Menée à l'aide de lignées cellulaires d'adénocarcinome de l'oesophage, d'un modèle murin transgénique, d'échantillons tumoraux d'origine humaine et de données provenant des bases "The Cancer Genome Atlas" et "Gene Expression Omnibus", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le ligand DLL1 (activé par l'axe APE1-NF-kappa

Activation of NOTCH signaling via DLL1 is mediated by APE1-redox-dependent NF-κB activation in oesophageal adenocarcinoma

Chen, Lei ; Lu, Heng ; Peng, DunFa ; Cao, Long Long ; Ballout, Farah ; Srirmajayam, Kannappan ; Chen, Zheng ; Bhat, Ajaz ; Wang, Timothy C. ; Capobianco, Anthony ; Que, Jianwen ; McDonald, Oliver Gene ; Zaika, Alexander ; Zhang, Shutian ; El-Rifai, Wael

Objective : Oesophageal adenocarcinoma (EAC) arises in the setting of Barrett’s oesophagus, an intestinal metaplastic precursor lesion that can develop in patients with chronic GERD. Here, we investigated the role of acidic bile salts, the mimicry of reflux, in activation of NOTCH signaling in EAC. Design : This study used public databases, EAC cell line models, L2-IL1  [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et d'un modèle murin, cette étude met en évidence, dans les mitochondries des cellules cancéreuses, un mécanisme de défense contre la ferroptose impliquant la déshydrogénase GPD2 et la peroxydase GPX4, puis démontre que l'inactivation conjointe de ces deux enzymes par délétion génétique supprime de façon synergique la croissance tumorale

A ferroptosis defense mechanism mediated by glycerol-3-phosphate dehydrogenase 2 in mitochondria

Shiqi Wu ; Chao Mao ; Lavanya Kondiparthi ; Masha V. Poyurovsky ; Kellen Olszewski ; Boyi Gan

Mechanisms of defense against ferroptosis (an iron-dependent form of cell death induced by lipid peroxidation) in cellular organelles remain poorly understood, hindering our ability to target ferroptosis in disease treatment. In this study, metabolomic analyses revealed that treatment of cancer cells with glutathione peroxidase 4 (GPX4) inhibitors results in intracellular glycerol-3-phosphate (G3P) depletion. We further showed that supplementation of cancer cells with G3P attenuates ferroptosis [...]

Menée à partir d'échantillons d'ascites et d'échantillons plasmatiques provenant de patientes atteintes d'un cancer séreux ovarien de haut grade et menée à partir de données du projet "The Cancer Genome Atlas", cette étude met en évidence un mécanisme par lequel le ligand CCL23, en induisant l'expression de points de contrôle immunitaires sur les lymphocytes T CD8+, favorise l'épuisement lymphocytaire et l'immunosuppression du microenvironnement tumoral

Macrophage-derived CCL23 upregulates expression of T-cell exhaustion markers in ovarian cancer

Kamat, Kalika ; Krishnan, Venkatesh ; Dorigo, Oliver

Background : Macrophages are an important component of the tumour immune microenvironment (TME) and can promote tumour growth and metastasis. Macrophage-secreted chemokine-ligand-23 (CCL23) induces ovarian cancer cell migration via chemokine-receptor 1 (CCR1). However, the effect of CCL23 on other immune cells in the TME is unknown. Methods : CCL23 levels were measured by ELISA. The expression of surface markers in exhaustion assays was quantified by flow cytometry. Signalling pathways were [...]

Menée aux Pays-Bas à partir de données histopathologiques portant sur 10 090 patientes présentant un carcinome canalaire in situ pur (DCIS), 77 patientes ayant développé un cancer invasif ipsilatéral après un DCIS et 64 témoins, cette étude analyse la corrélation entre les caractéristiques immunitaires du micro-environnement du DCIS et le risque de progression vers un cancer invasif ipsilatéral

Comprehensive multiplexed immune profiling of the ductal carcinoma in situ immune microenvironment regarding subsequent ipsilateral invasive breast cancer risk

Almekinders, Mathilde M. ; Bismeijer, Tycho ; Kumar, Tapsi ; Yang, Fei ; Thijssen, Bram ; van der Linden, Rianne ; van Rooijen, Charlotte ; Vonk, Shiva ; Sun, Baohua ; Parra Cuentas, Edwin R. ; Wistuba, Ignacio I. ; Krishnamurthy, Savitri ; Visser, Lindy L. ; Seignette, Iris M. ; Hofland, Ingrid ; Sanders, Joyce ; Broeks, Annegien ; Love, Jason K. ; Menegaz, Brian ; Wessels, Lodewyk ; Thompson, Alastair M. ; de Visser, Karin E. ; Hooijberg, Erik ; Lips, Esther ; Futreal, Andrew ; Wesseling, Jelle ; Grand Challenge, Precision Consortium

Background : Ductal carcinoma in situ (DCIS) is treated to prevent subsequent ipsilateral invasive breast cancer (iIBC). However, many DCIS lesions will never become invasive. To prevent overtreatment, we need to distinguish harmless from potentially hazardous DCIS. We investigated whether the immune microenvironment (IME) in DCIS correlates with transition to iIBC. Methods : Patients were derived from a Dutch population-based cohort of 10,090 women with pure DCIS with a median follow-up time [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du sein, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'enzyme PYCR1, en catalysant la synthèse de proline dans les fibroblastes associés au cancer, favorise la production de collagène et le développement d'une matrice extracellulaire protumorigène

Cancer-associated fibroblasts require proline synthesis by PYCR1 for the deposition of pro-tumorigenic extracellular matrix

Kay, Emily J. ; Paterson, Karla ; Riero-Domingo, Carla ; Sumpton, David ; Däbritz, J. Henry M. ; Tardito, Saverio ; Boldrini, Claudia ; Hernandez-Fernaud, Juan R. ; Athineos, Dimitris ; Dhayade, Sandeep ; Stepanova, Ekaterina ; Gjerga, Enio ; Neilson, Lisa J. ; Lilla, Sergio ; Hedley, Ann ; Koulouras, Grigorios ; McGregor, Grace ; Jamieson, Craig ; Johnson, Radia Marie ; Park, Morag ; Kirschner, Kristina ; Miller, Crispin ; Kamphorst, Jurre J. ; Loayza-Puch, Fabricio ; Saez-Rodriguez, Julio ; Mazzone, Massimiliano ; Blyth, Karen ; Zagnoni, Michele ; Zanivan, Sara

Elevated production of collagen-rich extracellular matrix is a hallmark of cancer-associated fibroblasts (CAFs) and a central driver of cancer aggressiveness. Here we find that proline, a highly abundant amino acid in collagen proteins, is newly synthesized from glutamine in CAFs to make tumour collagen in breast cancer xenografts. PYCR1 is a key enzyme for proline synthesis and highly expressed in the stroma of breast cancer patients and in CAFs. Reducing PYCR1 levels in CAFs is sufficient to [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires et de modèles murins de carcinome épidermoïde de la cavité buccale, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel des modifications de l'ARN mitochondrial (5-méthylcytosine et 5-formylcytosine) induisent des changements métaboliques qui favorisent le processus métastatique

Mitochondrial RNA modifications shape metabolic plasticity in metastasis

Delaunay, Sylvain ; Pascual, Gloria ; Feng, Bohai ; Klann, Kevin ; Behm, Mikaela ; Hotz-Wagenblatt, Agnes ; Richter, Karsten ; Zaoui, Karim ; Herpel, Esther ; Münch, Christian ; Dietmann, Sabine ; Hess, Jochen ; Benitah, Salvador Aznar ; Frye, Michaela

Aggressive and metastatic cancers show enhanced metabolic plasticity1, but the precise underlying mechanisms of this remain unclear. Here we show how two NOP2/Sun RNA methyltransferase 3 (NSUN3)-dependent RNA modifications—5-methylcytosine (m5C) and its derivative 5-formylcytosine (f5C) (refs.2–4)—drive the translation of mitochondrial mRNA to power metastasis. Translation of mitochondrially encoded subunits of the oxidative phosphorylation complex depends on the formation of m5C at position 34 [...]

Menée in vitro et à l'aide de modèles murins de cancer du côlon ou de mélanome, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine Dapl1, en contrôlant l'activation du facteur nucléaire NFATC2, régule le processus d'épuisement et la réponse des lymphocytes T CD8+ lors d'infections chroniques ou de pathologies cancéreuses

Dapl1 controls NFATc2 activation to regulate CD8+ T cell exhaustion and responses in chronic infection and cancer

Zhu, Lele ; Zhou, Xiaofei ; Gu, Meidi ; Kim, Jiseong ; Li, Yanchuan ; Ko, Chun-Jung ; Xie, Xiaoping ; Gao, Tianxiao ; Cheng, Xuhong ; Sun, Shao-cong

CD8+ T cells are central mediators of immune responses against infections and cancer. Here we identified Dapl1 as a crucial regulator of CD8+ T cell responses to cancer and infections. Dapl1 deficiency promotes the expansion of tumour-infiltrating effector memory-like CD8+ T cells and prevents their functional exhaustion, coupled with increased antitumour immunity and improved efficacy of adoptive T cell therapy. Dapl1 controls activation of NFATc2, a transcription factor required for the [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de modèles murins et d'organoïdes, cette étude met en évidence le rôle de GREM1 dans l'hétérogénéité cellulaire des cancers du pancréas

GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer

Lan, Linxiang ; Evan, Theodore ; Li, Huafu ; Hussain, Aasia ; Ruiz, E. Josue ; Zaw Thin, May ; Ferreira, Rute M. M. ; Ps, Hari ; Riising, Eva M. ; Zen, Yoh ; Almagro, Jorge ; Ng, Kevin W. ; Soro-Barrio, Pablo ; Nelson, Jessica ; Koifman, Gabriela ; Carvalho, Joana ; Nye, Emma L. ; He, Yulong ; Zhang, Changhua ; Sadanandam, Anguraj ; Behrens, Axel

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) shows pronounced epithelial and mesenchymal cancer cell populations1–4. Cellular heterogeneity in PDAC is an important feature in disease subtype specification3–5, but how distinct PDAC subpopulations interact, and the molecular mechanisms that underlie PDAC cell fate decisions, are incompletely understood. Here we identify the BMP inhibitor GREM16,7 as a key regulator of cellular heterogeneity in pancreatic cancer in human and mouse. Grem1 inactivation [...]

Cet article passe en revue les données mettant en évidence la prévalence de gènes TP53 mutés dans les cellules des carcinomes canalaires in situ (DCIS), analyse la pertinence des modèles murins pour les études concernant ce type de cancer du sein et souligne la nécessité d'études fonctionnelles sur le rôle de la protéine TP53 dans le développement d'un DCIS et sa progression vers une forme invasive

Is loss of p53 a driver of ductal carcinoma in situ progression?

Morrissey, Rhiannon L. ; Thompson, Alastair M. ; Lozano, Guillermina

Ductal carcinoma in situ (DCIS) is a non-obligate precursor of invasive carcinoma. Multiple studies have shown that DCIS lesions typically possess a driver mutation associated with cancer development. Mutation in the TP53 tumour suppressor gene is present in 15–30% of pure DCIS lesions and in ~30% of invasive breast cancers. Mutations in TP53 are significantly associated with high-grade DCIS, the most likely form of DCIS to progress to invasive carcinoma. In this review, we summarise published [...]