Menée à l'aide de lignées de cellules cancéreuses humaines et de modèles murins, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel l'isoforme p73 alpha1 de la protéine p73 régule la suppression tumorale et la réponse inflammatoire via la protéine transmembranaire Notch1

p73alpha1, a p73 C-terminal isoform, regulates tumor suppression and the inflammatory response via Notch1

Laubach Kyra, Nicole ; Yan, Wensheng ; Kong, Xiangmudong ; Sun, Wenqiang ; Chen, Mingyi ; Zhang, Jin ; Chen, Xinbin

p73, a p53 family member, undergoes alternative splicing at the 3′ end to produce multiple isoforms, but their expression and activity are largely unknown. Thus, CRISPR was used to knock out exon 12 (E12) in human cancer cell lines and mice, leading to isoform switch from p73

Menée à l'aide d'un modèle murin de cancer colorectal lié à une déficience de l'expression du gène APC, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la protéine en doigt de zinc 280C, en maintenant la triméthylation de la lysine 27 des histones H3 au niveau des gènes répresseurs de tumeur, empêche l'expression de ces derniers et contribue ainsi à la tumorigenèse

Zinc finger protein 280C contributes to colorectal tumorigenesis by maintaining epigenetic repression at H3K27me3-marked loci

Ying, Ying ; Wang, Maolin ; Chen, Yongheng ; Li, Meiqi ; Ma, Canjie ; Zhang, Junbao ; Huang, Xiaoyan ; Jia, Min ; Zeng, Junhui ; Wang, Yejun ; Li, Lili ; Wang, Xiaomei ; Tao, Qian ; Shu, Xing-sheng

Dysregulated epigenetic and transcriptional programming due to abnormalities of transcription factors (TFs) contributes to and sustains the oncogenicity of cancer cells. Here, we unveiled the role of zinc finger protein 280C (ZNF280C), a known DNA damage response protein, as a tumorigenic TF in colorectal cancer (CRC), required for colitis-associated carcinogenesis and Apc deficiency–driven intestinal tumorigenesis in mice. Consistently, ZNF280C silencing in human CRC cells inhibited [...]

Menée in vitro et à l'aide d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la perte de l'expression du gène XIST altère la différenciation des cellules souches mammaires et favorise l'émergence de carcinomes hautement tumorigènes et métastatiques via l'hyperactivation du Médiateur

XIST loss impairs mammary stem cell differentiation and increases tumorigenicity through Mediator hyperactivation

Richart, Laia ; Picod-Chedotel, Mary-Loup ; Wassef, Michel ; Macario, Manon ; Aflaki, Setareh ; Salvador, Marion A. ; Héry, Tiphaine ; Dauphin, Aurélien ; Wicinski, Julien ; Chevrier, Véronique ; Pastor, Sonia ; Guittard, Geoffrey ; Le Cam, Samuel ; Kamhawi, Hanya ; Castellano, Remy ; Guasch, Géraldine ; Charafe-Jauffret, Emmanuelle ; Heard, Edith ; Margueron, Raphaël ; Ginestier, Christophe

X inactivation (XCI) is triggered by upregulation of XIST, which coats the chromosome in cis, promoting formation of a heterochromatic domain (Xi). XIST role beyond initiation of XCI is only beginning to be elucidated. Here, we demonstrate that XIST loss impairs differentiation of human mammary stem cells (MaSCs) and promotes emergence of highly tumorigenic and metastatic carcinomas. On the Xi, XIST deficiency triggers epigenetic changes and reactivation of genes overlapping Polycomb domains, [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires, de xénogreffes sur des modèles murins et d'échantillons sériques d'origine humaine, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel les vésicules extracellulaires issues des cellules cancéreuses altèrent l'homéostasie systémique du glucose et contribuent à la croissance tumorale en supprimant la sécrétion d'insuline via le microARN miR-122

Cancer-cell-secreted extracellular vesicles suppress insulin secretion through miR-122 to impair systemic glucose homeostasis and contribute to tumour growth

Cao, Minghui ; Isaac, Roi ; Yan, Wei ; Ruan, Xianhui ; Jiang, Li ; Wan, Yuhao ; Wang, Jessica ; Wang, Emily ; Caron, Christine ; Neben, Steven ; Drygin, Denis ; Pizzo, Donald P. ; Wu, Xiwei ; Liu, Xuxiang ; Chin, Andrew R. ; Fong, Miranda Y. ; Gao, Ziting ; Guo, Kaizhu ; Fadare, Oluwole ; Schwab, Richard B. ; Yuan, Yuan ; Yost, Susan E. ; Mortimer, Joanne ; Zhong, Wenwan ; Ying, Wei ; Bui, Jack D. ; Sears, Dorothy D. ; Olefsky, Jerrold M. ; Wang, Shizhen Emily

Epidemiological studies demonstrate an association between breast cancer (BC) and systemic dysregulation of glucose metabolism. However, how BC influences glucose homeostasis remains unknown. We show that BC-derived extracellular vesicles (EVs) suppress pancreatic insulin secretion to impair glucose homeostasis. EV-encapsulated miR-122 targets PKM in β-cells to suppress glycolysis and ATP-dependent insulin exocytosis. Mice receiving high-miR-122 EVs or bearing BC tumours exhibit suppressed [...]

Menée à l'aide de lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules et d'une xénogreffe sur un modèle murin, cette étude met en évidence un mécanisme par lequel la réduction de la concentration nucléaire de la glycogène synthase kinase 3 favorise le métabolisme monocarboné et la synthèse de la sérine, conférant ainsi aux cellules cancéreuses une sensibilité aux inhibiteurs de cette voie métabolique

Suppression of nuclear GSK3 signaling promotes serine/one-carbon metabolism and confers metabolic vulnerability in lung cancer cells

He, Long ; Endress, Jennifer ; Cho, Sungyun ; Li, Zhongchi ; Zheng, Yuxiang ; Asara John, M. ; Blenis, John

Serine/one-carbon metabolism provides critical resources for nucleotide biosynthesis and epigenetic maintenance and is thus necessary in cancer cell growth, although the detailed regulatory mechanisms remain unclear. We uncover a critical role of glycogen synthase kinase 3 (GSK3) in regulating the expression of serine/one-carbon metabolic enzymes. Nuclear enrichment of GSK3 significantly suppresses genes that mediate de novo serine synthesis, including PHGDH, PSAT1, PSPH, and one-carbon [...]

A partir de l'analyse de données de séquençage de l'ARN et/ou de l'ADN d'échantillons tumoraux de patients atteints d'un gliome avec mutation ou non de l'isocitrate déshydrogénase, cette étude met en évidence le rôle, dans la progression de la maladie, des anomalies génétiques acquises par les cellules néoplasiques et des interactions cellulaires au niveau du microenvironnement tumoral

Glioma progression is shaped by genetic evolution and microenvironment interactions

Varn, Frederick S. ; Johnson, Kevin C. ; Martinek, Jan ; Huse, Jason T. ; Nasrallah, MacLean P. ; Wesseling, Pieter ; Cooper, Lee A. D. ; Malta, Tathiane M. ; Wade, Taylor E. ; Sabedot, Thais S. ; Brat, Daniel ; Gould, Peter V. ; Woehrer, Adelheid ; Aldape, Kenneth ; Ismail, Azzam ; Sivajothi, Santhosh K. ; Barthel, Floris P. ; Kim, Hoon ; Kocakavuk, Emre ; Ahmed, Nazia ; White, Kieron ; Datta, Indrani ; Moon, Hyo-Eun ; Pollock, Steven ; Goldfarb, Christine ; Lee, Ga-Hyun ; Garofano, Luciano ; Anderson, Kevin J. ; Nehar-Belaid, Djamel ; Barnholtz-Sloan, Jill S. ; Bakas, Spyridon ; Byrne, Annette T. ; D’Angelo, Fulvio ; Gan, Hui K. ; Khasraw, Mustafa ; Migliozzi, Simona ; Ormond, D. Ryan ; Paek, Sun Ha ; Van Meir, Erwin G. ; Walenkamp, Annemiek M. E. ; Watts, Colin ; Weiss, Tobias ; Weller, Michael ; Palucka, Karolina ; Stead, Lucy F. ; Poisson, Laila M. ; Noushmehr, Houtan ; Iavarone, Antonio ; Verhaak, Roel G. W. ; Ryan Ormond, D. ; Ha Paek, Sun ; Alfaro, Kristin D. ; Amin, Samirkumar B. ; Ashley, David M. ; Bock, Christoph ; Brodbelt, Andrew ; Bulsara, Ketan R. ; Castro, Ana Valeria ; Connelly, Jennifer M. ; Costello, Joseph F. ; de Groot, John F. ; Finocchiaro, Gaetano ; French, Pim J. ; Golebiewska, Anna ; Hau, Ann C. ; Hong, Chibo ; Horbinski, Craig ; Kannan, Kasthuri S. ; Kouwenhoven, Mathilde C. M. ; Lasorella, Anna ; LaViolette, Peter S. ; Ligon, Keith L. ; Lowman, Allison K. ; Mehta, Shwetal ; Miletic, Hrvoje ; Molinaro, Annette M. ; Ng, Ho Keung ; Niclou, Simone P. ; Niers, Johanna M. ; Phillips, Joanna J. ; Rabadan, Raul ; Rao, Ganesh ; Reifenberger, Guido ; Sanai, Nader ; Short, Susan C. ; Sillevis Smitt, Peter ; Sloan, Andrew E. ; Smits, Marion ; Snyder, James M. ; Suzuki, Hiromichi ; Tabatabai, Ghazaleh ; Tanner, Georgette ; Tomaszewski, William H. ; Wells, Michael ; Westerman, Bart A. ; Wheeler, Helen ; Xie, Jichun ; Alfred Yung, W. K. ; Zadeh, Gelareh ; Zhao, Junfei

The factors driving therapy resistance in diffuse glioma remain poorly understood. To identify treatment-associated cellular and genetic changes, we analyzed RNA and/or DNA sequencing data from the temporally separated tumor pairs of 304 adult patients with isocitrate dehydrogenase (IDH)-wild-type and IDH-mutant glioma. Tumors recurred in distinct manners that were dependent on IDH mutation status and attributable to changes in histological feature composition, somatic alterations, and [...]

Menée in vitro et à l'aide d'un modèle murin de carcinome épidermoïde de la tête et du cou, cette étude met en évidence le mécanisme de régulation du facteur de transcription STAT1 ainsi que le rôle de ce dernier dans la tumorigénicité et l'immunosuppression au cours du développement tumoral

STAT1 is regulated by TRIM24 and promotes immunosuppression in head and neck squamous carcinoma cells, but enhances T cell antitumour immunity in the tumour microenvironment

Anderson, Kelvin ; Ryan, Nathan ; Nedungadi, Divya ; Lamenza, Felipe ; Swingler, Michael ; Siddiqui, Arham ; Satoskar, Abhay ; Upadhaya, Puja ; Pietrzak, Maciej ; Oghumu, Steve

Background : Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a significant problem and is frequently resistant to current treatments. STAT1 is important in anti-tumour immune responses against HNSCC. However, the role of STAT1 expression by tumour cells and its regulation during HNSCC is unclear. Methods : We determined the effects of STAT1 inhibition on tumour development and immunity in CAL27 and UMSCC22A HNSCC cell lines in vitro and in a HNSCC carcinogen-induced model in vivo. Results : [...]

Cet article passe en revue les avancées récentes en matière d'obtention et d'utilisation d'organoïdes pour la recherche sur les maladies gastrointestinales, notamment les cancers colorectaux, gastriques ou pancréatiques

Organoids in gastrointestinal diseases: from experimental models to clinical translation

Günther, Claudia ; Winner, Beate ; Neurath, Markus F. ; Stappenbeck, Thaddeus S.

We are entering an era of medicine where increasingly sophisticated data will be obtained from patients to determine proper diagnosis, predict outcomes and direct therapies. We predict that the most valuable data will be produced by systems that are highly dynamic in both time and space. Three-dimensional (3D) organoids are poised to be such a highly valuable system for a variety of gastrointestinal (GI) diseases. In the lab, organoids have emerged as powerful systems to model molecular and [...]

Cet article passe en revue les protéines synaptiques exprimées par les cellules tumorales, analyse leurs fonctions moléculaires et leur organisation par rapport à celles des protéines synaptiques des neurones puis identifie des stratégies thérapeutiques ciblant ce type de protéines

The dark side of synaptic proteins in tumours

Li, Jing ; Xu, Yalan ; Zhu, Hai ; Wang, Yin ; Li, Peifeng ; Wang, Dong

Research in the past decade has uncovered the essential role of the nervous system in the tumour microenvironment. The recent advances in cancer neuroscience, especially the discovery of neuron–tumour synaptic/perisynaptic structures, have revealed the dark side of synaptic proteins in the progression of brain tumours. Here, we provide an overview of the synaptic proteins expressed by tumour cells and analyse their molecular functions and organisation by comparing them with neuronal synaptic [...]

Menée à partir de l'analyse de l'évolution de 70 adénocarcinomes canalaires du pancréas issus de patients ayant survécu longtemps à la maladie, cette étude met en évidence l'apparition de néoantigènes de moins en moins immunogènes au cours du développement tumoral puis présente un modèle pour prédire l'effet du système immunitaire sur l'évolution des populations de cellules cancéreuses

Neoantigen quality predicts immunoediting in survivors of pancreatic cancer

Łuksza, Marta ; Sethna, Zachary M. ; Rojas, Luis A. ; Lihm, Jayon ; Bravi, Barbara ; Elhanati, Yuval ; Soares, Kevin ; Amisaki, Masataka ; Dobrin, Anton ; Hoyos, David ; Guasp, Pablo ; Zebboudj, Abderezak ; Yu, Rebecca ; Chandra, Adrienne Kaya ; Waters, Theresa ; Odgerel, Zagaa ; Leung, Joanne ; Kappagantula, Rajya ; Makohon-Moore, Alvin ; Johns, Amber ; Gill, Anthony ; Gigoux, Mathieu ; Wolchok, Jedd ; Merghoub, Taha ; Sadelain, Michel ; Patterson, Erin ; Monasson, Rémi ; Mora, Thierry ; Walczak, Aleksandra M. ; Cocco, Simona ; Iacobuzio-Donahue, Christine ; Greenbaum, Benjamin D. ; Balachandran, Vinod P.

Cancer immunoediting1 is a hallmark of cancer2 that predicts that lymphocytes kill more immunogenic cancer cells to cause less immunogenic clones to dominate a population. Although proven in mice1,3, whether immunoediting occurs naturally in human cancers remains unclear. Here, to address this, we investigate how 70 human pancreatic cancers evolved over 10 years. We find that, despite having more time to accumulate mutations, rare long-term survivors of pancreatic cancer who have stronger T [...]