Menée à l'aide de modèles murins de tumeurs, d'organoïdes intestinaux et d'échantillons tumoraux provenant de patients atteints d'un cancer colorectal, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'activation du récepteur hépatique X dans les cellules épithéliales intestinales favorise la régénération tissulaire et limite la tumorigenèse

Liver X receptor unlinks intestinal regeneration and tumorigenesis

Das, Srustidhar ; Parigi, S. Martina ; Luo, Xinxin ; Fransson, Jennifer ; Kern, Bianca C. ; Okhovat, Ali ; Diaz, Oscar E. ; Sorini, Chiara ; Czarnewski, Paulo ; Webb, Anna T. ; Morales, Rodrigo A. ; Lebon, Sacha ; Monasterio, Gustavo ; Castillo, Francisca ; Tripathi, Kumar P. ; He, Ning ; Pelczar, Penelope ; Schaltenberg, Nicola ; De la Fuente, Marjorie ; Lopez-Köstner, Francisco ; Nylén, Susanne ; Larsen, Hjalte List ; Kuiper, Raoul ; Antonson, Per ; Hermoso, Marcela A. ; Huber, Samuel ; Biton, Moshe ; Scharaw, Sandra ; Gustafsson, Jan-Åke ; Katajisto, Pekka ; Villablanca, Eduardo J.

Uncontrolled regeneration leads to neoplastic transformation1–3. The intestinal epithelium requires precise regulation during continuous homeostatic and damage-induced tissue renewal to prevent neoplastic transformation, suggesting that pathways unlinking tumour growth from regenerative processes must exist. Here, by mining RNA-sequencing datasets from two intestinal damage models4,5 and using pharmacological, transcriptomics and genetic tools, we identified liver X receptor (LXR) pathway [...]

Menée à partir de l'analyse transcriptomique de différentes régions du microenvironnement de tumeurs gastriques et menée à l'aide de modèles murins syngéniques, cette étude met en évidence le rôle des interactions entre les fibroblastes CCL2+ et les macrophages avec STAT3 activé dans le développement d'un microenvironnement immunosuppresseur

Spatial dissection of tumour microenvironments in gastric cancers reveals the immunosuppressive crosstalk between CCL2+ fibroblasts and STAT3-activated macrophages

Lee, Sung Hak ; Lee, Dagyeong ; Choi, Junyong ; Oh, Hye Jeong ; Ham, In-Hye ; Ryu, Daeun ; Lee, Seo-Yeong ; Han, Dong-Jin ; Kim, Sunmin ; Moon, Youngbeen ; Song, In-Hye ; Song, Kyo Young ; Lee, Hyeseong ; Lee, Seungho ; Hur, Hoon ; Kim, Tae-Min

Background : A spatially resolved, niche-level analysis of tumour microenvironments (TME) can provide insights into cellular interactions and their functional impacts in gastric cancers (GC). Objective : Our goal was to translate the spatial organisation of GC ecosystems into a functional landscape of cellular interactions involving malignant, stromal and immune cells. Design : We performed spatial transcriptomics on nine primary GC samples using the Visium platform to delineate the [...]

Menée à l'aide notamment de lignées cellulaires de tumeurs neuroendocrines à petites cellules du poumon ou de la prostate, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le co-activateur transcriptionnel PGC-1 alpha favorise la progression de la tumeur vers un sous-type exprimant ASCL1 et présentant une forte activité mitochondriale

PGC-1α drives small cell neuroendocrine cancer progression toward an ASCL1-expressing subtype with increased mitochondrial capacity

Varuzhanyan, Grigor ; Chen, Chia-Chun ; Freeland, Jack ; He, Tian ; Tran, Wendy ; Song, Kai ; Wang, Liang ; Cheng, Donghui ; Xu, Shili ; Dibernardo, Gabriella A. ; Esedebe, Favour N. ; Bhatia, Vipul ; Han, Mingqi ; Abt, Evan R. ; Park, Jung Wook ; Memarzadeh, Sanaz ; Shackelford, David B. ; Lee, John K. ; Graeber, Thomas G. ; Shirihai, Orian S. ; Witte, Owen N.

Our study provides functional evidence that metabolic reprogramming can directly impact cancer phenotypes and establishes proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α)-induced mitochondrial metabolism as a driver of small cell neuroendocrine cancer (SCNC) progression and lineage determination. These mechanistic insights reveal common metabolic vulnerabilities across SCNCs originating from multiple tissues, opening additional avenues for pan-SCN cancer therapeutic [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et de données du projet "The Cancer Genome Atlas" portant sur des patients atteints d'un mélanome, cette étude met en évidence des régulateurs de l'échappement immunitaire

Temporal genomic analysis of homogeneous tumor models reveals key regulators of immune evasion in melanoma

Cohen Shvefel, Sapir ; Pai, Joy A. ; Cao, Yingying ; Pal, Lipika R. ; Bartok, Osnat ; Levy, Ronen ; Zemanek, Marie J. ; Weller, Chen ; Herzog, Ella ; Yao, Winnie ; Hiam-Galvez, Kamir J. ; Cheng, Kuoyuan ; Yin, Yajie ; Du, Peter P. ; Raposo, Colin J. ; Gumpert, Nofar ; Welti, Michele ; Martínez Gómez, Julia M. ; Sella, Federica ; Yakubovich, Elizabeta ; Orr, Irit ; Ben-Dor, Shifra ; Oren, Roni ; Fellus-Alyagor, Liat ; Golani, Ofra ; Brenner, Ori Jacob. ; Salame, Tomer M. ; Zerbib, Mirie ; Goliand, Inna ; Ranmar, Dean ; Savchenko, Ilya ; Ketrarou, Nadav ; Schaffer, Alejandro A. ; Dahan, Rony ; Levesque, Mitchell P. ; Ruppin, Eytan ; Satpathy, Ansuman T. ; Samuels, Yardena

Low intra-tumor heterogeneity (ITH) correlates with increased patient survival and immunotherapy response. However, even highly homogeneous tumors are variably aggressive, and the immunological factors impacting aggressiveness remain understudied. Here, we analyzed the mechanisms underlying immune escape in murine tumors with low ITH. We used immunophenotyping and single-cell RNA sequencing to compare the temporal growth of in-vivo transplanted, genetically similar rejected vs. non-rejected [...]

Menée à l'aide de cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse humaine et d'organoïdes d'adénocarcinomes canalaires du pancréas issus de patients, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la sous-unité alpha du récepteur de l'interleukine IL-10 favorise la suppression des lymphocytes T en augmentant l'expression de l'indoléamine 2, 3-dioxygénase

IL-10RA governor the expression of IDO in the instruction of lymphocyte immunity

Tai, Tzong-Shyuan ; Hsu, Duen-Wei ; Yang, Yu-Shao ; Tsai, Ching-Yen ; Shi, Jai-Wen ; Wu, Chien-Hui ; Hsu, Shu-Ching

Background : Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) impairs anti-pathogen and anti-tumour immunity. Mesenchymal stem cells (MSCs) modulate immunity via IDO but also suppress IFN-

Menée à l'aide notamment d'organoïdes de gliome présentant une mutation du gène de l'isocitrate déshydrogénase, cette étude examine l'évolution des états cellulaires et des facteurs oncogènes lors de la progression tumorale

Evolving cell states and oncogenic drivers during the progression of IDH-mutant gliomas

Wu, Jingyi ; Gonzalez Castro, L. Nicolas ; Battaglia, Sofia ; El Farran, Chadi A. ; D’Antonio, Joshua P. ; Miller, Tyler E. ; Suvà, Mario L. ; Bernstein, Bradley E.

Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutants define a class of gliomas that are initially slow-growing but inevitably progress to fatal disease. To characterize their malignant cell hierarchy, we profiled chromatin accessibility and gene expression across single cells from low-grade and high-grade IDH-mutant gliomas and ascertained their developmental states through a comparison to normal brain cells. We provide evidence that these tumors are initially fueled by slow-cycling oligodendrocyte [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'échantillons tumoraux prélevés sur 64 patients présentant une tumeur neuroendocrine gastro-entéro-pancréatique, cette étude met en évidence des mécanismes épigénétiques réduisant l'expression du récepteur sensible au calcium

Calcium sensing receptor expression is downregulated in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours via epigenetic mechanisms

English, Katherine A. ; Goldsworthy, Michelle ; Willis, Brittannie ; Kooblall, Kreepa G. ; Birla, Shweta ; Selberherr, Andreas ; Stevenson, Mark ; Shariq, Omair A. ; Oberg, Ann L. ; Wang, Tony ; Carmichael, James ; Mavrommatis, Konstantinos ; Escoubet, Laure ; Thakker, Rajesh V. ; Howles, Sarah A. ; Lines, Kate E.

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs), which may be hormone secreting (e.g., gastrinomas and insulinomas) or non-secreting (also known as non-functioning NETs) are associated with severe morbidity and have a median overall survival of 75–124 months. Studies have highlighted the importance of epigenetic mechanisms in GEP-NETs pathogenesis, with the most frequently mutated genes being the epigenetic regulators, MEN1, DAXX, and ATRX. However, the consequences of these aberrant [...]

Menée à l'aide d'une technique de criblage utilisant la technologie CRISPR-CAS-9, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la limitation intratumorale de la concentration en glucose protège les cellules cancéreuses de l'apoptose induite par l'inhibition de la biosynthèse de pyrimidine, voie fréquemment ciblée par les chimiothérapies, et l'inhibition de la réplication de l'ADN

Glucose limitation protects cancer cells from apoptosis induced by pyrimidine restriction and replication inhibition

Nam, Minwoo ; Xia, Wenxin ; Mir, Abdul Hannan ; Jerrett, Alexandra ; Spinelli, Jessica B. ; Huang, Tony T. ; Possemato, Richard

Cancer cells often experience nutrient-limiting conditions because of their robust proliferation and inadequate tumour vasculature, which results in metabolic adaptation to sustain proliferation. Most cancer cells rapidly consume glucose, which is severely reduced in the nutrient-scarce tumour microenvironment. In CRISPR-based genetic screens to identify metabolic pathways influenced by glucose restriction, we find that tumour-relevant glucose concentrations (low glucose) protect cancer cells [...]

Menée à l'aide de xénogreffes sur des modèles murins et à partir de l'analyse multiomique d'échantillons sanguins et d'échantillons de moelle osseuse provenant de patients atteints d'une leucémie myéloïde aiguë avec caryotype complexe, cette étude met en évidence trois modèles d'évolution clonale ainsi que des phénotypes de cellules souches leucémiques pouvant constituer des cibles thérapeutiques

Single-cell multiomics analysis reveals dynamic clonal evolution and targetable phenotypes in acute myeloid leukemia with complex karyotype

Leppä, Aino-Maija ; Grimes, Karen ; Jeong, Hyobin ; Huang, Frank Y. ; Andrades, Alvaro ; Waclawiczek, Alexander ; Boch, Tobias ; Jauch, Anna ; Renders, Simon ; Stelmach, Patrick ; Müller-Tidow, Carsten ; Karpova, Darja ; Sohn, Markus ; Grünschläger, Florian ; Hasenfeld, Patrick ; Benito Garagorri, Eva ; Thiel, Vera ; Dolnik, Anna ; Rodriguez-Martin, Bernardo ; Bullinger, Lars ; Mrózek, Krzysztof ; Eisfeld, Ann-Kathrin ; Krämer, Alwin ; Sanders, Ashley D. ; Korbel, Jan O. ; Trumpp, Andreas

Chromosomal instability is a major driver of intratumoral heterogeneity (ITH), promoting tumor progression. In the present study, we combined structural variant discovery and nucleosome occupancy profiling with transcriptomic and immunophenotypic changes in single cells to study ITH in complex karyotype acute myeloid leukemia (CK-AML). We observed complex structural variant landscapes within individual cells of patients with CK-AML characterized by linear and circular breakage–fusion–bridge [...]

Menée à l'aide d'échantillons sanguins ainsi que d'échantillons de moelle osseuse issus de patients atteints d'une leucémie lymphoblastique aiguë et menée à l'aide d'une analyse multiomique, cette étude identifie une sous-population de cellules leucémiques associée à l'échec thérapeutique et à un pronostic défavorable

A multiomic atlas identifies a treatment-resistant, bone marrow progenitor-like cell population in T cell acute lymphoblastic leukemia

Xu, Jason ; Chen, Changya ; Sussman, Jonathan H. ; Yoshimura, Satoshi ; Vincent, Tiffaney ; Pölönen, Petri ; Hu, Jianzhong ; Bandyopadhyay, Shovik ; Elghawy, Omar ; Yu, Wenbao ; Tumulty, Joseph ; Chen, Chia-Hui ; Li, Elizabeth Y. ; Diorio, Caroline ; Shraim, Rawan ; Newman, Haley ; Uppuluri, Lahari ; Li, Alexander ; Chen, Gregory M. ; Wu, David W. ; Ding, Yang-yang ; Xu, Jessica A. ; Karanfilovski, Damjan ; Lim, Tristan ; Hsu, Miles ; Thadi, Anusha ; Ahn, Kyung Jin ; Wu, Chi-Yun ; Peng, Jacqueline ; Sun, Yusha ; Wang, Alice ; Mehta, Rushabh ; Frank, David ; Meyer, Lauren ; Loh, Mignon L. ; Raetz, Elizabeth A. ; Chen, Zhiguo ; Wood, Brent L. ; Devidas, Meenakshi ; Dunsmore, Kimberly P. ; Winter, Stuart S. ; Chang, Ti-Cheng ; Wu, Gang ; Pounds, Stanley B. ; Zhang, Nancy R. ; Carroll, William ; Hunger, Stephen P. ; Bernt, Kathrin ; Yang, Jun J. ; Mullighan, Charles G. ; Tan, Kai ; Teachey, David T.

Refractoriness to initial chemotherapy and relapse after remission are the main obstacles to curing T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). While tumor heterogeneity has been implicated in treatment failure, the cellular and genetic factors contributing to resistance and relapse remain unknown. Here we linked tumor subpopulations with clinical outcome, created an atlas of healthy pediatric hematopoiesis and applied single-cell multiomic analysis to a diverse cohort of 40 T-ALL cases. We [...]