoglu, Yasin ; Seth, Sahil ; Sharpe, Samantha ; Shaw, Kenna R  Mills ; Shen, John P ; Shen, Ronglai ; Sherman, Steven ; Sheth, Margi ; Shi, Yan ; Shmulevich, Ilya ; Sica, Gabriel L ; Simons, Janae V ; Sinha, Rileen ; Sipahimalani, Payal ; Smallridge, Robert C ; Sofia, Heidi J ; Soloway, Matthew G ; Song, Xingzhi ; Sougnez, Carrie ; Stewart, Chip ; Stojanov, Petar ; Stuart, Joshua M ; Sumer, S.  Onur ; Sun, Yichao ; Tabak, Barbara ; Tam, Angela ; Tan, Donghui ; Tang, Jiabin ; Tarnuzzer, Roy ; Taylor, Barry S ; Thiessen, Nina ; Thorne, Leigh ; Thorsson, Vésteinn ; Tuttle, R.  Michael ; Umbricht, Christopher B ; Van Den Berg, David J ; Vandin, Fabio ; Veluvolu, Umadevi ; Verhaak, Roel G W. ; Vinco, Michelle ; Voet, Doug ; Walter, Vonn ; Wang, Zhining ; Waring, Scot ; Weinberger, Paul M ; Weinhold, Nils ; Weinstein, John N ; Weisenberger, Daniel J ; Wheeler, David ; Wilkerson, Matthew D ; Wilson, Jocelyn ; Williams, Michelle ; Winer, Daniel A ; Wise, Lisa ; Wu, Junyuan ; Xi, Liu ; Xu, Andrew W ; Yang, Liming ; Yang, Lixing ; Zack, Travis I ; Zeiger, Martha A ; Zeng, Dong ; Zenklusen, Jean Claude ; Zhao, Ni ; Zhang, Hailei ; Zhang, Jianhua ; Zhang, Jiashan  ; Zhang, Wei ; Zmuda, Erik ; Zou, Lihua

Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common type of thyroid cancer. Here, we describe the genomic landscape of 496 PTCs. We observed a low frequency of somatic alterations (relative to other carcinomas) and extended the set of known PTC driver alterations to include EIF1AX, PPM1D, and CHEK2 and diverse gene fusions. These discoveries reduced the fraction of PTC cases with unknown oncogenic driver from 25% to 3.5%. Combined analyses of genomic variants, gene expression, and methylation [...]

A partir d'échantillons tumoraux prélevés sur 37 patients atteints d'un carcinome des canaux excréteurs des glandes salivaires, cette étude identifie notamment la présence de mutations des gènes PI3KCA et/ou ERBB2

High-throughput profiling identifies clinically actionable mutations in salivary duct carcinoma

Ku, Bo ; Jung, Hyun ; Sun, Jong-Mu ; Ko, Young ; Jeong, Han-Sin ; Son, Young-Ik ; Baek, Chung-Hwan ; Park, Keunchil ; Ahn, Myung-Ju

Background : Salivary duct carcinoma (SDC) is a highly aggressive subtype of salivary gland cancers and there is no established standard therapy for this disease. Thus, development of molecular markers for SDC will be important to guide the diagnosis and therapy of this aggressive tumor. Methods : We performed next-generation sequencing using the Ion Torrent AmpliSeq cancer panel, which explores the mutational status of hotspot regions in 50 cancer-associated genes, and we analyzed copy number [...]

Menée in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en régulant l'expression du gène Notch1, la cycline C exerce une fonction de suppresseur de tumeurs dans la leucémie lymphoblastique aiguë T

Cyclin C is a haploinsufficient tumour suppressor

Li, Na ; Fassl, Anne ; Chick, Joel ; Inuzuka, Hiroyuki ; Li, Xiaoyu ; Mansour, Marc R. ; Liu, Lijun ; Wang, Haizhen ; King, Bryan ; Shaik, Shavali ; Gutierrez, Alejandro ; Ordureau, Alban ; Otto, Tobias ; Kreslavsky, Taras ; Baitsch, Lukas ; Bury, Leah ; Meyer, Clifford A. ; Ke, Nan ; Mulry, Kristin A. ; Kluk, Michael J. ; Roy, Moni ; Kim, Sunkyu ; Zhang, Xiaowu ; Geng, Yan ; Zagozdzon, Agnieszka ; Jenkinson, Sarah ; Gale, Rosemary E. ; Linch, David C. ; Zhao, Jean J. ; Mullighan, Charles G. ; Harper, J. Wade ; Aster, Jon C. ; Aifantis, Iannis ; von Boehmer, Harald ; Gygi, Steven P. ; Wei, Wenyi ; Look, A. Thomas ; Sicinski, Piotr

Cyclin C was cloned as a growth-promoting G1 cyclin, and was also shown to regulate gene transcription. Here we report that in vivo cyclin C acts as a haploinsufficient tumour suppressor, by controlling Notch1 oncogene levels. Cyclin C activates an ‘orphan’ CDK19 kinase, as well as CDK8 and CDK3. These cyclin-C–CDK complexes phosphorylate the Notch1 intracellular domain (ICN1) and promote ICN1 degradation. Genetic ablation of cyclin C blocks ICN1 phosphorylation in vivo, thereby elevating ICN1 [...]

Menée in vitro, in vivo et à l'aide d'échantillons tumoraux prélevés sur des patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels, en activant la signalisation mTORC1, la protéine Rab1A joue un rôle oncogénique

Rab1A Is an mTORC1 Activator and a Colorectal Oncogene

Thomas, Janice D ; Zhang, Yan-Jie ; Wei, Yue-Hua ; Cho, Jun-Hung ; Morris, Laura E ; Wang, Hui-Yun ; Zheng, X. F.  Steven

Amino acid (AA) is a potent mitogen that controls growth and metabolism. Here we describe the identification of Rab1 as a conserved regulator of AA signaling to mTORC1. AA stimulates Rab1A GTP binding and interaction with mTORC1 and Rheb-mTORC1 interaction in the Golgi. Rab1A overexpression promotes mTORC1 signaling and oncogenic growth in an AA- and mTORC1-dependent manner. Conversely, Rab1A knockdown selectively attenuates oncogenic growth of Rab1-overexpressing cancer cells. Moreover, Rab1A [...]

Menée in vitro et à partir d'échantillons sériques prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels des exosomes associés à des cellules de cancer du sein sont susceptibles d'induire la transformation maligne de cellules épithéliales

Cancer Exosomes Perform Cell-Independent MicroRNA Biogenesis and Promote Tumorigenesis

Melo, Sonia A ; Sugimoto, Hikaru ; O’Connell, Joyce T ; Kato, Noritoshi ; Villanueva, Alberto ; Vidal, August ; Qiu, Le ; Vitkin, Edward ; Perelman, Lev T ; Melo, Carlos A ; Lucci, Anthony ; Ivan, Cristina ; Calin, George A ; Kalluri, Raghu

Exosomes are secreted by all cell types and contain proteins and nucleic acids. Here, we report that breast cancer associated exosomes contain microRNAs (miRNAs) associated with the RISC-Loading Complex (RLC) and display cell-independent capacity to process precursor microRNAs (pre-miRNAs) into mature miRNAs. Pre-miRNAs, along with Dicer, AGO2, and TRBP, are present in exosomes of cancer cells. CD43 mediates the accumulation of Dicer specifically in cancer exosomes. Cancer exosomes mediate an [...]

Menée in vitro et in vivo, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels l'un des ligands du gène Notch, Jagged2, favorise le processus métastatique d'un adénocarcinome canalaire du pancréas

The Notch ligand Jagged2 promotes pancreatic cancer metastasis independent of Notch signaling activation

Hu, Yufeng ; Su, Hexiu ; Li, Xu ; Guo, Guoli ; Cheng, Ling ; Qin, Renyi ; Qing, Guoliang ; Liu, Hudan

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive and lethal disease with a high rate of metastasis. Numerous signaling events have been implicated in the molecular pathogenesis of this neoplasm. Aberrantly high expression of Jagged2, one of the Notch ligands, often occurs in human PDAC. However, what role Jagged2 plays in the disease development and whether Jagged2 executes its function through activating Notch signaling remain to be determined. We report here that Jagged2 plays a [...]

Menée à l'aide de modèles murins de cancer du sein, cette étude met en évidence des mécanismes par lesquels un micro-ARN (miR-138) favorise la disparition de micrométastases pulmonaires

Acquired differentiation and loss of malignancy of spontaneous pulmonary metastases in human-in-mouse breast cancer models

Bockhorn, Jessica ; Prat, Aleix ; Chang, Ya-Fang ; Liu, Xia ; Huang, Simo ; Shang, Meng ; Nwachukwu, Chika ; Gomez-Vega, Maria ; Harrell, J. Chuck ; Olopade, Olufunmilayo I. ; Perou, Charles M. ; Liu, Huiping

Patient-derived human-in-mouse breast tumor xenograft models with spontaneous lung metastases have emerged as powerful, representative systems of cancer metastasis. To evaluate the malignancy of lung micro-metastases, we implanted pulmonary metastatic cells into mouse mammary fat pads. Compared to the parental breast tumors, the lung met-derived mammary tumors showed a slower growth rate and a reduced metastatic potential with a more differentiated epithelial status. Combined microRNA and gene [...]